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    去泛素化酶Rpn11在套細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及其臨床病理意義

    2017-02-23 08:54:18雷堅劉小柳張蕓曾亮劉志紅
    華夏醫(yī)學(xué) 2016年5期
    關(guān)鍵詞:免疫組化

    雷堅 劉小柳 張蕓 曾亮 劉志紅

    摘要:目的:探討去泛素化酶Rpn11蛋白在套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中的表達(dá)及其臨床病理意義。方法:收集20例初治MCL的標(biāo)本及資料,以10例反應(yīng)性增生淋巴組織標(biāo)本為對照,免疫組化檢測組織中Rpn11蛋白的定位及表達(dá),分析Rpn11表達(dá)與患者的臨床病理指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果:Rpn11蛋白定位于細(xì)胞核和細(xì)胞漿。MCL病理組織中Rpn11蛋白表達(dá)陽性率85%,高于對照組織40%(P=0.03)。套細(xì)胞淋巴瘤組織中Rpn11蛋白表達(dá)的陽性率與患者的Ann Arbor分期、血清白蛋白水平、Ki-67指數(shù)均相關(guān)(P<0.05),與呈陰性表達(dá)的MCL比較,Rpn11陽性者分期更晚、白蛋白水平更低、Ki-67指數(shù)更高。而Rpn11表達(dá)與患者的MIPI分組、B癥狀、骨髓浸潤、pz一微球蛋白無關(guān)(P>0.05)。結(jié)論:Rpn11蛋白在MCL病理組織中的表達(dá)較對照組織為高,Rpn11可能是MCL預(yù)后較差的指標(biāo)。

    關(guān)鍵詞:套細(xì)胞淋巴瘤;Rpn11;去泛素化;免疫組化

    中圖分類號:R733.4 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1008-2409(2016)05-0001-05

    套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)屬于非霍奇金淋巴瘤中成熟B細(xì)胞腫瘤的一種,以t(11;14)(q13;q32)和Cyclin D1過度表達(dá)為其分子遺傳學(xué)特征,2008年WHO將MCL定為“高度侵襲性”,80%~90%患者確診時為Ann ArborⅢ、Ⅳ期,中位生存時間3~5年。作為一種侵襲性高、早期發(fā)現(xiàn)困難的淋巴瘤,MCL發(fā)生的病理機制及疾病進展的分子基礎(chǔ)仍不明確。泛素-蛋白酶體途徑是真核生物細(xì)胞內(nèi)蛋白選擇性降解的重要途徑。泛素-蛋白酶體系通過參與癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤進展、免疫逃逸及腫瘤耐藥等諸多代謝過程,影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。臨床研究表明MCL是所有非霍奇金淋巴瘤中對蛋白酶體抑制劑最敏感的-類淋巴瘤,提示泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展中存在功能紊亂。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中去泛素化酶可以避免錯誤修飾的蛋白進入泛素化降解途徑。去泛素化酶Rpn11(Regulatory particle non-ATPase 11)是蛋白酶體19s調(diào)節(jié)亞基蓋子的組成部分,Rpn11亞基作為蛋白酶體中最保守的非ATP酶,其在蛋白酶體去泛素化過程中發(fā)揮多效性作用,但目前國內(nèi)外尚未見關(guān)于Rpn11在MCL中作用的研究報道。本研究采用免疫組化方法檢測Rpn11在MCL組織中的表達(dá)情況,探討其與MCL臨床預(yù)后指標(biāo)的關(guān)系,為MCL的臨床治療及預(yù)后評估提供相關(guān)依據(jù)。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    本研究收集2013年1月至2015年12月經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院病理科確診的初治MCL標(biāo)本共20例作為研究對象。所有病例均經(jīng)組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)、骨髓或外周血免疫表型確診,分期依據(jù)Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn),危險度分層按照套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(MIPI)標(biāo)準(zhǔn)進行。收集患者臨床資料,包括性別、年齡、MIP1分組、Ann Arbor分期、是否骨髓浸潤、B癥狀、β2-微球蛋白、血清白蛋白、Ki-67指數(shù)。另選10例反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)組織標(biāo)本作為對照。

    1.2方法

    1.2.1詘劑 Rpn11〔Anti-PSMD14 antibody(EPR4257)abl09123〕兔單克隆抗體購自abcam公司。DAB染色液試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)公司。

    1.2.2免疫組化 所有標(biāo)本均經(jīng)10%的甲醛溶液固定,石蠟包埋,2.5μm厚度連續(xù)切片。4μm厚的連續(xù)切片用于免疫組化檢測,切片經(jīng)過烤片,二甲苯脫蠟,經(jīng)檸檬酸抗原修復(fù)液進行微波修復(fù)20 min,3%H2O2孵育10 min,非免疫血清孵育10 min,滴加Rpn11兔單克隆抗體(1:500稀釋),4℃冰箱孵育過夜。然后按照福州邁新生物技術(shù)公司DAB染色液試劑盒操作說明書染色,自來水充分沖洗后,蘇木素復(fù)染,常規(guī)脫水,透明,干燥,封片。

