鋅指蛋白703的結(jié)構(gòu)和功能

李丁綜述劉閣玲審校

（1.華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山063007；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北唐山063000）

鋅指蛋白703的結(jié)構(gòu)和功能

李丁1綜述劉閣玲2審校

（1.華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山063007；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北唐山063000）

本文簡述了鋅指蛋白703(ZNF703)的結(jié)構(gòu)域及其功能，初步探討了ZNF703在腫瘤中的關(guān)系及作用機(jī)制，為臨床診斷、預(yù)后及藥物治療提供一定的研究價值。

ZNF703；蛋白結(jié)構(gòu)域；雌激素；腫瘤

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。近年來，通過分子領(lǐng)域研究腫瘤發(fā)生機(jī)制受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。鋅指蛋白是一類具有指狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在真核生物中廣泛表達(dá)，參與細(xì)胞的分化、增殖和凋亡等重要生命過程[1]。人類鋅指蛋白703 (ZNF703)為新發(fā)現(xiàn)的鋅指蛋白家族成員。國外學(xué)者通過擴(kuò)增人類染色體8p11-12區(qū)域，發(fā)現(xiàn)ZNF703基因與乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[2]。隨著國內(nèi)外研究的深入，目前已經(jīng)證實ZNF703在人類乳腺癌、大腸癌、胃癌及子宮內(nèi)膜癌等均存在異常表達(dá)。本文擬通過闡述ZNF703的研究現(xiàn)狀，分析其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 鋅指蛋白簡述

鋅指蛋白因含鋅指結(jié)構(gòu)而得名，該結(jié)構(gòu)是由鋅離子與若干保守的氨基酸殘基結(jié)合，形成的指狀四面體結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)最早由Miller等[3]于1985年在非洲爪蟾轉(zhuǎn)錄因子TFⅢA中發(fā)現(xiàn)。隨后人們在哺乳動物、植物、果蠅、病毒中均發(fā)現(xiàn)此類含有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白，人們把這類蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為鋅指蛋白。鋅指蛋白可通過鋅指結(jié)構(gòu)，與其他蛋白形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，結(jié)合目標(biāo)啟動子而發(fā)揮調(diào)控作用。當(dāng)鋅離子被其他等金屬離子置換后，鋅指結(jié)構(gòu)將不能形成穩(wěn)定的折疊，顯著降低了與其他DNA的特異性結(jié)合。由此可見，鋅離子可通過維持鋅指結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保證了鋅指蛋白功能的有效性[3]。鋅指蛋白在哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)含量豐富，據(jù)統(tǒng)計大約有2%的人類基因編碼鋅指蛋白[4]。鋅指蛋白可根據(jù)組成鋅指結(jié)構(gòu)的保守氨基酸殘基Cys和His的不同組合，分為C2H2、C4、C6、C4HC3、C3HC4、C2HC、C3H以及聯(lián)合型等多種類型[5]。鋅指蛋白通過鋅指結(jié)構(gòu)結(jié)合DNA、RNA、DNA-RNA雜交雙鏈分子、蛋白質(zhì)及其自身，從而在轉(zhuǎn)錄及翻譯水平上發(fā)揮對靶基因的調(diào)控作用[6]。

2 ZNF703/NLZ1的蛋白結(jié)構(gòu)域

2.1 ZNF703/NLZ1蛋白簡介NET蛋白屬于鋅指蛋白亞家族，需要結(jié)合Groucho家族蛋白、組蛋白脫乙?；?和2[(Histone Deacetylases(HDAC)1and 2)]形成轉(zhuǎn)錄抑制因子復(fù)合物[7]。Ji等[8]認(rèn)為NLZ1/ZNF703屬于NET蛋白亞家族成員，并證明了在斑馬魚的胚胎組織中NLZ1特異性結(jié)合在GAL4(Groucho蛋白家族成員)基因的啟動子上。Castro等[9]發(fā)現(xiàn)ZNF703/NLZ1基因在人類及小鼠體內(nèi)廣泛表達(dá)，比較了三種人類ZNF703/NLZ1mRNA(根據(jù)大小分別命名為mRNA1、mRNA2、mRNA3)的序列，發(fā)現(xiàn)他們的區(qū)別僅在于3'-UTR的長度。此外Castro等[9]還證明了可變聚腺苷酸產(chǎn)生了不同的NLZ1基因亞型，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白在組織及物種表達(dá)量上的差異。

