維生素D作為多發(fā)性硬化添加治療的系統(tǒng)評價(jià)

謝沁芳 李曉玲 孫靜潔 原鉑堯 王滿俠

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730030)

維生素D作為多發(fā)性硬化添加治療的系統(tǒng)評價(jià)

謝沁芳 李曉玲 孫靜潔 原鉑堯 王滿俠

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730030)

目的：評價(jià)維生素D作為添加治療多發(fā)性硬化的有效性與安全性。方法：通過檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館以及中國知網(wǎng)、萬方等電子數(shù)據(jù)庫獲取文獻(xiàn)，時(shí)間為2016年2月截止。使用檢索關(guān)鍵詞“多發(fā)性硬化”、“multiple sclerosis”、“MS”以及藥名“維生素D”、“vitamin D”“Cholecalciferol”。兩名作者獨(dú)立檢索以及提取數(shù)據(jù)。使用RevMan5.3軟件對提取資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共4個(gè)試驗(yàn)247名患者納入研究。①有效性方面，在12個(gè)月時(shí)，維生素D在EDSS評分[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(-0.68,0.01),P=0.05]、復(fù)發(fā)率[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]以及釓增強(qiáng)病變的數(shù)量[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45]與安慰劑無明顯差異。但24個(gè)月時(shí)，維生素D在EDSS評分[MD=-0.48,95%CI=(-0.87,-0.09),P=0.02]和復(fù)發(fā)率[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03]均優(yōu)于單一治療。②安全性方面，各研究均無高鈣血癥的發(fā)生，常見的不良反應(yīng)有腹瀉、發(fā)熱、便秘、消化不良、頭疼等，但均屬輕度，停藥后可緩解。結(jié)論：維生素D作為添加治療多發(fā)性硬化時(shí)其臨床疾病指標(biāo)表明與安慰劑無差異，但隨著治療時(shí)間的延遲，維生素D優(yōu)于安慰劑。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需更大樣本量和更長期的研究予以驗(yàn)證。