    1.2.3結(jié)果判定 免疫組化結(jié)果參考Friedrichs標(biāo)準(zhǔn)進行評分:不著色為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,棕褐色為3分;著色細(xì)胞占計數(shù)細(xì)胞百分率≤5%為0分,6%~20%為1分,21%~50%為2分,≥51%為3分;染色程度與染色細(xì)胞百分率得分乘積為最后得分,>1分判為陽性表達(dá);≤1分判為陰性表達(dá)。

    1.3統(tǒng)計學(xué)處理

    采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對資料進行統(tǒng)計分析,率的比較采用Fisher確切概率法。選擇雙向檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1 MCL臨床病理資料分析

    MCL患者20例,男16例,女4例;中位年齡59.5(44~77)歲;Ann Arbor分期:Ⅰ期1例,Ⅱ期4例,Ⅲ期9例,Ⅳ期6例。MIPI危險度分組:低危10例(50%),中危7例(35%),高危3例(15%)。骨髓侵犯6例,脾臟受累2例,腸道受累5例。其中9例患者存在B癥狀。免疫表型顯示:MCL細(xì)胞均表達(dá)CD20和CD5,T細(xì)胞抗原CD3陰性,均表達(dá)bcl-2與Cvclin D1,CD10、bcl-6陰性或弱陽性。

    2.2 Rpn11蛋白在MCL及反應(yīng)性增生淋巴結(jié)中的表達(dá)

    HE染色可見腫瘤細(xì)胞呈小到中等體積的淋巴樣細(xì)胞,胞核不規(guī)則,變異性染色質(zhì)密集,核仁不明顯。Rpn11定位于細(xì)胞核和細(xì)胞漿,呈棕黃色。實驗結(jié)果顯示MCL組織中Rpn11陽性表達(dá)率為85%(17/20),反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)組織中陽性表達(dá)率為40%(4/10),兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。詳見圖1。

    2.3 MCL患者Rpn11蛋白表達(dá)水平與臨床病理特征的相關(guān)性分析

    套細(xì)胞淋巴瘤組織中Rpn11蛋白表達(dá)的陽性率與患者的Ann Arbor分期、血清白蛋白水平、Ki-67指數(shù)均相關(guān)(P<0.05);與呈陰性表達(dá)的MCL患者比較,Rpn11陽性患者的分期更晚、白蛋白水平更低、Ki-67指數(shù)更高。而Rpn11表達(dá)與患者的MIPl分組、B癥狀、骨髓浸潤、β2-微球蛋白水平無關(guān)(P>0.05)。詳見表1。

    3討論

    近年來,隨著淋巴瘤分子標(biāo)志物研究的深入,如Ki-67、TP53、SOX11、IGHV等許多與MCL預(yù)后密切相關(guān)的分子標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),另外,一些有關(guān)信號通路、表觀遺傳學(xué)等的分子標(biāo)記物正在研究中。本研究通過免疫組化技術(shù),發(fā)現(xiàn)去泛素酶Rpn11在套細(xì)胞淋巴瘤組織中表達(dá)增強,提示泛素一蛋白酶體系統(tǒng)異常參與套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。分析Rpn11表達(dá)與MCL臨床相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系發(fā)現(xiàn),Rpn11陽性患者的分期更晚、白蛋白水平更低、Ki-67更高,提示Rpn11可能是MCL的一項預(yù)后差的指標(biāo)。

    泛素-蛋白酶體系統(tǒng)存在于所有真生物的細(xì)胞內(nèi),通過蛋白酶體降解泛素標(biāo)記的蛋白,是蛋白質(zhì)選擇性降解的主要方式。去泛素化通過影響細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等參與腫瘤的發(fā)生和進展。哺乳動物細(xì)胞中,3種去泛素化酶與26 s蛋白酶體相關(guān):USP14、UCHL5和Rpn11。研究發(fā)現(xiàn),USP14和UCHL5的小分子靶向抑制物b-AP15可以誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡,并且可以逆轉(zhuǎn)硼替佐米的耐藥,此外,b-AP15抗MM骨髓瘤活性還與下調(diào)Cyclin B1、導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期停滯相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn),b-AP15可以誘導(dǎo)華氏巨球蛋白血癥(B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中的一種)腫瘤細(xì)胞的凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)Rpn13在骨髓瘤細(xì)胞中高表達(dá),并且臨床前數(shù)據(jù)證實靶向Rpn13抑制劑可以逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑bortezomib耐藥、改善骨髓瘤患者預(yù)后。以上研究結(jié)果提示,作為以Cyclin D1過表達(dá)為特征的小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生可能與去泛素化酶功能失常相關(guān)。筆者研究發(fā)現(xiàn)Rpn11在MCL組織中陽性率較反應(yīng)性增生淋巴結(jié)組織高,提示除了蛋白酶體抑制劑,去泛素化酶也有可能成為MCL治療的潛在靶點,這為去泛素化酶抑制劑用于治療MCL提供了理論上的可行性。

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