2.2 NLZ1/ZNF703結(jié)構(gòu)域的功能NLZ1/ZNF703包含六個進(jìn)化上的保守結(jié)構(gòu)域，其中早已知的三個結(jié)構(gòu)域為SP結(jié)構(gòu)域、圓頭盒(BTD)結(jié)構(gòu)域及C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域，均存在于NET家族蛋白與SP家族蛋白中[10]。新近發(fā)現(xiàn)的三個結(jié)構(gòu)域為NET蛋白家族所特有，Castro等[9]根據(jù)上述三個特有結(jié)構(gòu)域中含量最多的保守氨基酸，而將這三個特定域分別命名為LP、PY及YL，并發(fā)現(xiàn)它們在脊椎動物NET蛋白家族的兩個旁系組中都具有高度保守性，故而推測這些特定域?qū)τ诘鞍椎纳砉δ苡兄匾饔谩?/p>

2.2.1 是否參與其他蛋白質(zhì)的結(jié)合首先考慮到ZNF703/NLZ1特定域是否對于蛋白質(zhì)相互結(jié)合發(fā)揮作用。如上所述，人類NET蛋白可特異性結(jié)合HDACs(組蛋白脫乙?；?，這使人聯(lián)想到ZNF703/ NLZ1特有域可能充當(dāng)兩者的結(jié)合位點。然而國外研究人員在幾年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ZNF703/NLZ1與HDACs的結(jié)合位置位于BTD盒結(jié)構(gòu)區(qū)域和C2H2型鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域之間的氨基酸序列(Δ385-460，Δ408-589)區(qū)，ZNF703/NLZ1與Groucho蛋白的結(jié)合區(qū)域為C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域內(nèi)的ZI(第一鋅指區(qū))與Z2(第二鋅指區(qū))之間的一小段氨基酸序列[11-13]。但是Dorfman等[14]對于NET蛋白家族的結(jié)構(gòu)域結(jié)合Groucho家族蛋白的理論提出爭議，所以Castro等[9]重點檢測了NLZ1特有域是否可結(jié)合Groucho家族蛋白，通過刪除任一特有域，發(fā)現(xiàn)并不影響NLZ1與GRG5(Groucho蛋白家族成員)的結(jié)合活性，證明了NLZ1特有結(jié)構(gòu)域在NET與Groucho家族蛋白的結(jié)合效應(yīng)上并不產(chǎn)生作用，這也符合Runko等[11]和Sagerstrom等[12]早先在斑馬魚胚胎上發(fā)現(xiàn)的NLZ1與Groucho家族蛋白的結(jié)合區(qū)域位于鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)的說法。

