鼻咽癌調(diào)強放療后放射性口腔黏膜炎發(fā)生的危險因素分析

王魯曹詠梅史金曄

鼻咽癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病具有地域選擇性多發(fā)于南方地區(qū)，以廣東省的發(fā)病率最高，易對患者鼻咽部造成不可逆的組織損傷，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1]。放射治療是目前鼻咽癌治療的首選方案，尤其針對早期鼻炎癌患者能夠明顯提高其5年生存率，其中調(diào)強放療是近年來逐步在臨床廣泛使用的放射療法，據(jù)報道其對鼻咽癌患者3年內(nèi)的局部控制率在90%左右，臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)放療[2]。然而放射療法在殺死腫瘤細(xì)胞的同時對病灶周圍正常組織亦造成損傷，引起放射性黏膜反應(yīng)，調(diào)強放療術(shù)雖能夠根據(jù)各靶區(qū)調(diào)整放射劑量，增加局部控制率，但其不良反應(yīng)發(fā)生率仍居高不下，其中口腔黏膜反應(yīng)是最為常見的并發(fā)癥，會造成黏膜潰瘍、糜爛，導(dǎo)致患者進(jìn)食困難，甚至中斷放療，給患者帶來極大痛苦[3]。因此，本研究探討了鼻咽癌患者調(diào)強放療過程中導(dǎo)致口腔黏膜炎發(fā)生的可能因素，旨在為放療過程中預(yù)防口腔黏膜炎的發(fā)生提供一定參考依據(jù)，具體結(jié)果報道如下。

資料與方法

1 臨床資料

選取2015年8月～2016年8月在本院接受調(diào)強放療的鼻咽癌患者92例作為研究對象，其中男53例，女39例；年齡26～81歲，平均（52.35±7.22）歲；按照WHO 2003的組織分型標(biāo)準(zhǔn)：非角化型鱗癌87例，角化型鱗癌5例；按照2002年UICC/AJCC制定的鼻咽癌臨床分期系統(tǒng)：Ⅰ期3例，Ⅱ期15例，Ⅲ期52例，Ⅳ期22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)組織病理診斷確診為鼻咽癌；②經(jīng)胸部CT、腹部超聲或放射單光子計算機斷層攝影術(shù)（ECT）等檢查均未發(fā)現(xiàn)鼻咽癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤病灶；③均為初次確診；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有其它惡性腫瘤；②放療前本身已存在口腔潰瘍、感染等口腔問題；③精神病患者；④嚴(yán)重心臟、肝、腎等動能障礙。

2 治療方法

調(diào)強放療（IMRT）：患者取仰臥位，采用面罩固定頭頸部進(jìn)行CT掃描，從顱頂?shù)芥i骨下2cm處，檢測層距為3mm，并將掃描圖像導(dǎo)入到三維系統(tǒng)中，由醫(yī)師進(jìn)行腫瘤大小、范圍及附近組織的描摹，勾畫出靶區(qū)，再由放療醫(yī)師對靶區(qū)進(jìn)行確證，對7個共面野進(jìn)行照射，要求劑量曲線放療覆蓋率在95%以上，針對不同靶區(qū)的劑量均不相同，原發(fā)灶大體腫瘤區(qū)以2.12Gy/F照射，總量約71Gy/34F；臨床靶區(qū)采用67Gy/33F照射；頸部區(qū)采用55Gy/33F照射。其它危及器官根據(jù)其與原發(fā)腫瘤病灶的距離及最大耐受劑量進(jìn)行放射，腦干、視神經(jīng)、垂體、視交叉、顳葉不超過55Gy，顳頜關(guān)節(jié)不超過50Gy，脊髓不超過45Gy，腮腺不超過33Gy，晶體不超過8Gy。

3 放射性口腔黏膜炎判定標(biāo)準(zhǔn)

口腔黏膜炎嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO的黏膜反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，0級：黏膜無反應(yīng)，無明顯癥狀；1級：口腔黏膜有充血、紅腫，伴隨輕度疼痛；2級：口腔黏膜充血、水腫，出現(xiàn)點狀潰瘍；3級：口腔黏膜出現(xiàn)充血、水腫，潰瘍呈片狀，上有白膜，疼痛較為嚴(yán)重，并對進(jìn)食造成影響；4級：口腔黏膜出現(xiàn)大面積潰瘍甚至壞死，難以張口進(jìn)食，需經(jīng)腸道營養(yǎng)支持。放療過程中每周由2名以上醫(yī)師對患者進(jìn)行1次口腔黏膜評價，將出現(xiàn)1級黏膜反應(yīng)劃分為輕度黏膜炎組，2～4級黏膜反應(yīng)劃分為重度黏膜炎組。