多發(fā)性硬化；維生素D ；Meta分析；有效性；安全性

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種病因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，其特點(diǎn)為髓鞘脫失和不同程度的軸突損傷。雖然發(fā)病原因尚不清楚，但是目前推測與遺傳因素、環(huán)境因素以及其他能引起異常免疫攻擊的因素有關(guān)。其中環(huán)境因素主要包括EB病毒感染、吸煙和維生素D(Vitamin D) 缺乏[1，2]。維生素D的缺乏可能是多發(fā)性硬化的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，這一假設(shè)首次由Goldberg[3]在1974年提出，隨著維生素D免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)現(xiàn)這一假設(shè)也獲得了支持[4]。維生素D為固醇類衍生物，是一種脂溶性維生素。體內(nèi)的維生素D主要有兩種來源：日光照射和飲食。290～315 nm的紫外線將皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇光解為維生素D原，再經(jīng)過酶羥化合成維生素D 的生物活性產(chǎn)物1，25-二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]。近年來，維生素D與多發(fā)性硬化的關(guān)系越來越得到大家的關(guān)注，很多流行病學(xué)研究從多個(gè)角度探討了兩者的聯(lián)系，例如日照、日常維生素D的攝入水平以及血清1，25(OH)2D3的水平與多發(fā)性硬化在個(gè)體水平發(fā)展的關(guān)系[5-7]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)高血清1，25(OH)2D3水平在臨床確診的多發(fā)性硬化患者中可以降低復(fù)發(fā)率、減少患者在MRI上新的T2加權(quán)病灶和釓增強(qiáng)病灶[8，9]。雖然現(xiàn)在很多證據(jù)表明維生素D有益于MS患者，但對于其能否作為添加治療輔助其他治療藥物促進(jìn)其療效目前尚沒有明確定論。本研究采用Meta分析的方法評價(jià)維生素D作為添加治療多發(fā)性硬化的療效，以期為其使用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為前瞻性的隨機(jī)對照研究；②研究對象為確診的MS患者,MS采用McDonald標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施為維生素D，但試驗(yàn)組和對照組有相同的基礎(chǔ)治療；④原始文獻(xiàn)需明確報(bào)告了療效的評判標(biāo)準(zhǔn)，且提供各治療組人數(shù)及結(jié)局變量(新病灶增加或擴(kuò)大率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)中任一項(xiàng)即可)的例數(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非MS患者及非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②試驗(yàn)組和對照組無基礎(chǔ)治療；③數(shù)據(jù)不完整、無法利用的文獻(xiàn)；④患者為兒童。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 以“維生素D”、“多發(fā)性硬化”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索萬方、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。以“vitamin D”、“Cholecalciferol”、“multiple sclerosis”、“MS”為關(guān)鍵詞或自由詞檢索Pubmed、EMbase及Cochrane圖書館。檢索年限截止到2016年2月，起始年限不限。再通過手工檢索篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 2名人員分別獨(dú)立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取及質(zhì)量評價(jià)，意見不一致時(shí)與第三位評價(jià)員討論協(xié)商確定。從各文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、性別、樣本量、給藥方法、療程、失訪率、復(fù)發(fā)率、EDSS值、不良反應(yīng)、試驗(yàn)質(zhì)量(隨機(jī)分配的方法、隨機(jī)方案的隱藏、盲法的描述與合理性以及退出失訪的情況)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3軟件對提取資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI表示,連續(xù)性變量選用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。然后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(Test for heterogeneity)，采用I2檢驗(yàn)估計(jì)異質(zhì)性大小，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在顯著異質(zhì)性，則分析其可能原因，在排除明顯的臨床異型性的影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過固定效應(yīng)模型分析和隨機(jī)效應(yīng)模型分析比較的方法進(jìn)行敏感性分析，如合并統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致，則可靠性較好。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量 按上述檢索策略共獲得757篇中、外文文獻(xiàn)題錄，閱讀題目及摘要后獲得20篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文，最終納入4篇中、英文文獻(xiàn)[10-13]，共247例患者。兩組患者人口學(xué)基本特征及疾病特征等指標(biāo)無顯著差異，具有可比性。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 EDSS評分 3篇文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道了治療后6個(gè)月的EDSS評分，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后試驗(yàn)組與對照組的EDSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.21，95%CI(-0.50,0.08)，P=0.16]；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后12個(gè)月的EDSS評分[10,12，13]，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：治療12個(gè)月后兩組間的EDSS評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.33，95%CI(-0.68,0.01)，P=0.05]；1篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后24個(gè)月的EDSS評分[13]，處理結(jié)果顯示兩組間EDSS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.48，95%CI(-0.87,-0.09)，P=0.02](圖2)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

表1 納入文獻(xiàn)基本

Tab.1 Details of included studies

AuthorYearFollow?upsampleE/CSex(Female)VitaminDplaceboAgeInterventionsVitaminDPlaceboSoilu?H?nninen2012[10]201212months6634/32212018?55Cholecalciferol(Dekristol)containing20mgofcholecalciferol，correspondingto20000Uor05mgofvitaminD3，inara?chisoilinsidearefinedgelatinecapsuleforonceweeklyperoraltreatmentMatchingplacebocapsules(Swiss?Caps，Switzerland)wereusedMosayebi2011[11]20116months5926/33172518?60Received300000UvitaminD3everymonthasintra?muscularinjectionreceived025μgadjunctcalcitriolAmetabolicallyactiveformofvitaminReceivedplaceboasintra?muscularinjectionShaygannejad2012[12]201212months5025/25222215?60D(1，25?dehdroxyvitaminD3)perdayandincreasedto05μg/dafter2weeksandcontinuedfor12monthsReceivedplacebofor12monthsLuo2014[13]201424months7236/361919≥18Rceivedmethylprednisoloneandcalcitriol025μg/d，continuedfor24monthsOnlyreceivedmethylpred?nisolone

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

Tab.2 Risk of bias of each criterion of each included study

IncludedstudiesRandomAllocationconcealmentBlindingIncompleteoutcomedateSelectivereportingOtherbiasSoilu?H?nninen2012YesYesYesNoNoUnclearMosayebi2011UnclearUnclearYesNoNoUnclearShaygannejad2012YesYesYesYesNoUnclearLuo2014UnclearUnclearUnclearYesNoUnclear

