腎素血管緊張素系統(tǒng)新成員功能與疾病的研究進(jìn)展

王俊峰，景興慧，方曉曉 綜述 高原 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理教研室，廣東 珠海519041）

腎素血管緊張素系統(tǒng)新成員功能與疾病的研究進(jìn)展

王俊峰，景興慧，方曉曉 綜述 高原 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理教研室，廣東 珠海519041）

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在機(jī)體可以產(chǎn)生一系列的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，共同調(diào)控著血壓和體液平衡。其主要成員血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可在不同的組織中發(fā)揮作用，但在腎臟的功能是最主要的，新成員AngⅡ衍生肽在某些酶的催化下不僅與AT1、AT2受體結(jié)合，也能與新的受體如MAS和AT4等結(jié)合，使經(jīng)典RAS的走向發(fā)生改變。對(duì)于RAS的老成員如腎素、腎素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)等，以前認(rèn)為它們只具有酶的活性，其實(shí)它還能作為由外而內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)分子激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。而且，RAS在不同的組織中不僅具有內(nèi)分泌功能，它還進(jìn)行自分泌、旁分泌和細(xì)胞內(nèi)分泌并調(diào)控局部AngⅡ的合成，在腎內(nèi)主要以這些方式調(diào)節(jié)血壓和腎臟的功能。近年發(fā)現(xiàn)，ACE2/ Ang-(1-7)/Mas軸等有很多的保護(hù)效應(yīng)，這將為相關(guān)疾病的治療和新藥的開(kāi)發(fā)提供新的前景。

腎素血管緊張素系統(tǒng)；AngⅡ衍生肽；受體；信號(hào)通路；治療

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）曾經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)簡(jiǎn)單的系統(tǒng)，隨著經(jīng)典的生理學(xué)、藥理學(xué)方法與現(xiàn)代基因?qū)W、組織化學(xué)方法的聯(lián)合應(yīng)用，人們對(duì)RAS的認(rèn)識(shí)也不斷深入，發(fā)現(xiàn)它是一個(gè)復(fù)雜的龐大家族，具有廣泛的生物學(xué)功能。如調(diào)節(jié)血壓、參與炎癥免疫應(yīng)答等[1-2]。其眾多的家族成員通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑共同調(diào)控著體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡。由于它的失衡所產(chǎn)生的疾病至今困擾著人類，所以人們對(duì)它的研究仍在繼續(xù)。

1 RAS及其分泌功能

1898年Tigerstedt等從動(dòng)脈血壓升高的兔的腎臟中提取出一種可溶性蛋白稱為“Renin”(腎素)[3]。隨后人們認(rèn)識(shí)了RSA，由于它在體內(nèi)的復(fù)雜性及重要性，至今依然是令人感興趣的研究課題。通常情況下，腎素由腎小球旁細(xì)胞受到以下三種刺激而分泌：壓力感受器感應(yīng)到動(dòng)脈血壓的下降、致密斑感應(yīng)到超濾液中Na+水平的下降、增加交感神經(jīng)的活性。腎素主要產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在腦、脂肪組織、胃腸道和心血管系統(tǒng)發(fā)揮不同的作用，但在腎臟通過(guò)改變Na+和水的含量來(lái)調(diào)節(jié)體液平衡和血壓的作用是最主要的，并能通過(guò)垂體系統(tǒng)刺激抗利尿激素的分泌，在集合管增加水的重吸收，促進(jìn)分泌醛固酮并產(chǎn)生下游效應(yīng)：水鈉潴留及排鉀排氫等。許多新的發(fā)現(xiàn)賦予RAS新的功能，比如傳統(tǒng)的ACE/AngⅡ/AT1軸并不是唯一的信號(hào)傳導(dǎo)通路，因?yàn)锳CE2/Ang-(1-7)/Mas、AngⅣ/ AT4以及ACE2/Ang-(1-9)/AT2軸[4]的發(fā)現(xiàn)表明其有新的活動(dòng)路徑。RAS的許多全身效應(yīng)都與AngⅡ及其衍生肽有關(guān)，腎及其他組織和細(xì)胞都含有生成AngⅡ的物質(zhì)，這些局部合成的AngⅡ及其衍生肽可以相對(duì)獨(dú)立地作用于細(xì)胞表面、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核的相應(yīng)受體產(chǎn)生更直接的調(diào)節(jié)效應(yīng)。

