乙型肝炎繼發(fā)肝癌患者TACE術圍術期使用恩替卡韋的臨床觀察

胡興龍，王勝智，康志龍，吳敏良，李志偉（解放軍第302醫(yī)院普通外科，北京 100039）

乙型肝炎繼發(fā)肝癌患者TACE術圍術期使用恩替卡韋的臨床觀察

胡興龍＊，王勝智，康志龍，吳敏良，李志偉#（解放軍第302醫(yī)院普通外科，北京 100039）

目的：觀察乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）繼發(fā)肝癌患者肝動脈化療栓塞（TACE）術圍術期使用恩替卡韋輔助治療的臨床療效及安全性。方法：選取我院2012年6月－2013年6月擬行TACE術的乙肝繼發(fā)肝癌患者130例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各65例。對照組患者給予TACE術治療，化療藥物方案為氟尿嘧啶注射液20 mL+鹽酸表柔比星注射液10 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt；觀察組患者在TACE術前1周開始給予馬來酸恩替卡韋片0.5 mg，po，qd，連續(xù)治療12個月。比較兩組患者臨床療效、甲胎蛋白（AFP）水平、乙肝病毒（HBV）DNA定量、丙氨酸轉氨酶（ALT）水平、日常生活質量評分和生存率，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，兩組患者AFP水平、HBV-DNA定量、ALT水平和日常生活質量評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組（41.54%vs.20.00%），AFP水平、HBV-DNA定量和ALT水平明顯低于對照組，日常生活質量評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患者隨訪1、2、3年的生存率均明顯高于對照組（分別為75.38%vs.52.31%、53.85%vs.29.23%、32.31%vs.15.38%），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：乙肝繼發(fā)肝癌患者TACE術圍術期使用恩替卡韋輔助治療可有效控制患者疾病進展，保護肝功能，提高日常生活質量，并有助于提高總生存率，且安全性好。

肝動脈化療栓塞術；恩替卡韋；乙型肝炎；肝癌；肝功能

原發(fā)性肝癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，全球每年約有50萬～55萬例的新增患者；我國每年因原發(fā)性肝癌病死患者占全球該項疾病病死患者的50%以上，而其中超過90%的患者繼發(fā)于乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）病毒（HBV）感染[1]。原發(fā)性肝癌早期病情隱匿，大部分患者確診時已進入中晚期，可行手術根治比例不足30%[1]。目前，對于無法手術治療的原發(fā)性肝癌患者推薦采用肝動脈化療栓塞（TACE）術控制疾病進展，延長生存時間[2]。遠期的隨訪研究顯示，導致行TACE術患者死亡的主要原因為肝功能衰竭和局部復發(fā)，而HBV-DNA持續(xù)復制和長期肝臟炎癥狀態(tài)被認為在原發(fā)性肝癌復發(fā)進程中發(fā)揮著關鍵作用，故針對行TACE術患者進行有效的抗HBV治療被認為是一種適當的治療方案[3]。本研究觀察了TACE圍術期使用恩替卡韋輔助治療乙肝繼發(fā)肝癌患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《原發(fā)性肝病規(guī)范化診治的專家共識》中原發(fā)性肝癌的診斷標準[4]者；（2）血清乙肝表面抗原（HBsAg）陽性；（3）HBV-DNA計數≥1.78×103IU/L；（4）具有可測量的肝癌病灶；（5）不具有手術切除適應證；（6）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況Zubrod（ZPS）評分為0～2分。

排除標準：（1）肝外轉移者；（2）入組前進行化療者；（3）凝血功能障礙者；（4）合并血液系統(tǒng)疾病者；（5）合并精神系統(tǒng)疾病者；（6）合并重要臟器功能障礙者；（7）臨床資料不全者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取我院2012年6月－2013年6月收治的乙肝繼發(fā)肝癌患者130例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各65例。兩組患者的性別、年齡、合并疾病、腫瘤直徑和肝功能（Child-Pugh）分級等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。

表1 兩組患者臨床資料比較（）Tab 1 Comparison of clinical information of patients between 2 groups（）

表1 兩組患者臨床資料比較（）Tab 1 Comparison of clinical information of patients between 2 groups（）

組別對照組觀察組n 性別，例女65 65男52 54 13 11年齡，歲46.74±5.20 47.02±5.27合并疾病，例肝硬化55 51門靜脈癌栓24 22腫瘤直徑，cm＜5 47 50≥5 18 15 Child-Pugh分級，例A級50 47 B級15 18

