心臟X綜合征的中西醫(yī)診治進(jìn)展

張進(jìn)

摘要：臨床上部分患者具有典型心絞痛癥狀，但冠狀動脈造影結(jié)果卻提示無嚴(yán)重冠狀動脈狹窄或阻塞，這類疾病多稱為"心臟X綜合征"，目前對該病的認(rèn)識仍存在一定的困難，近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在該病診斷、治療和預(yù)后等方面作了深入研究，取得了一定進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，缺乏有效、規(guī)范的治療方法，而中醫(yī)藥在心臟X綜合征的防治方面取得了較好療效，為該病的防治提供了新的途徑和方法。

關(guān)鍵詞：X綜合征；中西醫(yī)；心絞痛

X綜合征（cardiac syndrome X，CSX）是Likoff W等于1966年第一次報道，Kemp Jr HG等于1973年命名的病癥。它是一種具有典型心絞痛癥狀，檢查冠脈造影，結(jié)果卻顯示無嚴(yán)重冠狀動脈阻塞或狹窄的病癥表象，每年大約有20%～30%的患者具有這種癥狀。在1988年，Cannon III RO等將CSX稱作微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA），是由于他們研究證實冠脈微血管異常引起的心肌缺血與CSX的心絞痛癥狀存在著一定的關(guān)系。 Lazza GA等[1]確立并提出CSX的概念，它是應(yīng)為符合一定臨床診斷依據(jù)的，主要或僅由勞力誘發(fā)的典型心絞痛癥狀的原發(fā)性MVA，同時應(yīng)該排除該患者的其它心臟疾病以及系統(tǒng)性疾病，初診糖尿病或高血壓患者除外，這是因為糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)病是冠狀動脈粥樣硬化及冠脈微循環(huán)功能異常的危險因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CSX的機(jī)制有了新的認(rèn)識，中醫(yī)藥在該病的防治中同樣發(fā)揮了重要作用。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心臟X綜合征的認(rèn)識

1.1發(fā)生機(jī)制

1.1.1內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 CSX的一個重要機(jī)制被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)冠脈的血流量，通過釋放的進(jìn)入冠脈微循環(huán)的舒張和收縮因子來調(diào)節(jié)，這些因子是通過直接作用于心臟血管的管腔容量，改變冠脈微循環(huán)血流量的大小，進(jìn)而引起心電圖上ST段的變化 以及CSX相關(guān)的胸痛。包括一氧化氮（NO）等舒張因子及內(nèi)皮素-1 等收縮因子在內(nèi)的血管舒縮物質(zhì)失衡在內(nèi)皮功能不全中扮演著重要角色，這都是由于它們引起的舒縮功能失調(diào)所致。

1.1.2炎癥反應(yīng) CSX患者的微循環(huán)功能障礙也會由炎癥反應(yīng)導(dǎo)致?；颊哐装Y反應(yīng)微循環(huán)功能障礙可以促進(jìn)內(nèi)皮功能異常和內(nèi)皮激活，導(dǎo)致生長因子、細(xì)胞黏附分子、促炎細(xì)胞因子等表達(dá)增加，致微循環(huán)功能進(jìn)一步導(dǎo)異常加劇。

1.1.3雌激素的缺乏 CSX患者的另一個重要致病因素是雌激素的缺乏。有研究表明，CSX的患者中大約 70%為絕經(jīng)后的女性[2]，雌激素可以使白細(xì)胞積聚增強(qiáng)抗炎反應(yīng)，減少CSX患者胸痛發(fā)作的頻率，同時能改善內(nèi)皮功能[3]。缺乏雌激素會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而打破冠脈舒縮因子的平衡，從而使CSX患者的痛感增加。

1.1.4神經(jīng)精神因素 CSX的另一個重要發(fā)病機(jī)制是心臟自主功能失調(diào)。高級神經(jīng)中樞控制并調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正?；顒邮峭ㄟ^迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)來實現(xiàn)的。Di Monaco，A等[4]對20例正常對照組患者及40例CSX患者的心臟使用I-間碘苯甲胍（MIBG）得攝取率比較，發(fā)現(xiàn)CSX 患者的心肌攝取MIBG缺陷得分明顯有更高，表明 CSX的重要發(fā)病機(jī)制之一可能是MIBG攝取受損相關(guān)的心臟交感神經(jīng)功能受損。CSX患者的精神異?；疾÷视兄黠@升高，者可能是由 CSX 患者因不適癥狀而產(chǎn)生的抑郁和焦慮等相關(guān)[5]，這需要有進(jìn)一步研究。

1.2診斷

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2010年在Circulation上Lanza GA等[1]提出的 CSX概念，CSX的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：①典型穩(wěn)定心絞痛癥狀主要或僅由勞力誘發(fā)；②冠脈造影表明接近正?；蛘＃ㄐ耐饽す诿}造影提示管腔不連續(xù)的小于20%的輕度狹窄，或者血管壁不規(guī)則）；③冠脈微循環(huán)功能障礙或心肌缺血的診斷依據(jù)，需要包含一下四項中至少一項：a可逆的灌注充盈缺損在心肌負(fù)荷灌注顯像中出現(xiàn)；b具有診斷意義的 ST段壓低在日常誘發(fā)或發(fā)作的典型胸痛過程中出現(xiàn)；c負(fù)荷相關(guān)的冠脈血流灌注異常被通過更先進(jìn)的診斷技術(shù)（如多普勒超聲、 CMR和PET等）記錄到的；d短暫心肌缺血的代謝證據(jù)（有創(chuàng)檢查、磁共振、心臟PET等）；④其他特殊性的心臟病排除（如心臟瓣膜病、心肌病、變異性心絞痛等）。