AngⅡ衍生肽可以結(jié)合不同的受體通過(guò)不同的途徑起到與AngⅡ相似或相反的效應(yīng)，比如Ang-(1-7)與AngⅡ一樣可以通過(guò)AT1受體增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，但是能產(chǎn)生與AngⅡ相反的作用，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)Mas受體抵抗惡性細(xì)胞增殖而起到保護(hù)作用。盡管AngⅡ的受體AT1和AT2是研究最多的，但Ang-(1-7)的受體Mas、AngⅣ的受體AT4是近年研究的熱點(diǎn)[5]。另外，RAS中常見(jiàn)成員的新功能已被發(fā)現(xiàn)，比如傳統(tǒng)認(rèn)為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)的催化酶，但它受到某些刺激后也能作為一種信號(hào)傳導(dǎo)分子，它在內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)磷酸化激活氨基末端激酶(JNK)，經(jīng)JNK/c-Jun通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而引起一系列的細(xì)胞活動(dòng)[6]，它在腎臟的功能是作為一種催化酶還是一種信號(hào)傳導(dǎo)分子，還需進(jìn)一步的研究。目前認(rèn)為RAS在激素的信號(hào)傳導(dǎo)中有自分泌、細(xì)胞內(nèi)分泌和旁分泌活動(dòng)的參與，其中在腎臟的細(xì)胞內(nèi)分泌和旁分泌功能對(duì)生理和病理過(guò)程的影響作用最大，這也是引起人們興趣的焦點(diǎn)，隨著研究的深入，經(jīng)典RAS的家族中還將會(huì)出現(xiàn)新的面孔，包括新的成員、路徑和受體等。

2 RAS的新成員：AngⅡ的衍生肽

腎素是一種酶，它只與一種底物血管緊張素原結(jié)合，催化產(chǎn)生AngⅠ，并進(jìn)一步被ACE催化生成AngⅡ。ACE是一種單體糖蛋白，在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程中發(fā)揮多種功能[6]，且具有外肽酶活性，能從AngⅠ-(1-10)的C末端切去一個(gè)二肽而變成AngⅡ-(1-8)。AngⅡ可以被某些蛋白水解酶(如氨基肽酶、羧基肽酶、肽鏈內(nèi)切酶、腦啡肽酶)水解，產(chǎn)生AngⅢ、AngⅣ、Ang-(1-7)、Ang-(3-4)、AngA和Alamandine，這些肽片段可以結(jié)合特定的受體而發(fā)揮不同的作用，AngⅡ的主要效應(yīng)是與AT1受體結(jié)合產(chǎn)生，如血管收縮、抗利尿、抗尿鈉排泄、釋放醛固酮和抗利尿激素，而與AT2結(jié)合的活性可以反向平衡這些效應(yīng)[7]。普遍認(rèn)為AngⅡ的衍生肽具有局部的生理學(xué)效應(yīng)，尤其在腎臟更為重要。ACE2是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的糖蛋白，與ACE具有42%的同源性，不同的是ACE2是一種羧肽酶，能從AngⅠ的C端移除一個(gè)亮氨酸生成Ang-(1-9)，從AngⅡ裂解一個(gè)苯丙氨酸殘基生成Ang-(1-7)。在大鼠的腎臟刷狀緣囊泡內(nèi)Ang-(1-7)優(yōu)先被氨基肽酶水解，如果氨基肽酶被抑制就被中性內(nèi)切酶(NEP)水解生成Ang-(1-4)[8]。

