特發(fā)性肺纖維化急性加重的研究進(jìn)展

梅益枝，劉超

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

特發(fā)性肺纖維化急性加重的研究進(jìn)展

梅益枝，劉超

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蚌埠233000)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者病程中出現(xiàn)的突然的臨床惡化稱為特發(fā)性肺纖維化急性加重(AE-IPF)。IPF患者急性加重病情進(jìn)展快、發(fā)病率逐年增高，其預(yù)后差，是IPF患者病死的主要原因。目前AE-IPF的病因及發(fā)病機(jī)制不明，臨床診斷困難，且目前無特效的治療方法，是臨床醫(yī)生面臨的診治難點(diǎn)之一。

特發(fā)性肺纖維化；急性加重；發(fā)病機(jī)制；治療

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一種原因不明的慢性特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化疾病，主要發(fā)生于老年人[1]。IPF預(yù)后差，確診后中位生存時(shí)間僅2～3年[2]。IPF患者病情惡化有以下幾種表現(xiàn)形式：多數(shù)為生理指標(biāo)逐漸惡化及呼吸困難的逐漸加重，一些為快速病情惡化甚至短期內(nèi)死亡，其他為相對(duì)穩(wěn)定時(shí)期突然出現(xiàn)呼吸衰竭[3]。特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)為IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)的癥狀、肺功能、影像學(xué)表現(xiàn)的快速惡化，要排除感染、肺栓塞、心力衰竭和其他有明確原因引起的急性肺損傷[4]。AE-IPF病情進(jìn)展迅速、病死率高及臨床發(fā)病率逐漸增高已引起臨床醫(yī)師及研究者高度關(guān)注，本文就AE-IPF最新研究進(jìn)展綜述如下：

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

Collard等[4]在前期研究基礎(chǔ)定義AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有IPF病史；②30 d內(nèi)出現(xiàn)的無法解釋的呼吸困難的急性加重；③高分辨率CT示雙肺在網(wǎng)狀或蜂窩狀影基礎(chǔ)上新出現(xiàn)的無法解釋的磨玻璃影和/或?qū)嵶冇埃虎軞夤軆?nèi)吸出物或肺泡灌洗液檢查無肺部感染證據(jù)；⑤排除其他原因包括左心衰竭、肺栓塞，其他有明確病因的急性肺損傷。2011年IPF國際診治指南中關(guān)于AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)與Collard標(biāo)準(zhǔn)相似：①1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的無法解釋的呼吸困難；②低氧血癥的加重或氣體交換的嚴(yán)重受損；③新出現(xiàn)的肺泡浸潤影；④無法用以下疾病解釋：如氣胸、感染、肺栓塞、心力衰竭等。2015年IPF國際診治指南關(guān)于AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)沿用了2011年的國際診治指南。

2 發(fā)病率、病死率

由于缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究方法及人群不同造成各文獻(xiàn)對(duì)AE-IPF發(fā)病率的報(bào)道差異性大[5]。2011年IPF國際診治指南指出在IPF患者中AE-IPF每年發(fā)病率為5%～10%[1]。據(jù)Ryu等[6]報(bào)道AE-IPF每年病死率高達(dá)80%。

3 急性加重的危險(xiǎn)因素

研究表明遺傳背景、空氣污染、肺相關(guān)指標(biāo)惡化、有創(chuàng)檢查及手術(shù)、機(jī)械通氣、藥物等可能為IPF患者急性加重的危險(xiǎn)因素。

3.1 遺傳背景一項(xiàng)研究表明日本人比其他遺傳背景的人發(fā)生AE-IPF的頻率更高[7]。既往有急性加重病史的IPF患者與未曾發(fā)生過急性加重的IPF患者相比有更高的風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生急性加重。

3.2 空氣污染Johannson等[8]研究表明，臭氧、二氧化氮在6周前暴露的平均水平、最大水平、超標(biāo)量可增加AE-IPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外空氣暴露的頻次比空氣質(zhì)量水平與AE-IPF發(fā)生關(guān)系更大。多項(xiàng)研究表明AE-IPF的發(fā)生與季節(jié)有關(guān)[7-9]。冬春季節(jié)易發(fā)生急性加重，這可能與冬春季節(jié)易發(fā)生呼吸道病毒感染或此時(shí)空氣污染嚴(yán)重有關(guān)。