2.2.2 結(jié)構(gòu)域的亞細(xì)胞定位功能先前的研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚的NLZ1具有細(xì)胞核定位特性[15]。Castro等[9]通過構(gòu)建編碼MYC標(biāo)志物的過表達(dá)載體來轉(zhuǎn)染人類HEK293細(xì)胞系，證明了ZNF703/NLZ1主要定位于細(xì)胞核，但未發(fā)現(xiàn)ZNF703的NLS(核轉(zhuǎn)入機(jī)制)通路。此外Castro等[9]還發(fā)現(xiàn)了ZNF703在細(xì)胞核中的分布基本均勻，少數(shù)點狀分布。Castro等[9]通過構(gòu)建ZNF703/NZL1特有域的缺失模型來觀察ZNF703的亞細(xì)胞分布，LP結(jié)構(gòu)域刪除后，并未發(fā)現(xiàn)對于蛋白的核定位有影響，但令人驚訝的結(jié)果是缺失了同時包含SP及LP的結(jié)構(gòu)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)ZNF703在胞核中點狀分布(即非均勻分布)密度增加，表明LP、SP區(qū)域可能維持ZNF703在核中的正態(tài)分布，并推測這種點狀分布特性通過阻止ZNF703達(dá)到某核染質(zhì)區(qū)，進(jìn)一步影響其轉(zhuǎn)錄阻遏的作用。接下來該研究者發(fā)現(xiàn)PY域的缺失導(dǎo)致蛋白部分保留在細(xì)胞質(zhì)，而YL域缺失導(dǎo)致完全的核排斥現(xiàn)象，同時刪除所有的三個特定域亦有類似的結(jié)果，這表明了位于中央的PY結(jié)構(gòu)域和C末端的YL結(jié)構(gòu)域?qū)τ诘鞍椎暮硕ㄎ蛔饔梅浅Ｖ匾绕涫荵L域的作用必不可少[9]。這與Runko等[11]和Sagerstrom等[12]提出的斑馬魚Nlz1蛋白C-末端殘基對于蛋白核定位是必不可少的說法一致。然而，如上所述ZNF703自身沒有核定位功能，但卻形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物在核內(nèi)發(fā)揮作用，而LY和PY對蛋白的核定位又是必要的，這表明LY和PY結(jié)構(gòu)域可能結(jié)合其他蛋白質(zhì)參與某已知核定位通路進(jìn)入細(xì)胞核。

2.2.3 結(jié)構(gòu)域?qū)Φ鞍邹D(zhuǎn)錄抑制活性的影響Nakamura等[13]表明SP結(jié)構(gòu)域并不直接介導(dǎo)ZNF703/ NLZ1的轉(zhuǎn)錄抑制，但可能充當(dāng)?shù)鞍着c目標(biāo)啟動子的結(jié)合位點。Castro等[9]使用Gal4-DBD融合物來測試不同NLZ1片段(即缺失各種結(jié)構(gòu)域的片段)特異性結(jié)合其啟動子的能力，發(fā)現(xiàn)LP和SP結(jié)構(gòu)域缺失均會導(dǎo)致結(jié)合能力降低，間接抑制ZNF703-Gal4復(fù)合物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，而刪除YL結(jié)構(gòu)域并不影響結(jié)合能力，但因為YL域缺失如上所述完全阻止了ZNF703轉(zhuǎn)錄復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，所以極有可能影響ZNF703的轉(zhuǎn)錄抑制功能。而事實并非如此，Castro等[9]刪除YL域后，發(fā)現(xiàn)對ZNF703/NLZ1抑制核內(nèi)TCF/β連環(huán)蛋白(WNT信號通路成員)功能的影響很小，這表明ZNF703/ NLZ1可能有其他的信號通路直接作用于核內(nèi)。Castro等[9]還發(fā)現(xiàn)了NLZ/ZNF703作為抑制劑，參與形成斑馬魚胚胎后腦的第4菱腦節(jié)。因為被ZNF703/NLZI所抑制的WNT信號通路在所有動物的胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]，證據(jù)顯示該通路對生長發(fā)育的調(diào)控作用與果蠅和小鼠的NET蛋白有關(guān)[16]，所以我們相信ZNF703在調(diào)控動物胚胎發(fā)育的過程中發(fā)揮重要作用，具體機(jī)制有待研究。