1.3 治療方法

對照組患者給予TACE術治療：術前通過腹部增強CT和腹部超聲觀察患者門靜脈有無血栓或癌栓，經右側股動脈穿刺插管造影明確腫瘤供血動脈情況，了解腫瘤大小、位置、數目和染色情況，選擇腫瘤供血動脈并行化療藥物灌注，染色明顯的腫瘤組織采用碘化油進行栓塞?；煼桨笧榉蜞奏ぷ⑸湟海ㄌ旖蚪鹨帢I(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H12020959，規(guī)格：0.25 g∶10 mL）20 mL+鹽酸表柔比星注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041211，規(guī)格：10 mg∶5 mL）10 mL加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中，ivgtt。觀察組患者在上述TACE術前1周開始給予馬來酸恩替卡韋片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20120039，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg，po，qd，連續(xù)治療12個月。

1.4 觀察指標和臨床療效判定標準

（1）依據《腫瘤內科診療常規(guī)》[5]中實體瘤的療效評價標準（RECIST）判定兩組患者的近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）：①病灶完全消失，且維持時間＞4周為CR；②病灶體積縮小≥50%，且維持時間＞4周，未發(fā)現(xiàn)新病灶為PR；③病灶體積縮小＜50%或增大≤25%，未發(fā)現(xiàn)新病灶為SD；④病灶體積增大＞25%或發(fā)現(xiàn)新病灶為PD?？傆行В紺R+PR。（2）采用羅氏COBAS-E602型全自動生化分析儀檢測兩組患者的甲胎蛋白（AFP）和丙氨酸轉氨酶（ALT），采用羅氏LC-480實時熒光定量聚合酶鏈（PCR）儀檢測兩組患者血清HBV-DNA定量。（3）采用癌癥患者生命質量測定量表（EORTC QLQ-C30）評價兩組患者日常生活質量評分，包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能和社會功能等項目，以及疲倦、失眠、食欲減退、氣促、疼痛、惡心嘔吐、便秘和腹瀉等癥狀評分，分值越高表示患者的日常生活質量越佳以總分計。（4）隨訪記錄治療后1、2、3年患者的生存情況。（5）記錄兩組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者治療總有效率（41.54%）顯著高于對照組（20.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者近期療效比較見表2。

2.2 兩組患者治療前后AFP、HBV-DNA和ALT水平比較

表2 兩組患者近期療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of short-term efficacy between 2 groups[case（%%）]

治療前，兩組患者AFP、HBV-DNA和ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者AFP和HBV-DNA水平明顯降低，觀察組患者AFP、HBV-DNA和ALT水平明顯降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者AFP、HBV-DNA和ALT水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后AFP、HBV-DNA和ALT水平比較見表3。

表3 兩組患者治療前后AFP、HBV-DNA和ALT水平比較（）Tab 3 Comparison of the levels ofAFP，HBV-DNAandALT between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后AFP、HBV-DNA和ALT水平比較（）Tab 3 Comparison of the levels ofAFP，HBV-DNAandALT between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療后57.15±13.55 43.96±8.71＊#n 65 65 AFP，μg/L治療前286.86±31.40 283.72±30.56治療后203.01±24.78＊171.64±18.35＊#HBV-DNA，IU/L治療前3.62±0.28 3.57±0.26治療后1.57±0.25＊0.62±0.10＊#ALT，U/L治療前69.45±16.56 69.22±16.45

2.3 兩組患者治療前后日常生活質量評分比較

治療前，兩組患者日常生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者日常生活質量評分均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后日常生活質量評分比較見表4。

表4 兩組患者治療前后日常生活質量評分比較（，分）Tab 4 Comparison of daily life quality score between 2 groups before and after treatment（，score）

表4 兩組患者治療前后日常生活質量評分比較（，分）Tab 4 Comparison of daily life quality score between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后65.19±12.44＊70.63±15.86＊#組別對照組觀察組n 65 65治療前57.51±9.05 57.84±9.14

2.4 兩組患者生存率比較

觀察組患者隨訪1、2、3年的生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者生存率比較見表5。

2.5 不良反應

兩組患者的藥品不良反應主要表現(xiàn)為消化道反應和骨髓抑制，其發(fā)生率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較見表6。

3 討論

表5 兩組患者生存率比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of survival rate between 2 groups [case（%%）]

表6 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 6 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%%）]

原發(fā)性肝癌早期推薦進行手術切除治療，但超過60%的患者確診時已進展至中晚期，失去了手術根治的可能性[6]，且中晚期原發(fā)性肝癌患者行局部或全身化療的效果欠佳[7]。近年來，TACE術已成為無法行手術切除治療的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方案，通過針對性阻斷肝癌病灶供血，誘發(fā)腫瘤細胞缺血凋亡，且對周圍正常肝臟組織血供無明顯影響；同時，高濃度抗腫瘤藥物置入病灶內可對腫瘤細胞發(fā)揮殺傷效應，延緩或阻滯腫瘤細胞增殖和轉移進程。潘雪峰等[8]的研究顯示，中晚期原發(fā)性肝癌患者行TACE術后的生存時間可延長7～10個月。

