以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀的Miller-Fisher綜合征一例并文獻復(fù)習(xí)

錢雪琴，石向群

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050)

以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀的Miller-Fisher綜合征一例并文獻復(fù)習(xí)

錢雪琴，石向群

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050)

Miller-Fisher綜合征；空腸彎曲菌；GQ1b抗體；丙種球蛋白

1932 年，Colher首先報道了眼外肌麻痹、腱反射消失和共濟失調(diào)形成的三聯(lián)征，并認(rèn)為其是吉蘭一巴雷綜合征(Guillain-Barre綜合征，GBS)的一種變異型；1956年，Miller-Fisher再次報道了3例類似的病例，此后的文獻中將此三聯(lián)征定義為Miller Fisher Syndrome(MFS)。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MFS為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎(GBS)的變異型類型或特殊類型，臨床診療工作中較為少見。2017年1月我科收治1例以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀的MFS患者，現(xiàn)對其臨床資料進行回顧性分析并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，以提高對本病的認(rèn)識和診治水平。

1 病例簡介

患者男性，60歲，因“間斷頭暈3 d，加重伴行走不穩(wěn)2 d”于2017年1月9日收入院。病前有少量飲酒史。既往患有“糖尿病、膽囊切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、美尼爾病”等病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)。心肺腹查體未見明顯異常。?？撇轶w：舌肌纖顫，閉目難立征陽性，雙上肢腱反射較弱，雙下肢腱反射消失，病理反射陰性。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明確局灶陽性異常表現(xiàn)。2017年1月10日腦脊液化驗：腦壓135 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，外觀無色清亮，白細胞計數(shù)12×106/L、葡萄糖6.13 mmol/L、腦脊液蛋白542.0 mg/L，同期血糖6.3 mmol/L；2017年1月19日復(fù)查腦脊液化驗：腦壓85 mmH2O，外觀無色清亮，白細胞計數(shù)4×106/L、葡萄糖5.31 mmol/L、腦脊液蛋白669.0 mg/L、同期血糖6.6 mmol/L；隨機血糖9.66 mmol/L；糖化血清蛋白2.8 mmol/L；血脂分析：甘油三脂3.06 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.69 mmol/L；尿常規(guī)：葡萄糖++；肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶譜、肝炎系列、輸血前檢查、維生素B12、葉酸無異常。頭顱MR+MRA：(1)雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)脫髓鞘改變(輕度)；(2)顱腦MRA血管成像未見明顯異常。頸部血管超聲提示：雙側(cè)頸總動脈內(nèi)-中膜略增厚，彩色血流及頻譜多普勒檢查未見明顯異常。頭顱TCD提示：腦動脈硬化。四肢肌電圖檢查未見異常。入院后給予丙種球蛋白，劑量為0.4 g/(kg·d)連續(xù)靜脈輸注3 d，同時使用甲鈷胺、維生素B1片、胞磷膽堿治療，患者頭暈、行走不穩(wěn)癥狀逐步消失，于2017年1月20日康復(fù)出院。