3 ZNF703與腫瘤

3.1 ZNF703與乳腺癌人類染色體8p11-12區(qū)域的擴(kuò)增會促進(jìn)人乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展[17]。ZNF703基因定位于人類染色體8區(qū)域(8p11.23)[18]。Reynisdottir等[19]進(jìn)一步證明了ZNF703基因作為8p11-12染色體區(qū)擴(kuò)張的驅(qū)動癌基因，并支持其獨立擴(kuò)張的作用，其擴(kuò)張事件優(yōu)先發(fā)生于Luminal B型乳腺癌中，還發(fā)現(xiàn)了ZNF703及其基因在ER(+)乳腺癌中的表達(dá)要明顯高于ER(-)乳腺癌。國外學(xué)者認(rèn)為ZNF703基因為Luminal B型乳腺癌的驅(qū)動基因，隨著表達(dá)量升高患者的生存期縮短，預(yù)后變差[19-21]。隨后來自中國的研究也證實了ZNF703及其基因在Luminal A型及其他ER陰性乳腺癌中具有致癌作用，且長鏈非編碼基因RNA SPRY4-IT1靶向作用于ZNF703而發(fā)揮在乳腺癌中的促癌作用[22]，這也提示我們ZNF703的致癌機(jī)制是復(fù)雜的，除了雌激素調(diào)節(jié)之外可能存在其他的機(jī)制。

3.2 ZNF703與其他部位的腫瘤國內(nèi)研究人員先后證明了ZNF703在人類胃癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌中均存在致癌作用，且ZNF703的高表達(dá)提示預(yù)后較差[23-26]。特別注意的是，袁莉敏等[24]發(fā)現(xiàn)了ZNF703在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)量與ER受體存在負(fù)相關(guān)性，此外畢麗紅[25]發(fā)現(xiàn)了ZNF703在胃癌中的致癌作用可能與幽門螺旋桿菌有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。ZNF703基因在人體多器官均被發(fā)現(xiàn)扮演著癌基因的作用，這也提示我們ZNF703可能作為一種廣譜的致癌因子，參與經(jīng)典的致癌通路，下面我們對其作用機(jī)制進(jìn)行具體闡述。

4 ZNF703的作用機(jī)制

4.1 ZNF703與雌激素相關(guān)研究證明了ZNF703受雌激素的刺激而上調(diào)，通過過表達(dá)人乳腺MFC7細(xì)胞的ZNF703基因與蛋白，觀察到與ER受體蛋白相關(guān)的FOXA1和GATA3蛋白下調(diào)，ER蛋白與基因的表達(dá)和活性減少，表明ZNF703可能對于雌激素存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)[21]，這與袁莉敏等[24]在子宮內(nèi)膜癌中對ZNF703與ER受體相關(guān)性的觀察結(jié)果相一致。一些研究把ZNF703基因描述為雌激素受體轉(zhuǎn)錄活動的目標(biāo)基因，而且認(rèn)為雌激素的反應(yīng)元件在其啟動子區(qū)域[27]。ZNF703通過AKT、mTOR信號通路，誘導(dǎo)ERa受體(雌激素受體a)下調(diào)，增加了雌激素受體拮抗劑他莫昔芬的耐藥性[28]，而ERa基因作為一種抑癌基因，其高表達(dá)可明顯改善患者的腫瘤進(jìn)展，延長生存期[29]，這也解釋了ZNF703表達(dá)增高提示預(yù)后差的現(xiàn)象。此外，ZNF703蛋白的高表達(dá)可激活非核ER通路[28]，ZNF703可激活轉(zhuǎn)錄因子E2F1[21]，而E2F1活性的升高可結(jié)合C-MYC(原癌基因MYC家族成員)，進(jìn)一步上調(diào)EGFR受體蛋白(表皮生長因子受體家族成員)[30]，活化后的EGFR受體參與了乳腺癌非核ER效應(yīng)中雌激素激活細(xì)胞膜ER受體后的信號傳遞[31]，ERb(雌激素受體b)mRNA的升高也可促進(jìn)EGFR受體表達(dá)增高[32]，故我們推測ZNF703與ERb受體蛋白在功能上有正相關(guān)性。Spires等[33]提出了Erb蛋白表達(dá)增高導(dǎo)致TAM類藥物的耐藥性增加，這與ZNF703蛋白的作用相同，也提示了兩者在功能上可能具有緊密關(guān)系。而目前對于Erb蛋白表達(dá)與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系存在爭議，國內(nèi)外研究中多數(shù)學(xué)者偏向于Erb蛋白的高表達(dá)預(yù)示著臨床預(yù)后良好，這與ZNF703的臨床預(yù)后關(guān)系是相反的，但啟示我們通過研究ZNF703調(diào)控ER的作用機(jī)制為ERb的研究提供新的思路。