3.3 肺相關(guān)指標(biāo)惡化肺總量、用力肺活量、一氧化碳彌散量下降均可增加AE-IPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。其他的還有呼吸困難高評(píng)分、HRCT高纖維化程度也可增加AE-IPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 有創(chuàng)檢查及手術(shù)支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗、肺活檢、肺葉切除、肺外手術(shù)均可能增加AE-IPF風(fēng)險(xiǎn)[11]。一項(xiàng)回顧性研究[12]顯示：1 763例非小細(xì)胞肺癌合并間質(zhì)性肺疾病手術(shù)后164例(9.3%)發(fā)生急性加重，死亡率達(dá)43.9%，30 d內(nèi)死亡率達(dá)71.1%[12]。

3.5 機(jī)械通氣外科手術(shù)中機(jī)械通氣可增加IPF患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[13]。在手術(shù)過程中長期的機(jī)械通氣、高潮氣量、高濃度供氧可能為AE-IPF的潛在危險(xiǎn)因子。

3.6 藥物一些藥物可能增加AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)[14]，包括生物制劑、非生物制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗腫瘤藥物。激素也可增加AE-IPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。藥物誘發(fā)的AE-IPF其預(yù)后差，死亡率高。

4 發(fā)病機(jī)制

AE-IPF發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能的發(fā)病機(jī)制有生物學(xué)機(jī)制、感染、胃食管反流等。

4.1 生物學(xué)機(jī)制膜聯(lián)蛋白-1是一種鈣離子介導(dǎo)的磷脂結(jié)合特異性蛋白，可作為一種抗原能引起AE-IPF患者中體液免疫和細(xì)胞免疫，起主要作用的為膜聯(lián)蛋白N末端部分[15]。熱休克蛋白(HSP)47是一種膠原特異分子伴侶，是膠原合成或分泌的關(guān)鍵物質(zhì)。熱休克蛋白表達(dá)減少可減少膠原蛋白的產(chǎn)生和減慢纖維化進(jìn)展。血漿HSP47在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF中表達(dá)明顯增加[16]。以上結(jié)果表明HSP47可能與AE-IPF的纖維化過程有關(guān)。Collard等[17]做了一項(xiàng)研究來比較AE-IPF、穩(wěn)定期IPF患者的血漿標(biāo)記物。II型肺部上皮增殖/損傷標(biāo)志物為II型肺泡表面抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、肺泡表面活性物質(zhì)D (surfacant protein D，SP-D)，I型肺部上皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物為糖基化終末產(chǎn)物受體(the rexeptor advanced glycation end products,RAGE)，內(nèi)皮損傷標(biāo)志物為血管性假性血友病因子，炎癥損傷標(biāo)志物為白介素-6及凝血標(biāo)志物為蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活物抑制1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)，分析這些研究組在血漿中的含量。研究表明KL-6、SP-D在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF患者血漿中明顯升高(P＜0.003及P＜0.01)，血管性假性血友病因子、白介素-6在AE-IPF比穩(wěn)定期IPF患者血漿中明顯升高(P＜0.003和0.004)。蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、PAI-1在AE-IPF比IPF患者血漿中高，血清RAGE水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明AE-IPF主要表現(xiàn)為II型肺泡上皮細(xì)胞損傷，同時(shí)存在內(nèi)皮損傷及凝血/纖溶失衡，而與I型肺泡上皮損傷無關(guān)。

