腫瘤壞死因子在勃起功能障礙患者血清中的表達(dá)及意義

蔣波　尹三省　陳杲+雷燕+友珍

【摘要】 目的：研究腫瘤壞死因子（TNF-α）在勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED）患者血清中的表達(dá)及意義，探討ED患者血清中TNF-α的濃度變化與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性及其在ED診斷中的應(yīng)用價(jià)值，探索血管內(nèi)皮損害在ED發(fā)病機(jī)制中的作用，為ED的預(yù)防和治療提供借鑒。方法：隨機(jī)抽取門診ED患者140例為試驗(yàn)組，按國(guó)際勃起功能評(píng)分表（IIEF-5）分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組，另選取正常體檢的健康人30例為對(duì)照組，觀察不同分組的ED患者TNF-α在血清中的表達(dá)。結(jié)果：輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α的異常表達(dá)例數(shù)，均多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）。輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現(xiàn)高表達(dá)，與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。結(jié)論：ED患者血清中TNF-α有著較高的表達(dá)并與ED的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示血管功能障礙可能與ED的發(fā)生和進(jìn)展有著密切的聯(lián)系。

【關(guān)鍵詞】 勃起功能障礙； 內(nèi)皮功能障礙； 腫瘤壞死因

Expression and Significance of TNF-α in Serum of Patients with Erectile Dysfunction/JIANG Bo，YIN San-xing，CHEN Gao，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（03）：005-008

【Abstract】 Objective：To study the TNF-α in erectile dysfunction（ED） expression and significance in serum，to investigate the correlation between concentration and severity of TNF-α in patients with ED severity and its application value in the diagnosis of ED，explore the role of intravascular skin damage in the pathogenesis of ED，to provide reference for the prevention and treatment of ED.Method：140 patients in the outpatient department with ED were randomly divided into mild group，mild to moderate group，moderate group and severe group，according to the international erectile function score（IIEF-5），30 health examination people were selected as control group，the expressions of TNF-α in the serum of ED in different groups were observed.Result：The number of abnormal serum TNF-α expression of the mild group，mild to moderate group， moderate group，severe group were more than that of the control group， the differences were statistically significant（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001）.The serum TNF-α showed high expression of the mild group，mild to moderate group，moderate group，severe group，compared with the control group，the differences were statistically significant（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）.Conclusion：ED in serum of patients with TNF-α has a high expression and positive correlation with the severity of ED，suggesting that vascular dysfunction may be associated with the occurrence and progression of ED.

【Key words】 Erectile dysfunction； Endothelial dysfunction； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.002

1993年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）將勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED）定義為陰莖持續(xù)（至少6個(gè)月）不能達(dá)到和/或維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活[1]。陰莖的正常勃起需要血管、神經(jīng)、激素、心理及海綿體等各種因素的協(xié)調(diào)完成，其中任何因素的異常均可能導(dǎo)致ED的發(fā)生，因此ED可因血管性、神經(jīng)性、內(nèi)分泌性、藥物性、心理性因素及海綿體結(jié)構(gòu)異常等多種因素引起。其中血管因素是最主要的因素，陰莖本質(zhì)上是個(gè)血管器官，陰莖深動(dòng)脈發(fā)出的螺旋支在陰莖海綿體內(nèi)組成海綿竇。目前普遍認(rèn)為，健康的血管內(nèi)皮是維持血管系統(tǒng)功能正常與結(jié)構(gòu)完整的關(guān)鍵因素，其在陰莖勃起過程中扮演了十分重要的角色。近年來的臨床研究也顯示ED是血管內(nèi)皮功能障礙的首發(fā)癥狀并可以成為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[2]。TNF-α是血管內(nèi)皮損害的主要血清標(biāo)志物，本研究通過測(cè)定ED患者血清中TNF-α的濃度變化，探討其在ED發(fā)病機(jī)制中的作用及與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床ED患者的診斷和治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2013年4月-2015年12月在本院就診的勃起功能障礙患者140例為試驗(yàn)組，年齡27～55歲，平均（38.5±4.7）歲，根據(jù)國(guó)際勃起功能評(píng)分5（IIEF-5）評(píng)分，將患者病情嚴(yán)重程度分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組，其中輕度組39例，輕至中度組42例，中度組44例，重度組15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)組所有病例均符合歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)勃起功能障礙（ED）診療指南（2011年版）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究對(duì)象年齡在25～60歲；（3）研究對(duì)象有1年以上性生活史及固定的性伴侶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）規(guī)范使用磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑的患者；（2）有明確損害勃起的生殖器解剖學(xué)畸形及其他性異常；（3）泌乳素水平增高或睪酮水平低；（4）接受免疫抑制劑及可能導(dǎo)致ED的藥物治療；（5）心理異常（抑郁癥或精神分裂癥）；（6）糖尿病、腎臟或肝臟病史；（7）多發(fā)性硬化癥、癲癇及脊柱外傷、脊髓損傷史、腰椎間盤脫出史；（8）61歲以上人群。選取在本院體檢中心健康體檢人群30例作為對(duì)照組，年齡25～56歲，平均（34.2±3.3）歲，經(jīng)體檢已排除ED、各種心腦血管疾病及內(nèi)分泌疾病。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呔私獠⑼膺M(jìn)行檢測(cè)，且本研究已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 空腹采血收集標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定。LKNFI TNF-α抗體試劑盒均購(gòu)自德國(guó)西門子公司。所有檢測(cè)樣本均委托金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)并由該中心出具檢測(cè)報(bào)告。TNF-α的正常值為<8.1 pg/mL。對(duì)兩組人群血清TNF-α的異常表達(dá)例數(shù)及濃度變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，計(jì)量資料若方差齊則采用t檢驗(yàn)，不齊則采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清TNF-α異常表達(dá)情況的比較 輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α的異常表達(dá)例數(shù)，均多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=15.52，P<0.001； 字2=13.22，P<0.001； 字2=47.78，P<0.001； 字2=28.12，P<0.001），見表1。