4.2 ZNF703在腫瘤中的作用機(jī)制Sircolomb等[21]發(fā)現(xiàn)ZNF703抑制TGFβ受體的活性及E鈣粘蛋白的表達(dá)，上調(diào)親遷徙性P120連環(huán)亞蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖及遷移，減少細(xì)胞間粘附。ZNF703的過度表達(dá)細(xì)胞顯示出RB1磷酸化，P27kip1蛋白下調(diào)，從而上調(diào)E2F1和CCNE1(G1/S特異性細(xì)胞周期蛋白E1)的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞從G1期逃避R限制點的作用而進(jìn)入S期，ZNF703與DCAF7(重組人DDB1和CUL4關(guān)聯(lián)因子7)、PHB2(重組人抗增殖蛋白2)以及NCOR2(人源重組蛋白)形成核受體轉(zhuǎn)錄阻遏復(fù)合物而調(diào)節(jié)乳腺CSC(腫瘤干細(xì)胞)的自我更新能力，ZNF703與DCAF7相互作用可能解釋其對E2F1的信號的作用，具體機(jī)制有待研究。此外，相關(guān)研究也證明了ZNF703-DCAF7-PHB2-NCOR2復(fù)合物也參與ER轉(zhuǎn)錄過程[34]，有趣的是，PHB1/NOCR1復(fù)合物會抑制E2F1的活性[35]，但是ZNF703/PHB2/NCOR復(fù)合物上調(diào)E2F1的活性，Sircolomb等[21]認(rèn)為ZNF703復(fù)合物似乎可調(diào)節(jié)E2F1的活性而不僅只有上調(diào)作用。Kwek等[36]指出人類染色體8p11-12和11q12-14之間的擴(kuò)增驅(qū)動基因在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中存在協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)Rb/E2F通路激活可刺激CCND1(細(xì)胞周期素D1重組蛋白)誘導(dǎo)ZNF703活性，認(rèn)為E2F1、CCND1可以上游調(diào)節(jié)ZNF703，這與Sirclomb等[21]所提出ZNF703激活E2F1轉(zhuǎn)錄因子的說法有差別，這也提示了ZNF703與E2F1之間的作用機(jī)制是復(fù)雜的，值得我們進(jìn)一步研究。Holland等[20]發(fā)現(xiàn)ZNF703刺激NIH3T3(小鼠胚胎成纖維細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，而成纖維細(xì)胞是一個典型的癌基因，在人類管腔乳腺癌細(xì)胞系中有規(guī)律的擴(kuò)增，增強(qiáng)了乳腺癌管腔細(xì)胞形成祖細(xì)胞的頻率。Holland等[20]還發(fā)現(xiàn)ZNF703的高表達(dá)抑制TGF-β受體(轉(zhuǎn)化生長因子β受體)的活性，然而有趣的是沉默ZNF703基因表達(dá)后發(fā)現(xiàn)TGF-β受體的活性未受影響。我們較為認(rèn)同Sircolomb等[21]所提出的理論，認(rèn)為CCND1和雌激素作為上游調(diào)節(jié)物，誘導(dǎo)ZNF703參與ER轉(zhuǎn)錄和E2FI轉(zhuǎn)錄兩種途徑來調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞，推測兩者之間可能存在既獨立又協(xié)同的通路機(jī)制。

綜上所述，ZNF703為一種新發(fā)現(xiàn)的鋅指蛋白成員，其蛋白結(jié)構(gòu)與功能之間存在緊密的聯(lián)系，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，在多器官均有致癌作用，其作用機(jī)制是復(fù)雜的，涉及雌激素依賴、ER轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)化生長因子信號。通過研究ZNF703的蛋白結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制，對乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的激素治療提供一定的研究價值，有望為ZNF703基因靶向治療腫瘤提供新方法。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.038

R730.231

A

1003—6350（2017）10—1665—04

2016-07-13)

李丁。E-mail：870745784@qq.com