4.2 感染因素雖然AE-IPF的臨床定義排除感染，但是長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期的IPF患者常因呼吸道感染而誘發(fā)急性加重，部分患者肺部病變進(jìn)展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡。在巴西的一項(xiàng)研究中表明10%AE-IPF患者存在感染風(fēng)疹病毒或巨細(xì)胞病毒感染[18]。Wootton等[19]采用基因組學(xué)技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)43例AE-IPF患者中有19例存在感染，其中12例為扭矩特沃病毒感染，7例為其他病毒感染。以上兩項(xiàng)研究表明病毒感染可能是AE-IPF的病因。由于IPF患者本身存在免疫失調(diào)，加上既往可能有激素及免疫抑制劑應(yīng)用史，易并發(fā)真菌、結(jié)核桿菌等其他條件易感致病菌的感染。雖然部分證據(jù)提示感染存在于AE-IPF患者中，然而大部分病例通過目前的檢測手段未提示有感染，這可能與早期病毒感染不存在于疾病癥狀出現(xiàn)時(shí)，或當(dāng)前的檢測手段有限有關(guān)。最新研究表明感染可能通過引起免疫失調(diào)和促進(jìn)纖維化而誘發(fā)急性加重[20]。

4.3 胃食管反流IPF患者合并胃食管反流發(fā)生率高達(dá)90%。胃內(nèi)容物的微吸入可引起肺泡上皮細(xì)胞損傷。Lee等[21]將胃蛋白酶作為吸入的標(biāo)志，比較了24例AE-IPF和30例穩(wěn)定期IPF患者支氣管肺泡灌洗液中胃蛋白酶水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AE-IPF胃蛋白酶中位水平為46.8 ng/mL，穩(wěn)定期IPF組為35.4 ng/mL，兩組結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。該研究表明微吸入胃內(nèi)容物在IPF患者病程中有重要作用，可能是通過引起急性加重參與病情進(jìn)展。如果診斷存在微吸入時(shí)，吸入成分可能包括幽門螺旋桿菌(helicobater pylori，HP)。Nakashima等[22]通過免疫組化檢測IPF患者中是否存在空泡毒素(vacuolating cytotoxin，VaCA)，VaCA為HP產(chǎn)生的一種外毒素。在21例IPF患者中有1例HPVaCA陽性，該研究表明HP感染可能存在于IPF患者中。HP是否為IPF的病因以及IPF急性加重的病因仍需進(jìn)一步研究。

5 臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)

5.1 臨床特征AE-IPF臨床主要表現(xiàn)為在30 d內(nèi)新發(fā)生的呼吸困難或原有的呼吸困難加重[1]?？砂橛锌人?、發(fā)熱等流感樣癥狀。體檢發(fā)現(xiàn)患者表現(xiàn)為呼吸急促、發(fā)紺、雙肺可聞及爆裂音[4]。

5.2 實(shí)驗(yàn)室檢查大部分AE-IPF患者可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶升高。研究表明血清中白介素-8、α防御素、KL-6、中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、乳酸脫氫酶均升高，而后三者可作為AE-IPF血清標(biāo)志物[4]。

5.3 影像學(xué)表現(xiàn)UIP病變(兩下肺部胸膜下分布的網(wǎng)狀或蜂窩狀，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張基礎(chǔ)上新出現(xiàn)的肺泡浸潤影呈毛玻璃樣，伴或不伴實(shí)變影[4]。Akira等[23]分析了58例AE-IPF患者的HRCT表現(xiàn)形式，外周型(n=34)、彌散型(n=16)、多灶型(n=8)住院死亡人數(shù)分別為6例、3例、8例。該研究表明HRCT表現(xiàn)形式和病變累積程度與預(yù)后有關(guān)(OR=4.629；95%CI：1.900～11.278，P=0.001)。一項(xiàng)關(guān)于AE-IPF患者HRCT評(píng)分與預(yù)測死亡率相關(guān)性研究分析表明，HRCT評(píng)分可作為判斷AE-IPF患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子(OR=1.13，95%CI：1.06～1.19,P=0.002)，HRCT評(píng)分＜245分比HRCT評(píng)分≥245分的生存率高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)[24]。

5.4 病理學(xué)表現(xiàn)AE-IPF最常見組織病理學(xué)表現(xiàn)形式為在普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)基礎(chǔ)上出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷(diffusea lveolar damage，DAD)[1，4，8]。一項(xiàng)回顧性研究分析了52例1993-2003年AE-IPF患者的尸檢病理，發(fā)現(xiàn)UIP存在于所有病例中，41例(78.8%)患者病理類型為DAD，其他表現(xiàn)有肺出血、肺栓塞、支氣管炎等，此研究發(fā)現(xiàn)并不是所有AE-IPF患者均表現(xiàn)為DAD，而且在AE-IPF臨床過程中患者可能同時(shí)合并感染或存在其他合并癥[25]。

