替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療中的應(yīng)用進(jìn)展

夏東彥，李英斌

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇南京210011）

替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療中的應(yīng)用進(jìn)展

夏東彥1，李英斌2

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇南京210011）

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，進(jìn)展快，預(yù)后差，有效的治療手段有限。替莫唑胺(TMZ)是腦膠質(zhì)瘤化療的一線藥物，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用，隨著對其耐藥性的研究，發(fā)現(xiàn)以TMZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療可進(jìn)一步提高其臨床療效，近年來關(guān)于TMZ的聯(lián)合化療越來越多地被應(yīng)用于臨床。本文就TMZ的聯(lián)合化療進(jìn)展做一綜述。

腦膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；聯(lián)合化療

腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，約占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的32%，年發(fā)病率為3～8人/10萬人，且發(fā)病率逐年遞增。目前膠質(zhì)瘤治療效果欠佳，一年及五年生存率僅為30%和13%，其中間變性星形細(xì)胞瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的中位生存時間分別為2～3年和1年[1]?，F(xiàn)在的治療主張以手術(shù)切除腫瘤為主，術(shù)后輔以放療、化療等綜合治療。膠質(zhì)瘤的化療一直采用單藥和多藥聯(lián)合應(yīng)用的方案?，F(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛的化療藥物為替莫唑胺(temozolomide，TMZ)，自1997年TMZ在歐洲得到批準(zhǔn)上市后，迅速成為腦膠質(zhì)瘤化療的一線藥物。本文就腦膠質(zhì)瘤聯(lián)合化療中TMZ的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 TMZ的應(yīng)用

TMZ是一種新型的口服二代烷化劑，咪唑四嗪類衍生物，口服后吸收迅速，透過血腦屏障較好，生物利用度高。Stupp等[2]于2002年報道了TMZ作為一線藥物治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床效果，發(fā)現(xiàn)患者的生存率明顯提高。Stupp等[3]于2005年進(jìn)一步報道了放療加同步和后續(xù)輔助TMZ治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗的結(jié)果，該方案可明顯提高患者的中位生存期及兩年生存率，中位生存時間由12.1個月延長至14.6個月，2年生存率由10.4%提高到26.5%。自此，STUPP方案被北美、歐洲、澳大利亞廣泛推薦為新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。Hart等[5]發(fā)現(xiàn)，TMZ不僅可以延長腦膠質(zhì)瘤患者生存時間和腫瘤無進(jìn)展期，而且不良反應(yīng)少，對生活質(zhì)量影響小。TMZ傳統(tǒng)給藥模式一般為放療同步TMZ化療，劑量75 mg/(m2·d)，放療第1天起至放療結(jié)束，后續(xù)再予6個周期的TMZ輔助化療，劑量150～200 mg/(m2·d)，第1～5天，28 d為一個周期。

TMZ自應(yīng)用臨床以來雖然取得了令人欣喜的療效，但其有效率卻不足50%，造成這一結(jié)果的主要原因是其耐藥性。研究顯示，O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)能修復(fù)烷化劑導(dǎo)致的DNA烷基化損傷，是膠質(zhì)瘤細(xì)胞對TMZ產(chǎn)生耐藥的主要原因[6]。MGMT作為一種DNA修復(fù)蛋白，能夠移除DNA上鳥嘌呤O6位點(diǎn)的細(xì)胞毒性的烷基加合物，保護(hù)細(xì)胞對抗TMZ等烷化劑的損害，減弱TMZ的抗腫瘤效應(yīng)。因此，MGMT表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞比MGMT表達(dá)陰性者對TMZ耐藥性更強(qiáng)。根據(jù)以往的經(jīng)驗，在藥物半數(shù)有效濃度作用下，多藥聯(lián)合方案對腫瘤細(xì)胞的抑制作用常較單藥化療方案高，因而含有TMZ的兩藥、多藥聯(lián)合方案成為新的研究熱點(diǎn)。

2 TMZ聯(lián)合鉑類化療藥物

鉑類為細(xì)胞周期非特異性藥物，進(jìn)入細(xì)胞后，與DNA發(fā)生反應(yīng)，形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的交叉連接，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和錯碼，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。當(dāng)TMZ聯(lián)合順鉑(cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP)化療時，DDP可結(jié)合細(xì)胞內(nèi)金屬硫蛋白及谷胱甘肽等小分子，抑制MGMT轉(zhuǎn)錄，下調(diào)MGMT表達(dá)，從而減少TMZ的耐藥，提高其化療療效[7]。進(jìn)一步的實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制NF-κB/ Bcl-2通路，可使膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的骨橋蛋白表達(dá)下降，從而增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對TMZ和順鉑的敏感性[8]。