4 觀察指標(biāo)

記錄患者的年齡、性別、職業(yè)、文化程度、體質(zhì)量BMI、吸煙、喝酒、口腔衛(wèi)生狀況、pH值、化療情況、用藥情況（抗生素類藥物、口腔黏膜保護(hù)劑類藥物）、唾液粘稠度分級（Ⅰ級漿液性唾液，Ⅱ級唾液非常黏稠，Ⅲ級無唾液）等。

5 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS 19.0軟件對調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic多元回歸分析，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況

92例患者均完成調(diào)強放療治療，治療期間發(fā)生放射性口腔黏膜炎1級22例，2級49例，3級20例，4級1例，放射性口腔黏膜炎發(fā)生率為100%。按照嚴(yán)重程度分組，輕度22例，重度70例。

2 單因素分析

輕度和重度口腔黏膜炎組患者在性別、年齡、職業(yè)環(huán)境、文化程度、飲酒、BMI、臨床分期及唾液粘稠度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在吸煙、口腔護(hù)理情況、口腔pH、使用抗生素、化療及使用口腔保護(hù)劑方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響放射性口腔黏膜炎發(fā)生的單因素比較（n，%）

χ2P 0.771 BMI（kg/m2）≤18.5146（42.86）8（57.14）項目總?cè)藬?shù)（n=92）輕度（n=22）重度（n=70）飲酒是388（21.05）30（78.95）否5414（25.93）4（74.07）0.085 18.5～23.04310（23.26）33（76.74）＞23.0356（17.14）29（82.86）3.6530.161口腔護(hù)理情況好2714（51.85）13（48.15）14.2940.000差658（12.31）5（87.69）口腔pH≤7.0435（11.63）38（88.37）5.4890.019＞7.04917（34.69）32（65.31）癌臨床分期Ⅰ～Ⅱ186（33.33）12（66.67）0.5430.461Ⅲ～Ⅳ7416（21.62）58（78.38）化療是353（8.57）32（91.43）6.0100.014否5719（33.33）38（66.67）唾液粘稠度漿液性4810（20.83）38（79.17）0.2290.632粘稠4412（27.27）32（72.73）服用抗生素是3213（40.63）19（59.38）6.1890.013否609（15.00）51（85.00）使用口腔保護(hù)劑是3914（35.90）25（64.10）4.2620.039否538（15.09）45（84.91）

3 多因素Logistic回歸分析

以2級及以上口腔黏膜炎的發(fā)生率作為因變量，以單因素分析中具有顯著差異的6項因素作為自變量，帶入Logistic回歸方程模型中進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示使用口腔保護(hù)劑非影響重度口腔黏膜炎發(fā)生的獨立影響因素，而吸煙、口腔護(hù)理、pH、抗生素及化療是影響重度口腔黏膜炎發(fā)生的獨立因素。見表3。

表2 影響放療后口腔黏膜炎發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

討論

放射性口腔黏膜炎是放療過程中由于放射線的輻射作用引起的口腔黏膜損傷，是鼻咽癌患者常見的并發(fā)癥。目前，放療后放射性口腔黏膜炎的發(fā)生機制尚不清楚，初步研究認(rèn)為主要包括直接損傷和間接損傷兩種。直接損傷主要是指放射線對口腔黏膜的直接照射對黏膜基底細(xì)胞造成損傷，使得黏膜細(xì)胞的分裂補償發(fā)生障礙，脆性增加，受損幾率顯著升高，長期易造成口腔放射區(qū)域內(nèi)血管管壁腫脹，受損部位供血不足發(fā)生糜爛、潰瘍及出血等反應(yīng)[5]；間接損傷是指機體在放療中免疫功能下降，中性粒細(xì)胞分泌減少，口腔黏膜的自潔能力和免疫能力下降易出現(xiàn)細(xì)菌、真菌滋生，導(dǎo)致口腔黏膜炎的發(fā)生[6]。放射性口腔黏膜炎一方面會造成患者口腔及咽部疼痛，進(jìn)食困難，營養(yǎng)供給不足，進(jìn)而使其生命質(zhì)量明顯下降；另一方面口腔糜爛或潰瘍增加外來病原體通過黏膜破損處進(jìn)入體內(nèi)，使得機體出現(xiàn)局部甚至全身感染，對患者的生命健康造成更大危害[7]。因此，了解口腔黏膜炎發(fā)生及加重的危險因素，以提前實施干預(yù)成為目前臨床鼻咽癌放療所需克服的問題之一。