6 AE-IPF的治療

AE-IPF的治療方法包括藥物治療和非藥物治療，但目前仍缺乏根治AE-IPF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

6.1 藥物治療

6.1.1 激素治療及免疫抑制劑IPF患者糖皮質(zhì)激素療效總體不理想雖然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，然而臨床上大部分AE-IPF仍接受糖皮質(zhì)激素治療，可能基于糖皮質(zhì)激素抗炎、免疫抑制、抗纖維化、預(yù)防急性加重再次發(fā)作等作用。在臨床上發(fā)現(xiàn)部分IPF急性加重患者在使用糖皮質(zhì)激素后病情能緩解，順利度過急性加重期，故急性加重時(shí)可嘗試使用糖皮質(zhì)激素，不過需注意激素帶來的繼發(fā)感染等副作用。2011年IPF國際指南關(guān)于激素治療AE-IPF為弱推薦，且劑量、用藥途徑及激素應(yīng)用持續(xù)時(shí)間未做推薦。過去免疫抑制劑是治療AE-IPF的重要部分，現(xiàn)在多數(shù)不推薦使用。2015年IPF國際指南與2011年相比，最值得注意的修改意見為強(qiáng)烈反對(duì)使用潑尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸[26]。2012年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)研究了上述三藥聯(lián)合的療效。三藥聯(lián)合與安慰組相比，可增加AE-IPF患者的死亡率(P=0.01)和住院率(P＜0.001)，并且無證據(jù)表明患者可獲益，促使該項(xiàng)研究提前終止[27]。

6.1.2 抗凝治療AE-IPF患者存在凝血/纖溶失衡，體內(nèi)處于高凝狀態(tài)。在一項(xiàng)IPF患者口服華法林的療效分析研究中顯示華法林組(n=72)比對(duì)照組(n=73)死亡率高(14/3，P=0.005)，急性加重在華法林組比對(duì)照組高(6/2，P=0.17)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。該研究表明華法林不能使AE-IPF患者獲益，并因其高死亡率而提前終止。2015年IPF國際指南對(duì)無明確抗凝指征的IPF患者不建議使用抗凝劑。

6.1.3 抗感染及抗酸治療在臨床上大部AE-IPF患者接受經(jīng)驗(yàn)性針對(duì)呼吸道病原體的抗生素治療。AE-IPF患者應(yīng)用抗生素，很大程度上基于許多患者出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀，肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞升高，或基于潛在致病菌不能被現(xiàn)在的微生物檢測技術(shù)檢測。不過，如果長療程應(yīng)用高效、廣譜的抗生素治療可能會(huì)增加后續(xù)的真菌感染和耐藥產(chǎn)生。在一項(xiàng)IPF患者口服抗酸藥物療效分析的研究中發(fā)現(xiàn)，服用抗酸藥物(n=124)與未服用抗酸藥物者(n=118)，有較少的急性發(fā)作次數(shù)(0/9，P=0.001)[29]。故抗酸治療可減少AE-IPF的發(fā)生，2015年IPF國際指南建議在一定條件下IPF患者可以進(jìn)行抗酸治療。