2.2.2 復(fù)發(fā)率 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率[10,12]，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：治療12個(gè)月后試驗(yàn)組與對照組的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.08，95%CI(-0.37,0.21)，P=0.60]；1篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后24個(gè)月的復(fù)發(fā)率[13]，結(jié)果顯示添加維生素D治療的試驗(yàn)組與對照組相比，復(fù)發(fā)率降低[MD=-0.27，95%CI(-0.52,-0.02)，P=0.03] (圖3)。

2.2.3 釓增強(qiáng)病灶 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后的釓增強(qiáng)病灶[10，11]，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：治療后添加維生素D的試驗(yàn)組與對照組的釓增強(qiáng)病灶無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.16，95%CI(-0.57,0.25)，P=0.45](圖4)。

2.2.4 不良反應(yīng) 共3篇研究提到不良反應(yīng)[10,12,13]。Soilu-H?nninen等[10]的研究顯示在接受維生素D輔助治療的患者中沒有高鈣血癥的發(fā)生，5名維生素D組患者和2名安慰劑組患者出現(xiàn)了腹瀉，發(fā)熱出現(xiàn)在5名維生素D患者和2名安慰劑組患者身上，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別有1例在維生素D組(該患者在干擾素注射部位出現(xiàn)丹毒，后在醫(yī)院進(jìn)行抗生素治療)和2例在安慰劑組(分別為擇期髖關(guān)節(jié)手術(shù)和肘關(guān)節(jié)骨折)，剩余的其他不良發(fā)應(yīng)在兩組的發(fā)生率相似。Shaygannejad等[12]的研究指出維生素D治療的耐受性良好，其報(bào)道的大部分不良反應(yīng)在嚴(yán)重程度分類上都屬于輕度，常見的不良反應(yīng)主要有：便秘(維生素D組6例、安慰劑組4例)、消化不良(維生素D組6例、安慰劑組2例)、疲勞(維生素D組4例、安慰劑組5例)和頭疼(維生素D組2例、安慰劑組1例)，兩組間的不良反應(yīng)在發(fā)作頻率或發(fā)作形式上沒有實(shí)質(zhì)性的差異，也沒有排尿功能障礙或有癥狀的腎結(jié)石的發(fā)生。羅高權(quán)等[13]的研究顯示兩組患者的激素相關(guān)不良反應(yīng)主要有：肥胖、胃痛及不適、肝功能異常等，在研究過程中沒有發(fā)現(xiàn)維生素D的相關(guān)不良反應(yīng)，比如頭疼、頭昏、高鈣、腎結(jié)石等。

圖2 兩組EDSS評分的森林圖Fig.2 Forest plot showing EDSS

圖3 兩組復(fù)發(fā)率的森林圖Fig.3 Forest plot showing relapse rate of MS

圖4 兩組釓增強(qiáng)病灶的森林圖Fig.4 Forest plot showing the number of gadolinium-enhancing lesions

3 討論

目前多發(fā)性硬化的治療主要是以免疫抑制劑為主，但是免疫抑制治療存在的主要問題是對機(jī)體免疫功能廣泛的抑制，而且目前我國還沒有自主研發(fā)的疾病修正治療藥物上市，CFDA先后批準(zhǔn)引進(jìn)了INFβ-1a和INFβ-1b，但是因?yàn)樗幬镏委熧M(fèi)用昂貴，故在國內(nèi)的使用率較低，使得我國MS緩解期的治療與發(fā)達(dá)國家存在較大差距。越來越多的證據(jù)表明維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，維生素D作為一種免疫抑制劑既能夠起到預(yù)防和治療MS的作用，又不會(huì)產(chǎn)生廣泛的免疫抑制效果，但目前維生素D作為多發(fā)性硬化的添加治療療效尚不明確，需進(jìn)一步的臨床評價(jià)。我們的Meta分析可以得出以下結(jié)論：①維生素D作為添加治療多發(fā)性硬化時(shí)，其EDSS評分在6、12個(gè)月時(shí)與安慰劑無差異，但在24個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)勢。②與安慰劑相比，在12個(gè)月時(shí)維生素D的復(fù)發(fā)率無差異，但在24個(gè)月時(shí)，維生素D能夠減少復(fù)發(fā)次數(shù)。③維生素D在減少釓增強(qiáng)病灶上并無優(yōu)勢，與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此我們推測維生素D作為多發(fā)性硬化的輔助治療時(shí)，在治療早期或許對疾病的進(jìn)展影響不大，但是隨著治療時(shí)間的延長，維生素D則會(huì)體現(xiàn)出它的有效性。本文通過固定效應(yīng)模型分析和隨機(jī)效應(yīng)模型分析進(jìn)行敏感性分析，兩種模型分析的結(jié)果相近似，說明此次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定，其結(jié)論具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