Ang-(1-7)在腎內(nèi)發(fā)揮許多功能如利尿和尿鈉排泄等，并可在人類的尿液中被檢測(cè)到。它的利尿作用或許與近端腎小管調(diào)節(jié)Na+的重吸收有關(guān)。在對(duì)活體或離體腎段的研究中發(fā)現(xiàn)，Ang-(1-7)可對(duì)Na+重吸收進(jìn)行有效抑制[9]。這種肽在大鼠懷孕晚期而過(guò)度表達(dá)，其調(diào)節(jié)血壓的有益效應(yīng)非常重要[10]。它作用于不同的受體引起細(xì)胞的不同反應(yīng)，這還取決于細(xì)胞的類型，例如在遠(yuǎn)端小管細(xì)胞，Ang-(1-7)通過(guò)AT1受體刺激PI-PLC/PKC通路[11]，抑制(Na+-K+)-ATP酶活性。然而在近端小管它能通過(guò)AT2/G(i/o)/cGMP/PKG信號(hào)通路[12]抑制Na+-ATP酶活性。實(shí)驗(yàn)表明Ang-(1-7)對(duì)有Mas受體介導(dǎo)的Na+/H+交換體有劑量依賴性的雙向性影響，并能適量增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，刺激Na+/H+交換體[9]；Ang-(1-7)也能升高遠(yuǎn)端小管細(xì)胞的Ca2+濃度，但它是通過(guò)AT1受體介導(dǎo)，這將反過(guò)來(lái)刺激Ca2+通過(guò)鈣池操縱性Ca2+通道經(jīng)PLC路徑從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中迅速釋放入細(xì)胞質(zhì)，從而抑制Na+/H+交換體，以這種方式ACE2/ Ang-(1-7)/Mas軸能夠抵消ACE/AngⅡ/AT1的大部分有害效應(yīng)。靜脈注射Ang-(1-7)可以誘導(dǎo)排尿、尿鈉排泄和腎臟的血管舒張，這些效應(yīng)已經(jīng)得到證實(shí)[13]。

另一種AngⅡ衍生的七肽Ang-(2-8)，能產(chǎn)生與AngⅡ相反的生物學(xué)效應(yīng)，即AngⅢ。它可以通過(guò)氨基肽酶A水解AngⅡ產(chǎn)生，通常AngⅢ與AT1受體的親和力要大于AT2受體并產(chǎn)生與AngⅡ相似的生物學(xué)效應(yīng)，僅為AngⅡ的10%～20%。但是在腎內(nèi)，它主要通過(guò)cGMP信號(hào)通路在近端小管結(jié)合AT2受體而產(chǎn)生尿鈉排泄[14]。

AngⅢ可以被氨基肽酶N水解產(chǎn)生Ang-(3-8)，即AngⅣ；也可以由D-氨基肽酶水解AngⅡ直接產(chǎn)生。它主要與AT4受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。氨基肽酶A和N在腎內(nèi)非常豐富，尤其在近側(cè)腎單位；AngⅣ是在腎小球內(nèi)合成的，它能增加腎內(nèi)的血液流動(dòng)，減少Na+在近端小管的轉(zhuǎn)運(yùn)。在人類近端小管細(xì)胞它能通過(guò)AT1受體誘導(dǎo)Ca2+動(dòng)員，調(diào)節(jié)水鹽平衡。對(duì)于AT4受體基因敲除的小鼠，AngⅣ通過(guò)AT1a受體介導(dǎo)腎的血管收縮效應(yīng)[15]。