2 討論

2.1 MFS的病因和發(fā)病機制 目前研究提示MFS是GBS的一種變異型，為急性炎性脫髓鞘性病變，主要累及部位為動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘及脊神經(jīng)節(jié)。其病因和發(fā)病機制尚不明確，可能為急性感染誘發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為前驅(qū)癥狀為腹瀉者與空腸彎曲菌(Campylobacter Jejuni，CJ)有關(guān)、上呼吸道感染者與流感嗜血桿菌有關(guān)。超過2/3的患者發(fā)病前4周內(nèi)有呼吸道或胃腸道感染史，曾發(fā)現(xiàn)的前驅(qū)感染病菌包括空腸彎曲菌(CJ)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)、肺炎支原體(Mp)等。本例患者發(fā)病前未出現(xiàn)明顯的前驅(qū)感染癥狀，僅有少量飲酒史，飲酒是否會誘發(fā)此類疾病的發(fā)生，目前尚無循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，還是由于飲酒所致機體抵抗力降低合并感染后誘發(fā)？近年來，國內(nèi)外有文獻報道在GBS病例中有CJ感染證據(jù)者為15%～91%，特別是以腹瀉癥狀為前驅(qū)感染的患者[1]。CJ屬于革蘭陰性桿菌，主要化學(xué)成分為脂多糖或脂寡糖，與GBS相關(guān)的多種CJ亞型所含糖脂成分與人類神經(jīng)細胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂具有相同的抗原決定簇，由此引起免疫交叉反應(yīng)，影響線粒體功能，激活雪旺氏細胞MAP激酶途徑的活化[2]，攻擊自身的外周神經(jīng)而致病。80%～90%的MFS患者血清中可檢測到抗GQ1b抗體[3]，其在發(fā)病急性期達到高峰值，發(fā)病3～4周后，隨臨床癥狀的恢復(fù)抗體滴度逐步轉(zhuǎn)陰[4]；然而腦脊液(CSF)中的GQ1b抗體較血清中的抗體出現(xiàn)較晚，是否意味著GQ1b抗體并非神經(jīng)損傷的直接作用因子？因為其腦脊液水平與病程不匹配。但也有研究報告MFS患者血清中的GQ1b抗體的沉積部位與特定的臨床表現(xiàn)有關(guān)，以肢體對稱弛緩性癱瘓及腱反射消失為主要表現(xiàn)的GQ1b抗體多沉積在脊神經(jīng)；以眼外肌麻痹為主要表現(xiàn)的GQ1b抗體則集中在動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)的節(jié)旁區(qū)[5]。MFS患者動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)和脊神經(jīng)節(jié)中抗GQ1b抗體含量豐富，這種分布特點可能是MFS患者眼肌麻痹、共濟失調(diào)和腱反射減低的關(guān)鍵。近年也發(fā)現(xiàn)這種活性氧物質(zhì)由受損神經(jīng)元的線粒體快速產(chǎn)生，并且其觸發(fā)施旺細胞中MAP激酶途徑的活化，神經(jīng)電生理研究也顯示MFS患者中神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)異?？赡芤才cGQ1b抗體參與有關(guān)，其導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的傳播功能障礙，可能是MFS的病理生理學(xué)特征[6]。血清抗GQlb抗體對診斷MFS具有特異性[7]，其敏感度比腦脊液蛋白細胞分離更高，可用于MFS的診斷。最近也有文獻發(fā)現(xiàn)MFS患者抗谷氨酸脫羧酶(GAD)的抗體滴度較高，而GQ1b抗體為陰性[8]。

2.2 臨床特點 MFS為感染后自身免疫性疾病，發(fā)病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驅(qū)癥狀，急性起病，主要臨床表現(xiàn)特點：眼外肌麻痹、減反射減弱或消失、共濟失調(diào)三聯(lián)征，可有輕度的四肢肌力減弱[9]。臨床表現(xiàn)：復(fù)視、眩暈、行走不穩(wěn)或四肢麻木無力等非特異性表現(xiàn)，也可伴隨突眼、眼球脹痛[10]、面神經(jīng)麻痹[11]、味覺減退[12]、構(gòu)音障礙等[13]顱神經(jīng)受損表現(xiàn)，可能的病理機制是GQ1b抗體在中樞和外周神經(jīng)上普遍表達的結(jié)果。但并非所有的患者均可出現(xiàn)典型的三聯(lián)征，本例患者不伴有眼肌麻痹，但存在舌肌纖顫，不排除遲發(fā)型運動神經(jīng)元或腦干病變，需在復(fù)查及隨訪過程中再次完善神經(jīng)電生理及頭顱MR檢查。

2.3 腦脊液檢查 研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有MFS患者均存在蛋白-細胞分離現(xiàn)象，但需注意在病程的不同階段陽性率不同，第1周約25%，隨著病程發(fā)展陽性檢出率逐漸增加，第2和3周分別為71%和84%[14]。此例患者發(fā)病1周未出現(xiàn)腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，于第3周時出現(xiàn)，與上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相一致。