2.2 血清TNF-α的濃度變化比較 輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現(xiàn)高表達(dá)分別為（8.43±1.86）、（9.22±2.62）、（15.58±4.59）、（23.95±9.78）pg/mL，與對(duì)照組的（7.31±2.39）pg/mL比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。

3 討論

ED是發(fā)生于40歲以上男性常見的疾病之一，國(guó)際性醫(yī)學(xué)咨詢委員會(huì)在最近公開發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，男性40～49歲，ED的患病率為2%～9%，60～69歲患病率增加到20%～40%，70歲以上的患病率達(dá)到50%～100%[3]。ED在世界范圍內(nèi)已經(jīng)影響到約1億5千萬男性，據(jù)估計(jì)在2025年，患病人數(shù)將遞增一倍[4]。

ED的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，陰莖的正常勃起是在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下的陰莖動(dòng)脈、陰莖海綿體及陰莖靜脈回流等一系列血流動(dòng)力學(xué)的變化過程。其中任何因素的異常均可導(dǎo)致ED的發(fā)生。近年來隨著對(duì)ED的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)ED具有與許多心血管疾病相同的致病機(jī)制和共同的危險(xiǎn)因素，在ED患者中患高血壓的概率是36%，患冠心病的概率是17%，患糖尿病的概率是14%[5]，同時(shí)這些患者中ED的發(fā)生率也大大高于正常人群，提示ED與多種血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)性疾病或?qū)е卵軆?nèi)皮功能損傷的不良生活習(xí)慣密切相關(guān)。

20世紀(jì)70年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)接種卡介苗的小鼠注射脂多糖后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生出血壞死的因子[6]，將之命名為腫瘤壞死因子（TNF），根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)分為TNF-α和TNF-β，目前研究較多的是TNF-α，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，脂多糖是較強(qiáng)的刺激劑[7]。研究表明，TNF-α在較低濃度時(shí)主要作為白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的自分泌及旁分泌調(diào)節(jié)物，參與抵抗感染、促進(jìn)組織修復(fù)及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡；在較高濃度時(shí)，大量的TNF-α則會(huì)打破機(jī)體自身免疫平衡，與其他炎癥因子一起產(chǎn)生多種病理?yè)p傷[8]。ED患者血清中TNF-α的高表達(dá)使TNF-α作用于陰莖內(nèi)皮細(xì)胞表面的TNF受體產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，或通過改變細(xì)胞酶類代謝、產(chǎn)生趨化因子、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的有絲分裂與DNA合成，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、核轉(zhuǎn)錄因子κB的活化，影響一氧化氮的釋放，從而降低神經(jīng)元型一氧化氮合酶（Neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）在陰莖海綿體中的濃度并使誘發(fā)陰莖勃起的主要信使NO減少，導(dǎo)致ED的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，ED患者血清中TNF-α的表達(dá)異常者多于對(duì)照組的健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），說明TNF-α與ED的發(fā)生具有相關(guān)性。

