舌下含服粉塵螨滴劑治療不同皮膚點刺試驗級別中-重度變應性鼻炎的療效

邢奮麗滕支盼唐輝

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是指過敏性機體與變應原接觸后，由特異性IgE介導的鼻部非感染性慢性炎癥。主要癥狀為：打噴嚏、流清涕、鼻癢、鼻塞，同時也可伴有眼癢、流淚、眼紅等眼部癥狀[1]。是耳鼻咽喉科的常見病和多發(fā)病之一，AR已成為影響全球人類健康、生活、工作、社交和學習，并帶來了極重的社會負擔[2]。AR的診斷是結合患者典型的過敏病史、臨床癥狀以及與其一致的變應原檢測結果共同做出的[1]。診斷患者是否過敏的首要方法為皮膚點刺試驗（skin prick test,SPT），高敏感性和特異性一般均在80%以上[3]，其目的是確定患者體內是否存在變應原特異性IgE（special IgE,sIgE）[4]。變應性鼻炎患者的臨床癥狀和生活質量狀況不能單由SPT的反應級別來判斷[5]。世界衛(wèi)生組織（WHO）針對變應性疾病提出了“四位一體“治療方案：規(guī)避過敏原、規(guī)范化的藥物治療、標準化特異性免疫治療及患者教育。早在1997年WHO就指出，變應原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy,ASIT)是目前唯一可能影響變應性疾病自然進程的對因治療方式[6]。目前，國內應用的ASIT有兩種給藥方法：皮下注射（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下含服（sublingual immunotherapy，SLIT）。中國應用SLIT已超過10年，不少研究顯示了標準化粉塵螨滴劑治療AR的療效和安全性。本研究收集在我院就診治療患者進行統(tǒng)計分析，評估SLIT療效與皮膚點刺級別的關系。

資料與方法

1 臨床資料

選擇2012年1月～2016年12月期間來南京市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科就診，并進行粉塵螨SLIT的中-重度AR患者117例為研究對象，男58例，女59例，年齡6～66歲，平均（25.5±14.3）歲。所有入組患者均符合AR的診斷和治療標準[1]，且滿足以下條件：①所有入選患者為單一粉塵螨過敏，SPT粉塵螨為陽性（≥+），且與臨床癥狀相關；②4周內未接受其他藥物的臨床試驗；③常見生命體征（呼吸系統(tǒng)、心率、血壓、體溫）未見明顯異常；④患者隨訪資料完整，愿意接受電話隨訪，且能主動避免變應原接觸。排除以下條件：①患有哮喘和（或）不可逆的上呼吸道疾??；②正在應用β受體阻滯劑或ACE抑制劑；③有過敏性休克史者；④有自身免疫學疾病、惡性腫瘤、精神疾病等病史；⑤妊娠及哺乳期女性或計劃妊娠的女性患者。

分組標準：根據(jù)患者SPT結果分為4組：一個+為第1組28例，兩個+為第2組28例，三個+為第3組30例，四個+為第4組31例。

2 方法

舌下含服標準化粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司，國藥準字：S20060012）1～5號（總蛋白濃度分別為1、10、100、333、1000μg/ml，2ml/瓶），每日1次，每次含服1～3分鐘，每天固定時間點使用。分為劑量遞增期和維持期2個治療階段。14周歲以下患者第1、2、3周的遞增期分別使用粉塵螨滴劑1、2、3號，每周的第1～7天分別按1、2、3、4、6、8、10滴順序服用。第4周開始進入維持期，用粉塵螨滴劑4號，每次3滴，直至治療結束?！?4周歲的患者，前三周遞增期與14周歲以下患者相同，第4周、第5周用一瓶粉塵螨滴劑4號，每次3滴，第6周起進入維持期，使用暢迪5號，每次2滴，直至療程結束。在患者進行SLIT治療期間，根據(jù)需要，按照ARIA指南的階梯治療方式聯(lián)合使用對癥藥物[7].