2.4 神經(jīng)電生理檢查 通常認(rèn)為MFS的神經(jīng)電生理檢查結(jié)果表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動作電位波幅下降、傳到速度減慢；腦神經(jīng)受累則出現(xiàn)面神經(jīng)CMAP波幅下降；運動神經(jīng)和肌電圖檢查常無明顯異常。但近年也有文獻報道MFS肌電圖表現(xiàn)為運動及感覺神經(jīng)同時受累，感覺神經(jīng)動作電位下降，傳導(dǎo)速度減慢不明顯[15]。但需注意GBS發(fā)病1周內(nèi)肌電圖檢查結(jié)果一般正常，2周以上異常率較高，4周左右異常率可高達90%以上。此例患者在入院一周內(nèi)完成肌電圖檢查，未見明顯異常，多考慮為病程發(fā)展所限，與上述研究結(jié)果相一致，需在之后的復(fù)查及隨訪過程中進一步復(fù)查。

2.5 影像學(xué)檢查 以前認(rèn)為MFS常累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此需行頭顱MR明確顱內(nèi)情況，但近年文獻報道MFS患者亦可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，腦干和小腦是MFS中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累位點，尤其是顱神經(jīng)[16]，個別患者可見腦白質(zhì)受累[17]，與Bickerstaff腦干腦炎(BBE)相似，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都受累的連續(xù)性疾病譜[18]，且BBE患者血清中亦可見GQ1b抗體[19]，與MFS、GBS等可能屬于同類疾病譜[20]，歸為抗GQ1b抗體綜合征[21]。兩者的主要區(qū)別在于MFS主要以周圍神經(jīng)損傷為主，而BBE則以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為主。此例患者頭顱MRI檢查僅有輕度白質(zhì)脫髓鞘改變，不伴有意識障礙和腱反射活躍等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累體征，故不考慮BBE，診斷為MFS。

2.6 診斷 結(jié)合患者急性起病，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、行走不穩(wěn)，查體可見雙下肢腱反射消失，腦脊液檢查呈蛋白-細胞分離，給予丙種球蛋白(IVIG)及B族維生素治療后患者上述癥狀消失，參考2010年中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南MFS診斷標(biāo)準(zhǔn)該患者明確診斷為MFS[21]。但對于那些臨床癥狀不典型的MFS患者，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)無法做出診斷，但2014年GBS分類專家組對GBS和MFS提出了新的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)通過核心臨床特征、核心臨床特征注解及支持特征的描述，將BBE加入其中，引入了GBS譜系疾病這個概念22]。

2.7 鑒別診斷 MFS首先需與其臨床表現(xiàn)極為相似而且有相同的免疫學(xué)發(fā)生機制的BBE鑒別。還需與腦干卒中，肉毒中毒或重癥肌無力(MG[23]、急性共濟失調(diào)及糖尿病Fisher綜合征等相鑒別。

