結(jié)締組織病與感染的研究值得關(guān)注

李志軍

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·述 評(píng)·

結(jié)締組織病與感染的研究值得關(guān)注

李志軍

結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)是骨與關(guān)節(jié)以及肌肉、血管、皮膚等結(jié)締組織發(fā)生彌漫性病變的一組疾病的總稱，其代表病種有系統(tǒng)性紅斑瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjgren’s syndrome，pSS)等臨床常見的風(fēng)濕免疫病。該組疾病常有多個(gè)系統(tǒng)器官受損，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病程多呈慢性經(jīng)過，極易誤診、誤診。一般認(rèn)為CTD的病因是多因性的，發(fā)病機(jī)制與系統(tǒng)性自身免疫有關(guān)，確切機(jī)制尚不清楚。病原生物感染一直被懷疑是CTD發(fā)病的主要因素之一，隨著CTD病情的發(fā)展與演變，各種病原生物感染又成為該病患者的常見并發(fā)癥。近年來，隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的進(jìn)步，對(duì)CTD發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深化；自動(dòng)化、高通量和敏感度與特異度均較高的診斷手段不斷推出；更加個(gè)體化、精確化的改變病性抗風(fēng)濕藥藥物(disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs)與新型生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用，CTD患者的生活質(zhì)量與生存率均有較大的改善。但是，作為CTD的最重要并發(fā)癥，感染的控制卻始終不盡如人意。感染不僅嚴(yán)重影響CTD患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，以CTD的典型代表SLE為例，近有報(bào)道[1]33.2%的SLE患者主要死于感染，感染已成為我國SLE患者目前死亡的首位原因，防治感染已成為提高SLE生存率和生存質(zhì)量的首要的目標(biāo)和突破口。此外，感染還可能是導(dǎo)致CTD發(fā)生、發(fā)展的重要因素；而病原生物的變異及其抗藥性的產(chǎn)生又給CTD患者的臨床抗感染治療帶來了新的挑戰(zhàn)。因此，CTD與感染的相關(guān)研究值得關(guān)注。

1 CTD易并發(fā)感染的主要原因

1.1 原發(fā)病因素 CTD患者本身合并感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。Mohamed[2]對(duì)200例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus ，SLE)患者進(jìn)行了一年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染的比例高達(dá)55%，其中10% 的患者出現(xiàn)了多重感染。謝偉林等[3]調(diào)查了上海市12所醫(yī)院共2452例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA )患者,發(fā)現(xiàn)感染率為20.51%，主要累及部位包括呼吸道，泌尿道和皮膚軟組織。

CTD患者往往有嚴(yán)重的免疫功能紊亂和廣泛的免疫病理損傷。如在SLE和ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)患者會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)體的過度消耗降低[4]。有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者NK細(xì)胞免疫球蛋白樣受體表達(dá)有異常，可導(dǎo)致NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞功能異常[5],出現(xiàn)Toll樣受體(toll-like receptors, TLRs)及IL-6,IFN-α等細(xì)胞因子的異常表達(dá)[6]，這些固有免疫系統(tǒng)及獲得性免疫系統(tǒng)的重要相關(guān)因子的表達(dá)異常，可直接導(dǎo)致機(jī)體針對(duì)外界病原體感染的抵抗機(jī)制的紊亂和低效。SLE和系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者皮膚屏障功能常受到破壞，SLE還可能通過NF-κBEC信號(hào)通路生成的IgG anti-NR2抗體引起血腦屏障的炎癥和通透性改變[7]，這些由CTD引起的人體生理屏障的損傷，又給病原體入侵提供了較為便利的途徑，進(jìn)一步加重了感染的發(fā)生幾率。除免疫系統(tǒng)的影響外，CTD往往會(huì)出現(xiàn)肺部病變，腎功能不全，低蛋白血癥等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥往往又是導(dǎo)致感染的高危因素[8]。