由于本研究為二次研究,其質(zhì)量主要依賴于原始研究的質(zhì)量,故可能存在以下局限性:①本次Meta分析僅檢索部分?jǐn)?shù)據(jù)庫，檢索文獻(xiàn)語種僅為中文和英文，雖包含部分譯成英文文獻(xiàn)，但肯定影響資料的全面性，存在語種偏倚、數(shù)據(jù)庫偏倚；②納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少、樣本量太小，說服力不高；③目前國際上幾個(gè)維生素D添加治療MS的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,對新病例、新信息的追蹤還需持續(xù)進(jìn)行,不斷更新。

綜上所述，我們推測維生素D作為多發(fā)性硬化的輔助治療是有效的，但由于多發(fā)性硬化是一種慢性疾病，其治療周期長而且起效慢，短期的維生素D治療或許對疾病的進(jìn)展并無太大影響，但是隨著治療時(shí)間的延長，維生素D則會(huì)表現(xiàn)出它的優(yōu)勢。不過僅有一個(gè)試驗(yàn)治療持續(xù)了24個(gè)月，故延長治療時(shí)間至24個(gè)月能否改善MS的療效指標(biāo)仍需要更多的臨床試驗(yàn)去明確。同時(shí)，維生素D 的最佳治療時(shí)間、最佳治療劑量等也仍在摸索中，所以還需要更多大樣本量的臨床試驗(yàn)來明確。目前國際上有幾個(gè)維生素D添加治療MS的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，我們也會(huì)持續(xù)關(guān)注、對我們的結(jié)果不斷更新。本研究的意義是通過評價(jià)維生素D作為輔助治療MS的有效性和安全性，使得維生素D 作為一種安全廉價(jià)的新型免疫調(diào)節(jié)劑得到臨床醫(yī)師的關(guān)注，為MS的預(yù)防和治療提供新的方法和思路。

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[收稿2016-04-15 修回2016-07-04]

(編輯 許四平)

Systematic review of vitamin D as add-on therapy in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,LIXiao-Ling,SUNJing-Jie,YUANBo-Yao,WANGMan-Xia.

DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

Objective:To evaluate a Meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy of vitamin D as add-on therapy.Methods: Searched Pubmed,EMbase,the Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data base and so on up to february 2016 using the keywords:"multiple sclerosis" or "MS" and the drug names:"vitamin D" or "Cholecalciferol".Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Four RCTs with a total of 247 patients were selected.①Compared to the placebo,the EDSS score[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(0.68,0.01),P=0.05],the annual relapse rate[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]and the number of gadolinium-enhancing lesions[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45] showed no significant difference at 12 months,meanwhile the EDSS score[MD=-0.48,95%CI=(0.87,-0.09),P=0.02] and the annual relapse rate[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03] were significantly less in the vitamin D group at 24 months.②Safety evaluation:There was no hypercalcaemia in vitamin D treated patients in each studies,main adverse events reported were diarrhoea,fever,constipation,dyspepsia,headache and so on.These symptoms were mild,after stopping drug can relieve the general.Conclusion: Vitamin D as an added in the treatment of MS showed as same as the placebo in some clinical indicators.However,after a longer treatment,the clinical indicators were significantly lower in the vitamin D group.Due to limited quantity and quality of the included studies，further larger and more prolonged studies are merited to verify the above conclusion.

Multiple sclerosis;Vitamin D;Meta-analysis;Efficacy;Safety

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.020

謝沁芳(1990年-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)感染與免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

及指導(dǎo)教師：王滿俠(1962年-)，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)感染與免疫方面的研究，E-mail:wmx322@aliyun.com。

R741

A

1000-484X(2017)02-0259-05