不同類型肺癌患者血凝血與纖溶指標水平分析

劉大寧 張麗媛 劉堯

(濮陽市人民醫(yī)院 河南 濮陽 457000)

不同類型肺癌患者血凝血與纖溶指標水平分析

劉大寧 張麗媛 劉堯

(濮陽市人民醫(yī)院 河南 濮陽 457000)

目的 研究不同類型肺癌患者凝血和纖溶指標水平的變化情況。方法 測定79例肺癌患者的凝血及纖溶指標并進行分析。結果 不同類型的肺癌FDP和DD水平組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，未經溶栓的肺癌患者血漿FDP水平與DD呈線性相關(P<0.001)。各組間tPAI-C差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同大小腫瘤組織間tPAI-C差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，腫瘤組織大小與tPAI-C存在正相關(P<0.05)。結論 肺癌患者凝血活性與纖溶活動是一致的，tPAI-C或許提示了腫瘤發(fā)展的階段。

肺癌；血栓；纖溶；凝血

癌癥和血栓形成之間的關系已經被廣泛認可，癌癥患者發(fā)展為靜脈血栓栓塞(VTE)的風險顯著增加。靜脈血栓栓塞是癌癥患者常見的并發(fā)癥，是造成癌癥患者死亡的主要原因之一。各種治療干預措施如手術、化療、激素治療及頻繁使用留置導管和其他侵入性程序，也使癌癥患者VTE發(fā)生風險增加[1]。通過檢測血栓生物標志物的異常來證實癌癥患者是否存在凝血的亞臨床改變是可行的方案[2]。測量這些生物標志物以確定患者血栓風險水平，目標是確定高風險亞組，使臨床建立更準確和有針對性的抗凝策略，以防止癌癥患者血栓的形成。本研究檢測不同類型肺癌患者血凝血和纖溶指標水平，分析其對肺癌的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2016年12月來濮陽市人民醫(yī)院腫瘤科就診的原發(fā)性肺癌患者。所有患者均未接受過手術，近3個月未接受過放、化療，且預計生存期超過6個月。腫瘤組織大小分級標準：直徑<20 mm為1級，20～30 mm為2級，30～50 mm為3級，50～70 mm為4級，>70 mm為5級。排除嚴重心、肝、腎功能不全，風濕性關節(jié)炎，慢性阻塞性肺疾病，感染性疾病，貧血，長期服用激素或1個月內有手術史、創(chuàng)傷史。共獲取有效病例79例。其中男61例，女18例；小細胞肺癌16例(A組)，鱗癌21例(B組)，腺癌42例(C組)；年齡為26～85歲，平均(56.31±14.40)歲。

1.2 檢測方法

1.2.1 儀器與試劑 日本Sysmex公司CS5100全自動血凝儀及其原廠配套試劑；日本Sysmex公司HISCL5000全自動化學發(fā)光免疫分析儀及其原廠配套試劑盒；科華公司3 ml 0.109 mol/L枸櫞酸鈉真空抗凝采血管。

1.2.2 標本采集 清晨采集患者抗凝靜脈血標本，與抗凝劑體積之比為9∶1。

1.2.3 操作方法 樣本采集后3 000 r/min離心5 min分離血漿與血細胞，上機檢測纖維蛋白原降解產物(FDP)、D-二聚體(DD)、纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制物復合體(tPAIC-C)水平。

2 結果

2.1 FDP和DD水平 不同類型的肺癌FDP水平組間差異有統(tǒng)計學意義(F=3.347，P=0.042<0.05)，A組與C組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012<0.05)；不同類型肺癌DD水平組間差異有統(tǒng)計學意義(F=4.096，P=0.021<0.05)，A組與B組(P=0.014)及C組(P=0.010)差異均有統(tǒng)計學意義。未經溶栓的肺癌患者血漿FDP水平與DD呈線性相關(r=0.898，P<0.001)。

2.2 tPAI-C水平 各組間tPAI-C差異有統(tǒng)計學意義(F=3.875，P=0.026<0.05)，C組與A組(P=0.035<0.05)和B組(P=0.023<0.05)差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 tPAI-C與腫瘤大小的關系 不同大小腫塊間tPAI-C差異有統(tǒng)計學意義(F=3.586，P=0.020<0.05)，腫瘤組織大小與tPAI-C存在正相關(P<0.05)。