臨床研究表明不同個體在接受同等劑量調(diào)強放療時發(fā)生口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度不同，提示放療并不是導(dǎo)致口腔黏膜炎的唯一因素，其發(fā)生發(fā)展可能受其它多種因素共同影響，是一種多病因病癥[8]。本研究通過對輕度和重度口腔黏膜炎患者的臨床資料及一般資料進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示有吸煙史、口腔護(hù)理狀況差、pH低于7.0、未使用抗生素及同步進(jìn)行化療均會明顯增加重度口腔黏膜炎的發(fā)生率，是影響口腔黏膜炎發(fā)生的高危因素。

1 吸煙與放射性口腔黏膜炎

本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示有吸煙史人群放療過程中口腔黏膜炎的發(fā)生率顯著高于無吸煙史患者。煙草中主要活性成分尼古丁對全身多個系統(tǒng)均會產(chǎn)生病理損害，同時富含酚類等對口腔黏膜具有較大刺激性的物質(zhì)，加之吸煙過程中口腔黏膜溫度偏高，造成局部血液循環(huán)不暢等，長期吸煙患者口腔上皮細(xì)胞的增殖功能明顯下降，自我修復(fù)能力偏低，放射治療時更易出現(xiàn)黏膜反應(yīng)[9]；婁佳寧等[10]對口腔黏膜病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，吸煙人群中口腔黏膜病的發(fā)生率顯著高于非吸煙人群，并將其作為一級預(yù)防重點。

2 口腔環(huán)境與放射性口腔黏膜炎

本研究發(fā)現(xiàn)日?？谇蛔o(hù)理較差的患者，發(fā)生口腔黏膜炎的風(fēng)險較高，且口腔pH呈酸性患者多位于護(hù)理評分較差組，兩者存在較強一致性?？谇磺鍧嵍炔?，存在大量消化殘渣，在食物消化分解過程中口腔處于弱酸性環(huán)境，有利于革蘭氏陰性菌的增殖生長，進(jìn)而釋放大量毒素，增加口腔黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險[11]；有研究指出在化療患者日常護(hù)理過程中測量口腔pH并給予糾正液漱口干預(yù)能夠明顯降低患者口腔黏膜炎的發(fā)生率[12]。

3 抗生素與放射性口腔黏膜炎

本研究發(fā)現(xiàn)在放療開始時使用抗生素的患者口腔黏膜反應(yīng)的嚴(yán)重程度相對較輕，與龔麗俐[13]研究結(jié)果一致。其可能原因是抗生素多以靜脈滴注形式使用，作用范圍可遍布全身能夠刺激機體產(chǎn)生抗炎因子，減輕炎癥反應(yīng)，在黏膜未出現(xiàn)潰瘍前殺死口腔內(nèi)細(xì)菌，避免因細(xì)菌滋生感染造成的不良后果，因此在放療時配合使用抗生素能夠一定程度預(yù)防或減輕放射性口腔黏膜炎。

4 化療藥物與放射性口腔黏膜炎

本研究結(jié)果表明部分Ⅲ期、Ⅳ期接受化療的鼻咽癌患者重度口腔黏膜炎的發(fā)生率顯著高于單純放療組?？谇火つぱ装Y本身就是化療藥物的毒副反應(yīng)，抗腫瘤化療藥物如氟尿嘧啶、順鉑、環(huán)磷酰胺等能夠通過阻止胞內(nèi)核酸合成抑制黏膜上皮細(xì)胞增殖，造成黏膜潰瘍[14]；且惡性腫瘤患者的身體機能及營養(yǎng)狀態(tài)均處于較差狀態(tài)，在與調(diào)強放療同步進(jìn)行造成免疫功能明顯降低，出現(xiàn)重度黏膜炎癥的幾率亦隨之增大[15]。

綜上所述，口腔清潔度差、pH環(huán)境改變、患者有吸煙史、同步放化療及未使用抗生素進(jìn)行輔助護(hù)理干預(yù)均是鼻咽癌患者調(diào)強放療期間發(fā)生放射性口腔黏膜炎的高危因素，在臨床治療過程中應(yīng)根據(jù)患者個體情況具有針對性的采取護(hù)理干預(yù)，有效預(yù)防或減輕口腔黏膜反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量。

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