AngⅡ也可以經(jīng)過(guò)旁路被羧基肽酶N催化直接生成Ang-(1-7)，并進(jìn)一步以Ang-(1-5)、Ang-(1-4)為中間產(chǎn)物最后生成具有生物活性的二肽Ang-(3-4)[16]。Dias等[17]發(fā)現(xiàn)，口服Ang-(3-4)可以抑制自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）細(xì)胞膜Na+-ATP酶活性，并在正常血壓大鼠中通過(guò)AT2受體經(jīng)PKA信號(hào)通路阻止AngⅡ?qū)a+-ATP酶的刺激，這種效應(yīng)導(dǎo)致尿鈉濃度升高，降低SHR的動(dòng)脈收縮壓，但對(duì)正常血壓大鼠沒(méi)有影響。

另一種血管緊張素衍生片段AngA，由AngⅡ經(jīng)脫羧反應(yīng)生成，它存在于正常人的血液中，并在腎功能衰竭終末期患者中有較高濃度。它與AngⅡ有相似的效應(yīng)，而AngA主要由AT1受體介導(dǎo)[18]，能在正常或高血壓大鼠以及轉(zhuǎn)基因小鼠的腎臟發(fā)揮效應(yīng)引起腎臟血管的收縮反應(yīng)。

AngA在大鼠、小鼠及人的體內(nèi)能被ACE2水解產(chǎn)生一種新的七肽：Alamandine。它通過(guò)與Mas相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)受體memberD(MrgD)對(duì)SHR有持久的降壓和抗纖維化作用，這種作用不依賴于RAS中起舒張作用的Mas或AT2受體[19]，因?yàn)檫@種作用能被D-Pro7-angiotensin-(1-7)(選擇性Ang-(1-7)抑制劑)和PD123319(選擇性AT2受體抑制劑)阻斷，但是不能被Mas受體拮抗劑A-779阻斷。大部分與Mas相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)受體在RAS受體群中是孤立的，沒(méi)有被識(shí)別的內(nèi)源性受體，但是MrgD被認(rèn)為是Alamandine的結(jié)合位點(diǎn)。

3 RAS的新成員：受體

腎素原受體（PRR）于2002年被克隆，除了能提高腎素原的催化活性，還能夠以不通過(guò)血管緊張素的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)通路，產(chǎn)生一系列與AngⅡ相同或相反效應(yīng)[20]。通常AngⅡ有兩個(gè)被人們所熟知的受體AT1和AT2。迄今為止，AngⅢ的專有受體還未被發(fā)現(xiàn)。AngⅣ的受體AT4最初發(fā)現(xiàn)于豚鼠的海馬內(nèi)，經(jīng)蛋白純化和肽鏈序列分析表明它是一種胰島素控制的氨基肽酶，AT4在腎內(nèi)也有表達(dá)，并能產(chǎn)生與經(jīng)典AngⅡ不同甚或相反的生理效應(yīng)。Mas原癌基因，由于它在小鼠體內(nèi)的致腫瘤性而被發(fā)現(xiàn)，并于1986年被克隆和測(cè)序，這種基因編碼一種具有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)域的蛋白，后被證實(shí)是一種G蛋白耦聯(lián)受體，與Ang-(1-7)結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。另一種肽Alamandine，它通過(guò)與Mas相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)受體meMrgD[21]產(chǎn)生對(duì)抗AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。除了新發(fā)現(xiàn)的AngⅡ衍生肽及它們相應(yīng)的的受體以外，還有酶類的成員，PRR對(duì)腎素及不活躍的前體腎素原有一個(gè)特定的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合后可作為一個(gè)“假酶”，這在催化腎素原的過(guò)程中是非常重要的[22]。腎素或腎素原與受體結(jié)合后又可作為受體的激動(dòng)劑以不經(jīng)過(guò)AngⅡ的旁路產(chǎn)生效應(yīng)。在人類腎臟，PRR存在于腎小球系膜細(xì)胞、腎動(dòng)脈內(nèi)膜、遠(yuǎn)側(cè)腎單位、集合管和閏細(xì)胞的頂端膜，它的高表達(dá)可刺激COX-2產(chǎn)生前列腺素，削弱由AngⅡ產(chǎn)生的抗尿鈉排泄和升壓作用。