HBV感染是乙肝繼發(fā)肝癌發(fā)生的主要始動因素之一，我國慢性乙肝人群中約20%～25%的患者在70歲之前可進展至原發(fā)性肝癌[9]。合并HBV感染的原發(fā)性肝癌患者行TACE術治療可對機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用，激活HBV復制增殖能力，進一步加重肝組織的損傷程度；而TACE術后患者血清膽紅素水平升高可提高HBsAg陰性患者HBV感染的再激活幾率，加重肝組織損傷，嚴重者甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，且生存時間明顯縮短[10]。隨著機體HBV-DNA水平提高，原發(fā)性肝癌患者病死率呈增長趨勢，而HBV高復制活性與肝功能衰竭、消化道出血等可能導致患者死亡的危險因素呈相關性，且原發(fā)性肝癌患者術后HBV-DNA的高水平亦可導致肝功能損傷加重和遠期復發(fā)風險的顯著上升[10-11]。目前，學者們普遍認可行TACE術的乙肝繼發(fā)肝癌患者應給予抗HBV的治療方式。恩替卡韋是一種經典的核苷類抗HBV藥物，可快速、有效地抑制HBV-DNA復制，降低肝細胞炎癥反應水平，加快肝組織損傷修復進程。恩替卡韋治療乙肝繼發(fā)肝癌患者的主要作用機制為針對性地結合HBV-DNA聚合酶反轉錄活性位點，干擾HBV-DNA合成及病毒復制進程[12]。Lok AS[13]的研究顯示，恩替卡韋可有效降低乙肝繼發(fā)肝癌患者的HBVDNA載量，提高ALT復常率。

本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，治療后的AFP、HBV-DNA和ALT水平均明顯低于對照組，提示TACE術圍術期使用恩替卡韋輔助治療乙肝繼發(fā)肝癌，患者在抑制病毒復制和促進肝功能恢復等方面具有明顯優(yōu)勢。觀察組患者治療后的日常生活質量評分明顯高于對照組，提示TACE術圍術期使用恩替卡韋輔助治療乙肝繼發(fā)肝癌，有助于改善患者的身心功能，提高其生活質量，這可能與該方案在延緩腫瘤病情進展、保護肝功能方面具有的優(yōu)勢有關。同時，觀察組患者隨訪1、2、3年的生存率均明顯高于對照組，可見TACE術圍術期使用恩替卡韋輔助治療乙肝繼發(fā)肝癌，能夠明顯提高患者生存率、改善臨床預后，與Xiang YF等[14]的研究結論一致。兩組患者的不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義，可見恩替卡韋并未增加藥品不良反應，安全性好。

綜上所述，TACE術圍術期使用恩替卡韋輔助治療乙肝繼發(fā)肝癌，可有效控制患者疾病進展，保護肝功能，提高日常生活質量，并有助于提高總生存率，且安全性好。但本研究仍存在部分局限性，所得結論有待擴大樣本量的多中心對照研究加以證實。

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of the Application of Entecavir in Hepatitis B Secondary Liver Cancer during Perioperative Period of TACE

HU Xinglong，WANG Shengzhi，KANG Zhilong，WU Minliang，LI Zhiwei（Dept.of General Surgery，No.302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of entecavir in adjunctive treatment of hepatitis B secondary liver cancer during perioperative period of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）.METHODS：130 patients from our hospital during Jun.2012 to Jun.2013 with hepatitis B secondary liver cancer undergoing TACE were selected and divided into control group and observation group according to random number table，with 65 cases in each group.Control group received TACE. Fluorouracil injection 20 mL+Epirubicin hydrochloride injection 10 mL added into 0.9%Sodium chloride injection 500 mL，ivgtt. Observation group was given Entecavir maleate tablet 0.5 mg，po，qd，since 1 week before TACE，for 12 months.Clinical efficacy，the levels of AFP，ALT and HBV-DNA，daily life quality score and survival rate were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the levels of AFP，HBV-DNA and ALT，daily life quality score between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，total effective rate of observation group was signifi-cantly higher than that of control group（41.54%vs.20.00%），the levels of AFP，HBV-DNA and ALT in observation group were significantly lower than in control group，daily life quality score of observation group was significantly higher than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The survival rate of 1，2，3 years follow-up in observation group were significantly higher than control group（75.38%vs.52.31%、53.85%vs.29.23%、32.31%vs.15.38%，respectively），with statistically significance（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For patients with hepatitis B secondary liver cancer，entecavir adjunctive treatment of during perioperative period of TACE can effectively control disease progression，protects the liver function，improves the quality of daily life and is helpful to extend the overall survival rate with good safety.

Transcatheter arterial chemoembolization；Entecavir；Hepatitis B；Liver cancer；Liver function

R511

A

1001-0408（2017）02-0246-04

2016-07-28

2016-11-10）

＊主治醫(yī)師。研究方向：肝膽疾病和肛門疾病的診治。電話：010-83668052。E-mail：1499508548@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：肝膽疾病和門靜脈高壓的診治。電話：010-83668052。E-mail：lizhiwqei1967@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.29