3 觀察指標

癥狀評分[7]：噴嚏：一次連續(xù)噴嚏個數(shù)＜3個為0分；3～5個為1分；6～10個為2分；≥11個為3分。鼻塞：無癥狀為0分；有意識吸氣時感覺為1分；間歇或交互性為2分；幾乎全天用口呼吸為3分。流涕：每日擤鼻次數(shù)，無癥狀為0分；≤4個為1分；5～9個為2分；≥10個為3分。鼻癢：無癥狀為0分；間斷鼻癢為1分；有蟻行感但可忍受為2分；有蟻行感，但難以忍受為3分。鼻部癥狀評分（total nasal symptoms score，TNSS）是4個鼻部癥狀評分之和。AR體征評分[8]：正常為0分；鼻甲輕度腫脹，尚可見鼻中隔、中鼻甲記為1分；下鼻甲與鼻中隔（或鼻底）緊靠，且之間尚有小縫隙記為2分；下鼻甲與鼻中隔、鼻底緊靠，見不到中鼻甲或中鼻甲息肉形成、黏膜息肉樣病變記為3分。對癥用藥評分標準[7]：抗組胺藥記1分，抗白三烯藥記1分，支氣管擴張藥記1分，鼻用或吸入使用糖皮質激素記2分，口服糖皮質激素記3分，累計之和即為藥物評分（total medication score，TMS）。

4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。治療前后各TNSS、TMS和體征評分數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，以±s表示。對4組患者治療前、后的TNSS，TMS和體征評分分別進行組內比較，均采用多個相關樣本的Firedman非參數(shù)檢驗，組內兩兩比較采用q檢驗。4組患者組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 SLIT治療前后療效比較

治療前4組患者間的TNSS、TMS和體征評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），不同點刺級別患者在SLIT治療3個月、6個月及12個月的TNSS、TMS及體征評分較治療前均顯著降低。差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1、表2、表3。

表1 AR患者SLIT治療3個月、6個月、12個月的TNSS與治療前比較

表3 AR患者SLIT治療3個月、6個月、12個月的體征評分與治療前比較

2 不同點刺級別患者SLIT療效比較

由表3得知，治療前4個組的體征評分存在差異（Z=8.075，P＜0.05）；TNSS、TMS；4個組間體征評分在治療3個月（Z=0.934，P＞0.05）、6個月（Z=4.180，P＞0.05）、12個月（Z=0.971，P＞0.05）均無顯著差異；4個組間TNSS在治療前（Z=0.000，P＞0.05）、3個月（Z=5.684，P＞0.05）、6個月（Z=7.247，P＞0.05）、12個月（Z=5.294，P＞0.05），均無顯著差異；4個組間TMS在治療前（Z=2.588，P＞0.05）、3個月（Z=4.416，P＞0.05）、6個月（Z=1.990，P＞0.05）、12個月（Z=1.446，P＞0.05）均無顯著差異。

3 不良反應

12例（10%）患者有不良反應，其中6例為用藥1周后出現(xiàn)癥狀加重，但均與4周后好轉；4例舌下麻木、瘙癢；1例腹瀉；1例蕁麻疹；均屬于局部或全身輕度不良反應。

討論

ASIT被認為是唯一可能改變過敏性疾病自然進程的對因療法[9]，具有三級預防作用：預防鼻炎發(fā)展為哮喘；預防新的過敏原出現(xiàn)；預防過敏性疾病的惡化[10]。因其能顯著改善AR的癥狀，提高患者生活質量并減少對癥藥物的使用，已經被提升為AR的一線治療方法，而不以藥物治療失敗為前提[1]。國內應用SLIT超過10年，已有不少臨床研究觀察了不同的因素是否對AR患者應用SLIT的療效影響。崔瓏等[11]、劉季萍等[12]就觀察了粉塵螨滴劑治療不同年齡AR患者的療效并沒有顯著差異。變應原數(shù)量和種類不同，也不會影響SLIT的對粉塵螨導致的AR最終療效[13，14]。