6.1.4 抗纖維化治療吡非尼酮是一種口服的抗纖維化、抗氧化、抗炎的合成分子。最早在日本進(jìn)行的一項(xiàng)吡非尼酮臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在9個(gè)月內(nèi)，吡非尼酮組(n=72)與對(duì)照組(n=35)相比IPF患者發(fā)生急性發(fā)作次數(shù)明顯降低(0/5，P=0.0031)，該實(shí)驗(yàn)支持吡非尼酮可減少IPF急性發(fā)作次數(shù)[30]。然而在隨后的歐洲和北美進(jìn)行的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(004,006)不能證實(shí)吡非尼酮能降低AE-IPF的發(fā)作次數(shù)[31]。在另一個(gè)Ⅲ期(ASCEND實(shí)驗(yàn))中證實(shí)吡非尼酮是通過降低肺功能下降、提高運(yùn)動(dòng)耐力及增長無進(jìn)展期生存時(shí)間來減緩急性進(jìn)展[32]，在ASCEND實(shí)驗(yàn)結(jié)果之后，吡非尼酮被FDA批準(zhǔn)用來治療IPF患者。尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑，有抗纖維化作用。在研究尼達(dá)尼布的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服尼達(dá)尼布150 mg 2次/d與對(duì)照組相比可降低急性加重的發(fā)作次數(shù)(每年2.4次/100例患者比每年15.7次/100例患者)[33]，該研究表明尼達(dá)尼布可降低急性加重的次數(shù)。在隨后的尼達(dá)尼布的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中(INPULSIS-1、INPULSIS-2)，該兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)尼達(dá)尼布能降低用力肺活量下降程度(P＜0.001)，僅有第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，尼達(dá)尼布能降低首要急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.38，95% CI=0.91～0.77，P=0.005)[34]，尼達(dá)尼布是否有助于防止急性加重或顯著延緩首次發(fā)作時(shí)間，目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

6.2 非藥物治療因AE-IPF患者存在不同程度的彌散功能障礙，機(jī)械通氣可能不能有效改善其缺氧癥狀。有一小部分終末期的AE-IPF患者可能有資格進(jìn)行肺移植，體外膜肺氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)為等待肺移植患者提供了一個(gè)有效的過渡。在一項(xiàng)回歸性研究中，ECMO用于待移植肺移植患者，9例肺移植患者中8例移植后存活1年[35]，這個(gè)經(jīng)驗(yàn)為等待肺移植的AE-IPF患者帶來希望。

7 展望

綜上所述，AE-IPF病情進(jìn)展迅速、病死率高，發(fā)病機(jī)制及病因尚不完全清楚，藥物治療方法有限，主要為激素、抗纖維化、抗感染等治療，且這些藥物療效不切確?？估w維化藥物能否預(yù)防急性加重次數(shù)，延緩首次發(fā)作時(shí)間，仍需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。研究者們需進(jìn)一步研究AE-IPF的發(fā)病機(jī)制及病因，以尋找針對(duì)發(fā)病機(jī)制及病因的特效治療方法。IPF患者急性加重病死率高，如何通過有效的預(yù)防措施減少急性加重的發(fā)生將是未來研究方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelinesfordiagnosisandmanagement[J].AmJRespir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[2]Mura M,Porretta MA,Bargagli E,et al.Predicting survival in newly diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis:a 3-year prospective study [J].Eur Respir J,2012,40(1):101-109.

[3]Ley B,Collard HR,King TE Jr,et al.Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(4):431-440.

[4]Collard HR,Moore BB,Flaherty KR,et al.Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2007, 176(7):636-643.

[5]Kim DS.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Clin Chest Med,2012,33(1):59-68.

[6]Ryu JH,Moua T,Daniels CE,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis: evolving concepts[J].Mayo Clin Proc,2014,89(8):1130-1142.

[7]Simon-Blancal V,Freynet O,Nunes H,et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonaryfibrosis:outcome and prognostic factors[J]. Respiration,2012,83(1):28-35.

[8]Johannson KA,Vittinghoff E,Lee K,et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis associated with air pollution exposure [J].Eur Respir J,2014,43(4):1124-1131.

[9]Collard HR,Yow E,Richeldi L,et al.Suspected acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis as an outcome measure in clinical trials[J].Respir Res,2013,14(1):1-7.

[10]Song JW,Hong SB,Lim CM,et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:incidence,risk factors and outcome[J].Eur Respir J,2011,37(2):356-363.

[11]Ghatol A,Ruhl AP,Danoff SK,et al.Exacerbations in idiopathic pulmonary fibrosis triggered by pulmonary and nonpulmonary surgery: a case series and comprehensive review of the literature[J].Lung, 2012,190(4):373-380.

[12]Sato T,Teramukai S,Kondo H,et al.Impact and predictors of acute exacerbation of interstitial lung diseases after pulmonary resection for lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2014,147(5): 1604-1611.