Zustovich等[9]應(yīng)用TMZ聯(lián)合DDP治療TMZ耐藥的復(fù)發(fā)性高級別腦膠質(zhì)瘤患者，在傳統(tǒng)TMZ方案基礎(chǔ)上的第一天加用DDP 75 mg/m2，周期為21 d。結(jié)果總有效率為29.4%，疾病控制率為64.7%，中位無進(jìn)展生存期3.8個月，總生存期7個月。不良反應(yīng)多為1～2級，且可控。這種聯(lián)合治療方案顯示出了安全性及有效性。潘振宇等[10]使用卡鉑聯(lián)合TMZ劑量密度方案治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果生存期達(dá)到5～16個月，1年生存率為22%。短期療效觀察顯示，該方案取得一定的療效。盡管通過影像學(xué)的復(fù)查，部分患者并沒有明顯緩解，但腫瘤進(jìn)展速度明顯減低，部分患者取得較長的生存期。

雖然該聯(lián)合化療方案的療效取得了一定的進(jìn)展，但也有研究發(fā)現(xiàn)其治療效果不盡如人意。Capdevila等[11]選取無法手術(shù)的膠質(zhì)瘤患者，比較TMZ聯(lián)合DDP化療和單用TMZ化療療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的中位無進(jìn)展時間和總生存時間較單藥組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，TMZ聯(lián)合DDP化療對患者的預(yù)后無明顯益處。但研究也同時發(fā)現(xiàn)，MGMT甲基化的患者使用聯(lián)合化療的臨床獲益更大。

3 TMZ聯(lián)合分子靶向藥物

腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴腫瘤新生血管的形成。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是調(diào)控腫瘤血管生成的眾多因子中最重要的一個。分子靶向藥物能夠特異性地與VEGF結(jié)合，減弱或阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，減少腫瘤新生血管的形成，并使已生成的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞向血管周圍組織侵襲的能力，從而使腫瘤生長受限[12]。貝伐單抗作為一種常用的分子靶向藥物，在腦膠質(zhì)瘤中顯示了抗腫瘤生長作用，而且還具有改善血腦屏障、抗水腫和類固醇激素節(jié)省效應(yīng)。研究證實，分子靶向藥物能夠通過上調(diào)miR-181d的表達(dá)，抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，使腫瘤對TMZ的藥物治療敏感性增加，即增加TMZ的抗腫瘤作用[13]。

Narayana等[14]使用TMZ聯(lián)合貝伐單抗治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者51例，在傳統(tǒng)TMZ方案上加用貝伐單抗一周期兩次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個月和12個月的無進(jìn)展生存率分別為85.1%和51%。12個月和24個月的總生存率分別為85.1%和42.5%。結(jié)果要優(yōu)于既往報道的單用TMZ的臨床試驗。Lai等[15]對新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者70例使用TMZ聯(lián)合貝伐單抗的治療方案，術(shù)后3～6周接受放療，同時給予每日口服TMZ及兩周一次貝伐單抗。放療結(jié)束后，繼續(xù)TMZ及貝伐單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的總生存期和無進(jìn)展生存期為19.6個月和13.6個月。對比而言，患者的無進(jìn)展生存期有所延長，但總生存時間無明顯變化。同時腫瘤惡性程度越高，患者使用貝伐單抗后的早期獲益越強(qiáng)。Saran等[16]使用TMZ聯(lián)合貝伐單抗治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，461例患者接受TMZ聯(lián)合貝伐單抗治療，450例患者使用TMZ聯(lián)合安慰劑治療。貝伐單抗組的中位無進(jìn)展生存時間為12.3個月，安慰劑組為8.5個月。研究同時發(fā)現(xiàn)貝伐單抗組的不良反應(yīng)事件更少。通過既往研究我們可以發(fā)現(xiàn)，TMZ聯(lián)合分子靶向藥物治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者時，患者的中位無進(jìn)展生存時間得到明顯延長，但總生存時間還有待驗證。