1.2 治療因素 CTD常用治療藥物包括糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)、細(xì)胞毒免疫抑制劑以及某些生物制劑等，這些藥物都在一定程度上抑制了體內(nèi)過度活躍的自身免疫應(yīng)答，但同時(shí)也降低了抗感染免疫力，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。特別是近年來新型生物制劑已成為治療CTD的常用藥物，其治療效果雖已得到某些循證醫(yī)學(xué)研究的肯定，但是其引起嚴(yán)重感染的報(bào)道也日益增多[9-10]。謝希等[11]對(duì)抗TNF-α的三種生物制劑進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)使用該類生物試劑，尤其是高劑量使用生物制劑較對(duì)照組的感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(6.0% vs 2.8%，P=0.04，OR=1.68，95% CI：1.02～2.78)。

CTD患者容易發(fā)生病原生物感染是眾所周知的臨床事實(shí)，然而其發(fā)生病原生物感染的易感因素目前多局限于根據(jù)基礎(chǔ)研究結(jié)果的推定和單中心的臨床觀察性研究，對(duì)于CTD患者抗感染免疫力下降的確切原因以及其易感性的主要環(huán)節(jié)尚缺乏多中心臨床研究資料和令人信服的研究結(jié)果。

2 CTD并發(fā)感染的特點(diǎn)

2.1 病原體多樣性和復(fù)雜性 有報(bào)道[12]我國CTD患者的醫(yī)院感染部位以呼吸道最為常見，其次是泌尿道和皮膚感染，其中呼吸道和泌尿道細(xì)菌感染的病原菌多為革蘭陰性桿菌(58.1%)，以大腸埃希菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，肺炎克雷伯菌多見，而革蘭陽性球菌為29.1%，以金黃色葡萄球菌，糞腸球菌，表皮葡萄球菌常多見；根據(jù)藥敏試驗(yàn)，培養(yǎng)出的陰性桿菌對(duì)臨床常用的青霉素類及喹諾酮類藥物的耐藥率很高，均達(dá)30%以上，這使得臨床醫(yī)生不得不采用價(jià)格昂貴的新型抗生素進(jìn)行抗感染治療，而抗生素的過度使用和不合理使用，又帶來另一個(gè)重要的問題—真菌感染，在我國SLE患者中，侵襲性真菌感染的發(fā)生率為0.64%～1.64%，其中最常見的真菌感染為念珠菌屬、隱球菌屬等，多發(fā)生在肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]。

除一般細(xì)菌感染外，結(jié)核分枝桿菌在發(fā)展中國家的發(fā)生率明顯較發(fā)達(dá)國家增高，且不同國家不同地區(qū)的發(fā)生率不盡相同，有報(bào)道[14]中國SLE患者結(jié)核感染的發(fā)生率高達(dá)9.29%，出現(xiàn)結(jié)核的部位復(fù)雜隱匿，除肺部外，骨、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等肺外結(jié)核亦很常見，極易誤診。而大多CTD患者使用細(xì)胞毒免疫抑制劑治療，對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)和血清中特異性抗體的檢測(cè)干擾較大，常出現(xiàn)假陰性結(jié)果，極易造成結(jié)核感染的漏診、誤診。

CTD病毒感染也不少見，Watanabe R等[15]調(diào)查了7 650例RA患者及1 031例SLE患者，其中乙肝表面抗原(HBsAg)陽性的占1.1%及0.3%，HBcAb陽性的分別占25.2%及13.7%。Kivity S等[16]報(bào)道pSS患者表達(dá)抗EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)早期抗原IgG(EBVEA-IgG)抗體水平較高，且pSS患者血清抗SSA抗體和抗SSB抗體的出現(xiàn)均與抗EBVEA-IgG抗體相關(guān)。

2.2 死亡率較高 CTD患者自身免疫系統(tǒng)功能紊亂非常突出，常累及多器官系統(tǒng)，病情較危重，且針對(duì)原發(fā)病的治療藥物大多為免疫抑制劑，導(dǎo)致患者對(duì)感染的抵抗力大大下降，感染導(dǎo)致的死亡率也明顯上升，文獻(xiàn)[17]報(bào)道SLE，RA，PM/DM，壞死性肉芽腫血管炎合并嚴(yán)重感染導(dǎo)致患者死亡的比例分別是1.2%～36%，2.3%～12.5%，4.3%～7%，3.2%～12%。