1997年Rosen等設(shè)計(jì)了IIEF調(diào)查問卷表，通過計(jì)算勃起功能積分來評(píng)估勃起情況，據(jù)報(bào)道其診斷ED的敏感性為98%，特異性為88%，并能對(duì)ED的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，已成為診斷ED的標(biāo)準(zhǔn)工具和療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。本研究根據(jù)國(guó)際勃起功能障礙評(píng)分表（IIEF-5）評(píng)分，將患者病情嚴(yán)重程度分為輕度組、輕至中度組、中度組、重度組。本研究結(jié)果顯示，輕度組、輕至中度組、中度組、重度組的ED患者血清TNF-α均呈現(xiàn)高表達(dá)，與對(duì)照組的健康體檢人比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.18，P=0.033；t=3.14，P=0.002；t=9.04，P<0.001；t=6.49，P<0.001）。差異性隨著病情的嚴(yán)重程度逐漸增加，這提示，IIEF-5分值高低與ED的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這與楊四文等[10]報(bào)道相一致。

目前檢測(cè)ED患者血管內(nèi)皮功能的手段主要包括：冠狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲檢查（IVUS）、超聲測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能（FMD）和血管內(nèi)皮活性物質(zhì)測(cè)定等[11]，其活性物質(zhì)主要有：白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α），內(nèi)皮源性收縮因子如內(nèi)皮素（endothelin，ET）、血管緊張素（angiotonin，Ang）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2a（PGF2a）、血栓素A2（thromboxan，TXA2）以及內(nèi)皮源性舒張因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）包括NO、前列腺素I2（PGI2），它們共同調(diào)節(jié)血管及海綿體平滑肌的舒縮，并有對(duì)抗血栓形成的功能[12]。本研究試驗(yàn)組140例患者中，107例TNF-α表達(dá)異常，而30例試驗(yàn)組中僅5例異常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。說明選擇TNF-α為血管內(nèi)皮功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)具有敏感性高、特異性較好、價(jià)格較低廉的優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)ED的診斷具有一定價(jià)值。

近年來隨著對(duì)ED的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)ED是由多因素引起的綜合性病變，病因可以涉及外周神經(jīng)損害、血管內(nèi)皮系統(tǒng)的損害、內(nèi)分泌及性激素水平的紊亂[13]。劉路浩[14]采取Mate分析的方法首次定量計(jì)算了代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）與ED兩者間的關(guān)系，結(jié)果顯示MS是ED的一個(gè)明顯的危險(xiǎn)因素。ED也與許多心腦血管疾病具有相同的致病機(jī)制和共同的危險(xiǎn)因素，在患心血管疾病和具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的人群中ED的發(fā)生率更高，而ED患者未來發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于正常人群，ED被認(rèn)為是嚴(yán)重心血管疾病的先兆。本研究發(fā)現(xiàn)血清中TNF-α在輕度ED患者的血清中的表達(dá)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這提示在ED發(fā)生的早期就應(yīng)重視血管內(nèi)皮損害的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者也提出，ED發(fā)生往往早于其他伴有明顯內(nèi)皮損傷的心血管疾病如冠心病等[15]。因此可將ED作為發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警癥狀之一，從而早期就采取干預(yù)措施，如引導(dǎo)患者建立良好生活方式、改變飲食習(xí)慣、積極參加體育鍛煉、藥物治療等，以降低心血管事件的發(fā)生率，降低患者的病死率。

綜上所述，ED患者血清中TNF-α的濃度變化與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，也進(jìn)一步證實(shí)了TNF-α參與了ED的病理生理過程，血管內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致ED發(fā)生的機(jī)制之一；選擇血清TNF-α為血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物協(xié)助ED的診斷具有一定臨床意義；TNF-α在ED患者的血清中的表達(dá)，也可作為血管內(nèi)皮損害相關(guān)疾病發(fā)生的預(yù)警指標(biāo)之一。今后還需進(jìn)行大樣本、多中心研究，探究ED發(fā)生的確切機(jī)制及促進(jìn)受損的陰莖海綿體血管內(nèi)皮修復(fù)策略，并進(jìn)一步通過對(duì)ED患者血管內(nèi)皮功能的研究以期分析和預(yù)測(cè)其未來心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以早期進(jìn)行干預(yù)，提高患者生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2016-09-28） （本文編輯：張爽）