目前，有關起始癥狀嚴重程度相同而SPT級別不同的AR患者是否在起效時間和療效存在差異的研究報道罕見。本研究中，嚴格以變應原相關性為入選標準，觀察了不同SPT級別AR患者SLIT療效，發(fā)現(xiàn)在治療3個月時，4組患者的TNSS、TMS和體征評分較治療前差異顯著，這與陳志凌等[15]觀察的起效時間一致。治療3個月、6個月、12個月時，4個組之間的TNSS、TMS及體征評分并無顯著差異。

SPT作為過敏性疾病體內檢測的金標準，其不同的級別近代表的是皮膚對于過敏原反應的強度，而這種強度并不意味著疾病的嚴重程度。ASIT會使患者對吸入性變應原SPT的反應減弱，但這不用于評估免疫治療的療效[4]。SPT作為檢測sIgE的體內方法，受到遺傳因素、環(huán)境因素、精神因素影響，其單獨的結果不能明確診斷和客觀反映疾病的情況。

綜上所述，粉塵螨SPT陽性，且與癥狀、病史一致的AR患者，SPT不同級別的SLIT均能取得顯著療效。各級別之間起效時間和療效并無顯著差異，即SPT粉塵螨陽性（+～++++）且與AR癥狀一致的患者進行粉塵螨滴劑SLIT均能取得顯著療效。

1 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組，中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組，變應性鼻炎診斷與治療指南（2015年，天津），2016，51（1）：6-24.

2 CoxLS,LarenasLD,NolteH,etal.Sublingualimmunotherapy:a comprehensive review,J Allergy ClinImmunol,2006,117:1021-1035.

3 龔雪陽，程雷.變應性鼻炎的診治現(xiàn)狀與進展.中國中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科雜志，2015,23(3):161-165,207.

4 王向東,張羅.氣傳變應原皮膚點刺試驗臨床操作指南，中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2012,47(7):611-613.

5 劉燕,邢志敏,王旻.變應性鼻炎患者主客觀指標相關性研究，中國免疫學雜志，2014，30（2）：252-254.

6 Bousquet J,Lockey RF,Malling HJ,et al.Allergen immunotherapy：therapeutic vaccines for allergic diseases，A WHO position paper,J allergy clinimmunol 1998,102(4):558-562.

7 Brozek JL,Bousquet J,Baena-Cagnani CE,et al.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma（ARIA）guidelines：2010 revision.J Allergy ClinImmunol,2010,126（3）：466-476.

8 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組，中華醫(yī)學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組．變應性鼻炎免疫治療專家共識[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(13):967－980.

9 Marek Jutel,MD,LoanaAgache,MD,Sergio Bonini,MD,et al.International consensus on allergy immunotherapym,J Allergy ClinImmunol,2015,136(3):556-568.

10 Cardona V,Luengo O,Labrador M.Immunotherapy in allergic rhinitis and lower airway outcomes,Allergy,2017,72(1):35-42.

11 崔瓏,王智楠,徐忠強,等.舌下特異性免疫治療不同年齡組兒童變應性鼻炎的長期療效及安全性觀察.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2013,48(1):17-21.

12 劉季萍,胡曉勛,付書彩,等.粉塵螨滴劑治療不同年齡變應性鼻炎患者的療效評估.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,289(5):289-292.

13 陳伯亞,龍自銘,黃燕君,等.舌下含服粉塵螨滴劑治療單一和多重過敏變應性鼻炎患者的臨床療效評估.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(7):549-554.

14 崔瓏,夏忠芳,王智楠,等.標準化粉塵螨滴劑治療單一和多重變應性鼻炎患兒的長期療效評估.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,29(12):1094-1097.

15 陳志凌,錢亞昇,劉素琴,等.舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童變應性鼻炎起效時間和療效觀察.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(8):622-626.