2.8 治療 MFS的治療措施主要包括對癥支持治療、免疫治療及營養(yǎng)神經(jīng)。(1)對癥支持治療：作為GBS的變異型，MFS與GBS的死因一致，主要為呼吸肌麻痹所致的呼吸衰竭、球麻痹引起的誤吸、自主神經(jīng)功能異常引起的心臟呼吸驟停、下肢靜脈血栓所致的肺栓塞及肺部感染等。因此對于危重的MFS患者應(yīng)密切監(jiān)測脈搏、心率、血壓等基本生命體征及肺功能、吞咽功能等重要項目，必要時盡早胃管飲食加強腸道營養(yǎng)并預(yù)防窒息及吸入性肺炎的發(fā)生；一旦發(fā)生呼吸心跳驟停，立即進行機械輔助通氣及相應(yīng)的處理措施。(2)免疫治療：①丙種球蛋白(IVIG):IVIG對細胞免疫及體液免疫均有抑制作用，其可阻止GQlb抗體與GQlb在體外結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)、破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能，并抑制補體的激活和神經(jīng)肌肉接頭的損傷，早期使用可以加速病情恢復(fù)，尤其對于發(fā)病2周內(nèi)嚴(yán)重的GBS，IVIG可以加速病情恢復(fù)(A級推薦，Ⅰ級證據(jù))[24]。侯慧清等認(rèn)為IVIG可通過增強CD4+T細胞活化增殖調(diào)節(jié)免疫、抑制CD8+殺傷性T細胞(CD8+CTL)活化增殖、抑制CD19+B細胞活化減輕抗體對自身神經(jīng)組織破壞等機制治療MFS[25]。IVIG的常用劑量為 0.4 g/(kg·d)，連續(xù)治療3～5 d，早期予以IVIG滴注對緩解癥狀、改善預(yù)后具有重要意義；也有文獻報道可將IVIg總劑量2 g/kg在2 d內(nèi)按1 g/(kg·d)給予，但其效果是否較5 d內(nèi)給予0.4 g/(kg·d)更有利，目前仍不清楚[26]；②血漿置換(PE)：PE與IVIG具有相似的臨床療效，以前認(rèn)為PE是治療GBS的首選方法，可在短期內(nèi)快速清除患者血漿中的抗體、免疫復(fù)合物、補體等成分而發(fā)揮治療作用，推薦方案為2周內(nèi)交換5倍的血漿量，1次/隔日，越早應(yīng)用效果越好；也有人認(rèn)為MFS為自限性疾病，血漿置換并不影響其好轉(zhuǎn)速度，且血漿置換需特殊儀器、價格較高、操作復(fù)雜，僅能在有條件的醫(yī)院進行，在基層醫(yī)療機構(gòu)較難開展；③激素：可抑制免疫及炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)水腫，還可促進周圍神經(jīng)再生，但有臨床研究發(fā)現(xiàn)其對GBS無效，且副作用較多，對其治療效果仍存在爭議，也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)IVIG不能控制臨床癥狀時可使用激素[27]。文獻報道約有10%使用IVIg或血漿置換治療的患者，會在病情初步改善或穩(wěn)定后再次惡化，也就是出現(xiàn)治療相關(guān)的波動(TRF)，這些TRF通常發(fā)生在治療開始后的8周內(nèi)[28]。聯(lián)合或延長的免疫治療不是更有效目前尚未經(jīng)證實。(3)營養(yǎng)神經(jīng)：B族維生素可營養(yǎng)神經(jīng)促進神經(jīng)再生，可用于MFS的輔助治療。2010年中國GBS診治指南也推薦有條件者盡早應(yīng)用IVIG及PE，經(jīng)濟條件或醫(yī)療條件限制者可使用糖皮質(zhì)激素，并配合營養(yǎng)神經(jīng)和康復(fù)治療。此例患者入院后積極予以IVIG及B族維生素治療，明顯好轉(zhuǎn)出院。

2.9 預(yù)后 MFS為一種感染后的自身免疫性疾病，為自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好[29]。臨床癥狀多在起病后1～3個月消失，6個月后很少遺留神經(jīng)功能缺損癥狀。王志麗等[30]收集了67例MFS和32例BBE患者比較了免疫調(diào)節(jié)治療對兩組患者癥狀改善及預(yù)后的影響，并得出免疫治療措施對MFS患者的病程及預(yù)后無顯著影響，可能與該病的具有較好的自然病程有關(guān)。

綜上所述，此例以共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀的患者明確診斷為MFS，遺憾的是缺乏血清學(xué)的證據(jù)及肌電圖結(jié)果進一步確證上述診斷。通過該例患者的研究我認(rèn)為MFS是感染后自身免疫性疾病，發(fā)病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驅(qū)癥狀，急性起病，典型三聯(lián)征不一定同時出現(xiàn)，可行腦脊液、血清學(xué)、神經(jīng)電生理及頭顱MR檢查與BBE等鑒別，明確診斷后可予以IVIG及B族維生素治療，對于危重患者應(yīng)密切觀察，及時機械輔助通氣及相應(yīng)的處理挽救患者生命。

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R442.8

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1003—6350（2017）20—3422—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.053

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2017-04-06)