3 討論

凝血和抗凝的動態(tài)平衡是正常機體維持體內血液流動狀態(tài)和防止血液丟失的關鍵。肺癌患者并發(fā)靜脈栓塞的概率較高[3-4]。由于腫瘤患者中組織因子(TF)高表達，可以激活外源性凝血途徑，導致凝血因子相繼被激活，最終生成凝血酶，纖維蛋白原被凝血酶水解為纖維蛋白單體(FM)，并交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊。FM反映凝血酶活性，是凝血功能增強的早期分子標記物。正常血液中僅有微量或者不存在FM，F(xiàn)M升高也就標志著血液中有凝血酶生成，表示凝血機制已經活化。局部有纖維蛋白形成，可引起血管內皮細胞釋放凝血酶，纖溶系統(tǒng)被動激活，使交聯(lián)的纖維蛋白水解，產生特異性的降解產物DD。凝血酶原活化生成凝血酶和纖維蛋白的生成是凝血反應瀑布過程的關鍵步驟。纖維蛋白單體提示機體的高凝狀態(tài)，可以說，F(xiàn)M和可溶性纖維蛋白是血栓前狀態(tài)的標記物，所以纖維蛋白單體可以作為凝血活化的標記物。

在纖溶系統(tǒng)及抗凝血酶的作用下，纖維蛋白凝塊降解產生DD，從而引起繼發(fā)性纖溶。DD僅由纖維蛋白產生，而FDP為纖維蛋白原降解產物與纖維蛋白降解產物的總和[5]。理論上FDP/DD的值可反映纖溶功能與靜脈血栓的關系。本研究發(fā)現(xiàn)各類型肺癌FDP與DD成線性相關，說明體內主動纖溶活動的存在，在凝塊形成的同時纖溶酶形成，將交聯(lián)的纖維蛋白和未交聯(lián)的纖維蛋白同步降解，形成FDP與DD的相對固定比例關系。另一方面，這種纖溶作用不夠強烈，否則DD應該顯著低于FDP，并趨于消失，正是這種纖溶不足，構成了腫瘤并發(fā)血栓的基礎之一。因此，了解纖溶功能的體內抑制機制尤為必要。

tPAI-C作為組織纖溶酶原激活物(tPA)被抑制的生理產物，有助于了解體內纖溶酶原活化的抑制情況。纖溶酶原激活物的水平與纖溶酶原的轉化是相關的[6]，其意義高于作為纖溶功能儲備的纖溶酶原定量，纖溶酶原的多少只能反映是否有足夠的纖溶能力可被動員。本研究發(fā)現(xiàn)tPAI-C與腫瘤體積相關，提示腫瘤組織進展過程中纖溶酶原的轉化是不斷增高的，但是這種轉化始終處于相對穩(wěn)定的可控狀態(tài)，并不是腫瘤患者出血的主要原因，甚至組織體積達到四級時，tPAIC的平均值仍處于參考區(qū)間內。這就為腫瘤患者的抗凝治療提供了思路，抗凝過程中不僅需要檢測抗凝的程度，也要了解體內纖溶活化的狀態(tài)，避免出現(xiàn)由于抗凝和纖溶兩種作用的疊加，使止血失衡，導致出血。不同的是，血栓調節(jié)蛋白在肺癌患者中沒有顯著改變，無論是肺癌類型和腫瘤組織的大小。這提示在肺癌組織的血管生成和血管內血栓形成過程中，并沒有出現(xiàn)反應性TM的活化，凝血酶不是通過TM被抑制的，是否自體抗凝系統(tǒng)發(fā)揮作用，而實驗顯示凝血酶抗凝血酶復合物并沒有顯著變化，需要進一步了解蛋白C系統(tǒng)的水平。

肺癌患者凝血活性與纖溶活動是一致的，tPAI-C或許提示了腫瘤發(fā)展的階段。新型凝血分子標志物的出現(xiàn)為腫瘤并發(fā)血栓的機制研究和臨床治療提供了機會，纖溶系統(tǒng)的可控激活為腫瘤患者的溶栓和抗凝治療提供了新的思路，同時也為治療監(jiān)測帶來新的手段。

[1] 孟繁會,王仁本.惡性腫瘤患者與血栓癥[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(11):875-878.

[2] 張斌,林益群.纖溶酶原激活物及其抑制物與肝臟疾病[J].臨床肝膽病雜志,2004,20(3):188-190.

[3] Davies N A,Noble S,Harrison N K,et al.PO-25 - FATCAT: an observational cohort study investigating fractal dimension (df) as a biomarker of thrombogenicity in cancer associated thrombosis during chemotherapy for lung cancer[J].Thromb Res,2016,140 Suppl 1:S185.

[4] 羅明,堯舒暢,周曉.惡性腫瘤化學治療與靜脈血栓栓塞性疾病的關系研究進展[J].腫瘤藥學,2011(3):162-165.

[5] 徐文榮,王建中,王學峰,等.臨床血液學檢驗[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:314-315.

[6] van Tilborg A A,Sweep F C,Geurts-Moespot A J,et al.Plasminogen activators are involved in angiostatin generation in vivo in benign and malignant ovarian tumor cyst fluids[J].Int J Oncol, 2014,44(4):1394-1400.

R 446.11

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.09.014

2016-12-19)