然而PRR在腎內(nèi)的激活也與病理狀態(tài)有關(guān)，激活PRR和MAPK能夠以另外一條不經(jīng)過(guò)AngⅡ的旁路導(dǎo)致大鼠腎臟病變[23]，用AT1a受體缺陷的小鼠和db/db小鼠研究發(fā)現(xiàn)，它通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶（ERK）能促進(jìn)Ⅱ型糖尿病的發(fā)展[24]，在人胚腎細(xì)胞（HEK），能促進(jìn)纖維化的發(fā)生[25]。

在RAS中，受體和肽片段的結(jié)合存在交叉現(xiàn)象，比如AngⅡ能和AT1和AT2受體結(jié)合起相反的效應(yīng)，共同維持著機(jī)體活動(dòng)的平衡狀態(tài)，其機(jī)制尚未完全明了。在這個(gè)調(diào)控過(guò)程中，是否還有其他新受體的參與，還有待進(jìn)一步的探究。

4 高血壓治療的新靶點(diǎn)

RAS在高血壓和心血管疾病的發(fā)展中占重要角色。在世界范圍內(nèi)心血管患者的死亡率要高于癌癥患者，所以，探尋新的藥物和治療方案就顯得尤為重要，治療這類疾病的一個(gè)常用方法就是用藥物抑制RAS的酶和受體。抑制RAS的啟動(dòng)酶腎素，就是一個(gè)很好的方向。除了對(duì)腎素、ACE、AT1受體的抑制，激活A(yù)CE2/Ang-(1-7)/Mas軸以及ACE2/Ang-(1-9)/AT2軸也為新藥物的開(kāi)發(fā)提供了可能的途徑，因?yàn)樗鼘?duì)腎和心血管功能的保護(hù)效應(yīng)已相繼被報(bào)道。雖然這些措施取得了豐碩的成果，但并沒(méi)有達(dá)到許多患者預(yù)期的目的，并且心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有降到正常人的水平。實(shí)際上，對(duì)大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合方案才能達(dá)到良好的降壓效果。

隨著對(duì)RAS研究的深入，發(fā)現(xiàn)許多AngⅡ的衍生肽可以作為治療心血管疾病很好的靶點(diǎn)。由于ACE2/ Ang-(1-7)/Mas軸與ACE2/Ang-(1-9)/AT2軸的保護(hù)作用與ACE/AngⅡ/AT1的有害作用相反，所以對(duì)許多藥物的研發(fā)都以這幾個(gè)軸為中心。然而這些新的方法也會(huì)出現(xiàn)一定的問(wèn)題，首先，Ang-(1-7)具有很短的半衰期，其次，它可以在胃腸道被消化，因此限制了它的應(yīng)用。經(jīng)過(guò)攻關(guān)探索，人們合成了能夠模擬Ang-(1-7)的非肽類化合物，并能選擇性地與Mas受體結(jié)合，即AVE0991，這種物質(zhì)能夠刺激大鼠或小鼠內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO促進(jìn)血管舒張而對(duì)抗高血壓并能減緩左心室肥厚的發(fā)生及減輕肺動(dòng)脈重構(gòu)[26]，但在人類的臨床試驗(yàn)效果還有待進(jìn)一步的觀察。

另一個(gè)就是Ang-(1-7)-CyD的合成，它所含的環(huán)糊精是具有雙親性的低聚糖，能避免被胃腸道消化，增加藥物的穩(wěn)定性和吸收率。經(jīng)口服后，它們?cè)诮Y(jié)腸分解成小分子糖類，留下Ang-(1-7)被吸收。血管梗塞的大鼠長(zhǎng)期口服Ang-(1-7)-CyD能增加血漿中Ang-(1-7)的含量，減緩心肌梗死的發(fā)生而起到保護(hù)效應(yīng)[27]。