4 TMZ聯(lián)合細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、細(xì)胞生長以及組織修復(fù)等多種功能。干擾素是一類重要的細(xì)胞因子，具有抑制腫瘤生長、抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫功能等多效生物學(xué)功能。其抑制細(xì)胞分裂的活性有明顯的選擇性，對腫瘤細(xì)胞活性的抑制比正常細(xì)胞大500～1 000倍。干擾素抗腫瘤效果可以是直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，或通過宿主機(jī)體的免疫防御機(jī)制限制腫瘤的生長。有研究發(fā)現(xiàn)干擾素-β能夠通過激活I(lǐng)SGF3途徑增加P53基因的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達(dá)，提高TMZ的藥物敏感性[17]。

Motomura等[18]回顧性分析68例新診斷的接受過手術(shù)、放療和TMZ化療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其中39例接受過干擾素-β聯(lián)合TMZ化療。兩藥聯(lián)合組和單用TMZ組的中位生存時間分別為19.9個月和12.7個月。即使在啟動子非甲基化的患者中，聯(lián)合組的中位生存時間也達(dá)到了17.2個月?？梢?，聯(lián)合化療使患者的生存時間明顯得到延長。Groves等[19]分別評估了長效干擾素和短效干擾素聯(lián)合TMZ治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效，長效組和短效組六個月無進(jìn)展生存率分別為38%和31%，與傳統(tǒng)的單用TMZ的方案相比，無論哪一種聯(lián)合方案臨床療效均更好。但3級或4級毒性較常見，尤其是白細(xì)胞、血小板減少及疲勞反應(yīng)。楊群英[20]使用TMZ聯(lián)合干擾素-β治療復(fù)發(fā)的惡性腦膠質(zhì)瘤，30例患者的客觀有效率在Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤中分別為38.5%和29.4%，中位無進(jìn)展生存期分別是10個月和5個月，6個月無進(jìn)展生存率分別為52.8%和23.5%?？陀^有效率及中位無進(jìn)展生存時間與其他聯(lián)合化療報道相當(dāng)，但不良反應(yīng)少。Kawaji等[21]通過TMZ聯(lián)合干擾素-β治療難治性復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者，同步放化療結(jié)束后，在TMZ方案的第一天加用干擾素-β 3 MIU/次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長受到抑制，患者的生存時間延長，臨床效果肯定，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

5 TMZ聯(lián)合其他藥物治療

TMZ聯(lián)合其他藥物治療腦膠質(zhì)瘤也取得了一定的臨床療效。Nifterik等[22]通過體外細(xì)胞試驗發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉不僅可增強(qiáng)TMZ的作用，還能增強(qiáng)細(xì)胞的輻射響應(yīng)。Krauze等[23]在傳統(tǒng)的STUPP方案的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鈉來治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的中位生存時間延長至29.6個月，中位無進(jìn)展期10.5個月。丙戊酸鈉的劑量沒有增加3或4級不良反應(yīng)的發(fā)生。和傳統(tǒng)的方法比較，該方案的臨床效果明顯。Stockhammer等[24]使用連續(xù)低劑量TMZ聯(lián)合COX-2抑制劑塞來昔布來治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，TMZ 10 mg/m2，一天兩次，塞來昔布200 mg/d，結(jié)果中位無進(jìn)展生存期4.2個月，6個月無進(jìn)展生存率達(dá)到43%。Welzel等[25]將該方法應(yīng)用于患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的老年患者，發(fā)現(xiàn)同樣取得了較好的臨床療效。另外還有學(xué)者使用TMZ聯(lián)合維A酸、依維莫司、福莫司汀、阿霉素、依托泊苷等方法，也均取得了一定的臨床療效。

6 展望

近年來，關(guān)于TMZ在腦膠質(zhì)瘤化療中的作用研究較多，通過劑量的調(diào)整及與不同藥物的聯(lián)合化療，都取得了一定程度的臨床療效。然而因腫瘤耐藥性的存在，患者總體臨床獲益有限。隨著人類基因組計劃的完成和基因測序技術(shù)的代際進(jìn)化，以及腫瘤基因組圖譜計劃的進(jìn)行，依據(jù)個人基因組測序信息量體裁衣地為患者制定個體化治療方案將漸漸應(yīng)用于臨床[26]。隨著各項研究的不斷深入，具有突破性的全新的治療膠質(zhì)瘤的模式將會出現(xiàn)。在當(dāng)前階段，需利用好現(xiàn)有的治療手段，加深對膠質(zhì)瘤異質(zhì)性特點(diǎn)的認(rèn)識，對患者進(jìn)行個體化綜合治療以達(dá)到最佳治療效果。

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A

1003—6350（2017）10—1654—03

2016-06-12)

李英斌。E-mail：yingbinli65@sina.com