2.3 不易診斷 CTD病情活動(dòng)可出現(xiàn)發(fā)熱，全身不適，關(guān)節(jié)腫痛等感染類似癥狀，使用GC與細(xì)胞毒免疫抑制劑可能掩蓋患者的真實(shí)體溫等感染中毒表現(xiàn)，周圍血象也可以沒有明顯的感染中毒性變化；而目前臨床上微生物培養(yǎng)的陽性率仍然較低，可用于協(xié)助鑒別的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞CD27，CD64[18]等指標(biāo)的敏感性和特異性均不夠理想。

2.4 治療難度大 早期有效的抗感染治療是成功治療CTD原發(fā)病和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵所在。但是，臨床上對(duì)于CTD合并感染的治療難度很大。因?yàn)椴≡w復(fù)雜多樣，重疊與混合感染十分常見，即使是細(xì)菌感染培養(yǎng)的陽性率亦不高，且分離的細(xì)菌常有多重耐藥現(xiàn)象[12-13]。臨床上應(yīng)針對(duì)各種感染危險(xiǎn)因素采取綜合防治措施，如果懷疑是細(xì)菌感染，在完善病原體檢查后經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌感染治療應(yīng)立即開始，多采取抗生素降階梯療法，即選用強(qiáng)殺菌劑，如新一代頭孢菌素、碳青酶稀類以及新型喹諾酮類抗菌藥物[19]，然后根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整抗感染治療方案。但是，近一半的CTD患者發(fā)生感染后并不能明確病原體的性質(zhì)。此外，SLE患者較易產(chǎn)生藥物過敏和二重感染，常伴有肝腎功能的損害，故在選擇抗感染藥物時(shí)需注意不同藥物的藥理學(xué)特性，并加強(qiáng)使用過程中的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

因?yàn)镃TD患者并發(fā)感染的病原體復(fù)雜多樣，原發(fā)病的表現(xiàn)與感染的表現(xiàn)相互摻雜，發(fā)生感染后的臨床表現(xiàn)和一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與普通人群的同類感染表現(xiàn)大相徑庭，對(duì)于具體病例的診斷、治療和鑒別病情活動(dòng)或合并感染仍是臨床上的一大難題。早期預(yù)防、早期診斷、早期治療是降低CTD患者感染病死率，改善預(yù)后的關(guān)鍵。如何盡早從CTD引起的復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)已發(fā)生感染的蛛絲馬跡并及時(shí)合理地選擇抗感染治療方案是值得深入探索的問題。

3 感染在CTD發(fā)病機(jī)制中的作用

CTD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，現(xiàn)認(rèn)為主要與遺傳及環(huán)境因素相關(guān)，而病原生物感染在CTD發(fā)病機(jī)制中的作用正日益引起研究者的關(guān)注。目前比較公認(rèn)的是分子模擬學(xué)說，即病原體的成分與自身抗原有著相似表位，機(jī)體內(nèi)可能存在同時(shí)識(shí)別自身抗原表位及病原生物表位的抗原受體，在無相關(guān)病原體感染的情況下，這些潛在的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞會(huì)受制于外周免疫耐受機(jī)制。但是，被病原生物感染時(shí)，在其導(dǎo)致的炎癥環(huán)境中可能有相當(dāng)多的交叉反應(yīng)性病原體表位被遞呈，可能會(huì)打破外周免疫耐受，并啟動(dòng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的活化，引起免疫病理損傷。