[13]Johannson K,Collard HR.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:a proposal[J].Curr Respir Care Rep,2013,2(4): 233-240.

[14]Luppi F,Cerri S,Taddei S,et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:a clinical review[J].Intern Emerg Med,2015,10 (4):401-411.

[15]Kurosu K,Takiguchi Y,Okada O,et al.Identification of annexin 1 as a novel autoantigen in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].J Immunol,2008,181(1):756-767.

[16]Kakugawa T,Yokota SI,Ishimatsu Y,et al.Serum heat shock protein 47 levels are elevated in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Cell stress chaperones,2013,18(5):581-590.

[17]Collard HR,Calfee CS,Wolters PJ,et al.Plasma biomarker profiles in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2010,299(1):3-7.

[18]Santos GC,Parra E R,Stegun F W,et al.Immunohistochemical detection of virus through its nuclear cytopathic effect in idiopathic interstitial pneumonia other than acute exacerbation[J].Braz J Med Biol Res,2013,46(11):985-992.

[19]Wootton SC,Kim DS,Kondoh Y,et al.Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(12):1698-1702.

[20]Moore BB,Moore TA.Viruses in idiopathic pulmonary fibrosis.Etiology and exacerbation[J].Ann Am Thorac Soc,2015,12(Suppl 2): S186-192.

[21]Lee JS,Song JW,Wolters PJ,et al.Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J, 2012,39(2):352-358.

[22]Nakashima S,Kakugawa T,Yura H,et al.Identification of Helicobacter pylori VacA in human lung and its effects on lung cells[J]. Biochem Biophys Res Commun,2015,460(3):721-726.

[23]Akira M,Kozuka T,Yamamoto S,et al.Computed tomography findings in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,178(4):372-378.

[24]Fujimoto K,Taniguchi H,Johkoh T,et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis:high-resolution CT scores predict mortality[J].Eur Radiol,2012,22(1):83-92.

[25]Oda K,Ishimoto H,Yamada S,et al.Autopsy analyses in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respir Res,2014,15 (1):1-9.

[26]Raghu G,Rochwerg B,Zhang Y,et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT clinical practice guideline:treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,192(2):e3-19.

[27]Raghu G,Anstrom KJ,King TE Jr,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network.Prednisone,azathioprine,and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2012,366(21): 1968-1977.

[28]Noth I,Anstrom KJ,Calvert SB,et al.A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,186(1):88-95.

[29]Lee JS,Collard HR,Anstrom KJ,et al.Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis:an analysis of data from three randomised controlled trials[J].Lancet Respir Med, 2013,1(5):369-376.

[30]Azuma A,Nukiwa T,Tsuboi E,et al.Double-blind,placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,71(9):1040-1047.

[31]Noble PW,Albera C,Bradford WZ,et al.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(CAPACITY):two randomised trials [J].Lancet,2011,377(9779):1760-1769.

[32]King TE Jr,Bradford WZ,Castro-Bernardini S,et al.A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2014,370(22):2083-2092.

[33]Richeldi L,Costabel U,Selman M,et al.Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med, 2011,365(12):1079-1087.

[34]Richeldi L,du Bois RM,Raghu G,et al.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2014,370 (22):2071-2082.

[35]Dellgren G,Schersten H,Kjellman U,et al.ECMO can be a bridge to lung transplantation.New method saves life in acute pulmonary failure according to a retrospective study[J].Lakartidningen,2011, 108(32-33):1493-1497.

Research progress on acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.

MEI Yi-zhi,LIU Chao.Department of Respiration,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis(AE-IPF)is a sudden clinical deterioration in the disease course of IPF,whose incidence is increasing year by year.AE-IPF has rapid progression and poor prognosis, and becomes the main cause of death in patients with IPF.So far,the etiology and pathogenesis of AE-IPF is unclear. Difficulties in diagnosis and lack of effective treatments forAE-IPF are the problems faced by doctors.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);Acute exacerbation;Pathogenesis;Treatment

R563

A

1003—6350（2017）07—1133—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.035

2016-06-18)

劉超。E-mail：LC3051789@163.com