對(duì)抗AngⅡ有害效應(yīng)的另一個(gè)選擇是激活A(yù)CE2，它能加速AngⅡ的降解提高Ang-(1-7)含量。靜脈注射呫噸酮(XNT)，它在特定的部位與ACE2結(jié)合引起構(gòu)象的改變并增加ACE2的活性，能降低大鼠心動(dòng)過(guò)速，刺激多潛能干細(xì)胞的修復(fù)功能[28]，相應(yīng)地能降低血壓改善心功能，并延緩SHR腎纖維化的發(fā)生。

上述資料表明，除了抑制腎素和ACE，或者聯(lián)用AT1受體及Ca2+通道阻滯劑以外，激活A(yù)CE2/Ang-(1-7)/Mas軸及ACE2/Ang-(1-9)/AT2軸正在成為治療高血壓、心臟病及其他相關(guān)疾病的很好的替代方案。

5 總結(jié)

大量研究證實(shí)，RAS已經(jīng)從一個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)變?yōu)榫哂信苑置凇⒆苑置?、和?xì)胞內(nèi)分泌功能的復(fù)雜系統(tǒng)，除了ACE/AngⅡ/AT1、AT2軸以外，其他的信號(hào)通路如ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸、ACE2/Ang-(1-9)/AT2軸、AngⅣ/AT4以及與生理功能相關(guān)的活性肽如AngⅢ、Ang-(3-4)、AngA、Alamandine等已被逐步認(rèn)知。這些新發(fā)現(xiàn)的成員能夠在腎臟和其他組織中起到與AngⅡ相同或相反的作用還要依賴于它能夠啟動(dòng)哪條路徑。如腎素或腎素原能夠作為PRR的激動(dòng)性受體以不通過(guò)AngⅡ的旁路激活細(xì)胞內(nèi)prorenin/PRR/MAPKERK信號(hào)通路而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。

激活新的ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸所起到的保護(hù)作用也不只局限于心血管和腎臟，它還能加快既存胃潰瘍周圍組織的新陳代謝而促進(jìn)愈合[29]。與它有關(guān)的藥物如AVE0991、Ang-(1-7)-CyD、XNT等，雖然還沒(méi)有應(yīng)用于臨床，但正在被努力地改進(jìn)中，為那些用傳統(tǒng)抗高血壓藥物不能達(dá)到預(yù)期目的的患者提供了新的期望。

全面了解RAS不僅為新藥的開(kāi)發(fā)提供了方向，也為心血管疾病、腎病及其他疾病的治療方案提供了改進(jìn)的可能。

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Research progress on the function of new members of renin-angiotensin system and diseases.

WANG Jun-feng, JING Xing-hui,FANG Xiao-xiao,GAO Yuan.Department of Physiology,Zhuhai Campus of Zunyi Medical College, Zhuhai 519041,Guangdong,CHINA

The renin-angiotensin system(RAS)can produce a series of cascade effects in the body that regulates blood pressure and fluid balance.It's main member angiotensinⅡ(AngⅡ)can play a role in different tissues,but the function in the kidney is the most important.AngⅡ-derived peptides,a new member of RAS,can bind not only AT1, AT2 receptor,but also the new receptors such as MAS and AT4 under the catalysis of some enzymes,thus changing the routes of RAS.The older members of RAS such as renin,prorenin,angiotensin converting enzyme(ACE),previously considered only having enzyme activity,are able to activate intracellular signaling pathways,acting as an outside-in signal transduction molecule.Moreover,the RAS not only possesses an endocrine function,but also has the ability of autocrine,paracrine and intracrine in different organizations.Mainly in these ways,it regulate local AngⅡsynthesis in the kidneys and further regulate blood pressure and renal function.Recently study suggests that ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis has a lot of protective effects,which will provide a new prospect for the treatment of related diseases and the development of new drugs.

Renin-angiotensin system;AngⅡ-derived peptides;Receptor;Signaling pathway;Treatment

R33

A

1003—6350（2017）02—0263—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.031

2016-05-12)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：31160214）

高原。E-mail：705888097@qq.com