模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)的存在可以使機(jī)體特異地識(shí)別病原微生物進(jìn)化中保守的抗原分子，即病原相關(guān)分子模式(pathogen．a(chǎn)ssociated molecular pattern，PAMP)，從而有效地監(jiān)測(cè)病原微生物的入侵及其誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)，Tool樣受體(toll-like receptors, TLRs)是最早也是被研究最多的PRR[20]，可以識(shí)別多種保守分子，如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、雙糖鏈蛋白多糖(BGN)、核酸等。當(dāng)病原體入侵時(shí)，機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)可通過TLRs識(shí)別相關(guān)配體促進(jìn)細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)大量的趨化因子的分泌，上調(diào)趨化因子受體基因的表達(dá)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力。多項(xiàng)研究證實(shí)TLRs受體的多態(tài)性與RA的發(fā)病過程及臨床表現(xiàn)緊密相聯(lián)[21]，外源性及內(nèi)源性配體通過TLRs激活外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC),刺激滑膜成纖維細(xì)胞(fibroblast like synoviocyte，F(xiàn)LS)分泌血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor ,VEGF) ，CXCL8，IL-6，IL-8等細(xì)胞因子；粘附分子ICAM-1和各種金屬蛋白酶的表達(dá)水平亦升高，可促進(jìn)滑膜炎的發(fā)展。TLRs還可以刺激DC細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，如IL-6，IL-17，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)等，對(duì)炎癥通路起放大作用[22]。TLR9受體的激活在骨髓B細(xì)胞的活化增生中起到了直接的作用，可引起TNF-a，IL-6等細(xì)胞因子信號(hào)通路的激活，參與RA的發(fā)病[23]。病毒感染引發(fā)的關(guān)節(jié)炎通常認(rèn)為與TLR-3受體相關(guān)，F(xiàn)ariba等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TLR3的配體dsRNA可通過激活NF-kB 和 AP-1等上調(diào)促炎細(xì)胞因子和金屬蛋白酶的表達(dá)，導(dǎo)致小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

在SLE的發(fā)病機(jī)制中，除了有與類似RA的TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用外，病毒感染同樣扮演了重要的角色。有研究發(fā)現(xiàn)[25]EB病毒感染機(jī)體后，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量永久性記憶B細(xì)胞，同時(shí)阻止細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)持久的記憶性B細(xì)胞生成并進(jìn)入循環(huán)。EB病毒主要以潛伏狀態(tài)存在于B細(xì)胞內(nèi)，異常表達(dá)多種基因，在長時(shí)間的潛伏期中，EB病毒只表達(dá)病毒核抗原-1(EB virus nuclear antigen ，EBNA-1)，潛伏膜蛋白(latent membrane protein, LMP)mRNA的表達(dá)會(huì)干擾正常B細(xì)胞的增殖分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量針對(duì)EBNA-1的抗體，而EBNA-1的抗原決定簇與SLE 患者的標(biāo)志性抗體—抗Sm抗體系統(tǒng)中的蛋白抗原-B的脯氨酸富集的抗原決定簇相似；在其另一區(qū)域的抗原決定簇與Ro抗原相似，亦可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。

此外，人體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)與CTD的關(guān)系也值得研究。張烜等[26]研究發(fā)現(xiàn)口腔和腸道微生物菌群的異常是RA病理生理的重要環(huán)節(jié)，可能直接參與RA的發(fā)病過程；新近李苗等報(bào)道[27]SLE患者存在明顯的腸道菌群失調(diào)狀態(tài)，其他CTD患者體內(nèi)的微生態(tài)是否也有異常，其口腔、腸道以及皮膚等部位微生物菌群的變化是否也與CTD的發(fā)生、發(fā)展有一定聯(lián)系，值得探索。

總之，感染無論作為CTD的重要并發(fā)癥，還是作為發(fā)病的主要因素之一，它與CTD的緊密聯(lián)系和重要地位都是毋庸置疑的，隨著對(duì)CTD認(rèn)識(shí)的深化，病原生物在其發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步揭示；而對(duì)CTD感染的病原生物的分布以及其抗藥性的研究也將為臨床診治CTD并發(fā)感染的診治方案選擇提供新的思路。但是，茲于CTD病情的復(fù)雜性和病原生物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性和變異性，盡管CTD的病因與發(fā)病機(jī)制以及臨床診斷與治療的研究已經(jīng)有很大的進(jìn)步，仍然會(huì)不斷遇到新的問題與挑戰(zhàn)，CTD與感染將是一個(gè)永恒的話題，但其研究?jī)?nèi)涵將不斷更新和深化。可能肯定的是關(guān)于CTD與病原生物感染的基礎(chǔ)與臨床研究不僅可以減輕CTD患者的痛苦，降低疾病的死亡率，也可以為預(yù)防和治療CTD的發(fā)生以及阻止疾病的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)新的方法。因此，CTD與感染的研究應(yīng)引起有關(guān)學(xué)者足夠的重視。

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蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠 233004

李志軍(1962-)，男，主任醫(yī)師/教授，大學(xué)。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.01.001

2016-10-28)