1.3治療

1.3.1藥物治療

1.3.1.1 β受體阻滯劑 心絞痛是CSX患者主要相關(guān)癥狀，β受體阻滯劑是一種兒茶酚胺阻滯劑，它能夠減弱心肌收縮力、減慢心率、降低心肌氧耗量、降低血壓，發(fā)揮抗心絞痛作用。通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)大約有75% X綜合患者用該藥，可以明顯的改善機(jī)能、癥狀或誘發(fā)的實驗結(jié)果[6]。目前，治療CSX的藥物該藥是首選之一，特別是針對低勞動強(qiáng)度或靜息時心率快的患者[1]。

1.3.1.2鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑是通過減少外周的血管阻力，阻滯L-型鈣離子通道，發(fā)揮負(fù)性的變力及變時作用，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的聚集。目前尚缺乏大規(guī)模對于CSX臨床治療的對照試驗來驗證鈣離子通道組織劑的有效性。對于一個心絞痛癥狀控制不佳 的CSX 患者，二氫吡啶類及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可做為一線治療藥物[1]。

1.3.1.3硝酸酯類 血管的松弛效應(yīng)以及NO，鳥苷酸環(huán)化酶的激活等是硝酸酯類的藥物效應(yīng)。雖然沒有大規(guī)模的的臨床試驗結(jié)果支撐，但對于CSX患者的心絞痛患者的治療中硝酸酯類藥物確實起到了一定的作用。在一項長期跟蹤研究中，42%的患者（共99例CSX患者）采取口服硝酸酯類藥物，結(jié)果表明緩解心絞痛的發(fā)作中起到了明顯的作用[7]。但同時又有研究報道，對于緩解相關(guān)CSX微血管性心絞痛的患者，硝酸酯類藥物的誘發(fā)實驗結(jié)果并無顯著性改善[8]，這與對擴(kuò)張小冠脈血管效果中硝酸酯類藥物不佳的理論相符合，因而需要進(jìn)一步研究其藥效。

1.3.1.4 ACEI類藥物 ACEI類藥物有兩種主要的作用機(jī)制，分別是：①通過減少血管緊張素Ⅱ的釋放，使得血管的收縮減弱；②減少內(nèi)皮緩激肽的降解，研究表明，內(nèi)皮緩激肽有抗細(xì)胞凋亡和舒張血管的作用，同時可以刺激NO 的釋放。相關(guān)研究證實ACEI可以減少患者的心絞痛發(fā)作，改善CSX 患者冠脈血流指數(shù)、勞力程度、內(nèi)皮功能等作用。Pauly DF等[9]證實，對于女性患者心絞痛以及微血管心絞痛，喹那普利可以改善冠脈血流指數(shù)及減少發(fā)作頻率，特別是冠脈血流指數(shù)較低的患者在服用喹那普利，能獲得更多額受益。

1.3.1.5他汀類 CSX 的患者內(nèi)皮依賴性血管舒張能夠被他汀類藥物改善，從而讓患者從中獲益。相關(guān)研究表明， CSX患者的肱動脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張功能及勞力誘發(fā)心肌缺血能夠被服用他汀類藥物改善。Zhang X 等[10]研究指出聯(lián)用鈣離子通道阻滯劑及他汀類對于CSX患者優(yōu)于單一藥物使用，考慮可能與二者聯(lián)用減少內(nèi)皮素-1的釋放并顯著提升了NO 水平有關(guān)。

其他治療在改善患者癥狀上如三環(huán)類抗抑郁藥、雷諾嗪、黃嘌呤衍生物、激素替代、鎮(zhèn)痛藥物等均有一定的作用。傳統(tǒng)的雌激素替代療法Chen YX[3]等研究認(rèn)為會同時增加患者患乳腺癌及心血管疾病的風(fēng)險，由于雌激素受體可以通過選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）而發(fā)揮特異性作用，并減少以上風(fēng)險，因而是一種絕經(jīng)后婦女患者的用藥選擇。但由于目前缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)治療 CSX的藥物實驗，也沒有相關(guān)的用藥指南規(guī)范，各種藥物的聯(lián)用與單用還缺乏相關(guān)的驗證，需待進(jìn)一步研究才能夠明了。

1.3.2非藥物治療 由于CSX患者不應(yīng)適癥狀，從而產(chǎn)生驚恐、沮喪、焦慮等不良情緒，對疾病的治療帶來一定的干擾，甚至加重。對于這種情況，可以給予一定的心理干預(yù)措施予以改善，若有必要，可聯(lián)用一定的精神類藥物。從而減少患者不利精神因素的干擾，加強(qiáng)有利精神因素的作用，增加患者的康復(fù)效果。此外，還有增強(qiáng)型體外反搏療法、認(rèn)知行為療法、星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)、神經(jīng)刺激等對于 CSX患者的生活質(zhì)量都有一定的可能性提高作用[11]。

2 祖國醫(yī)學(xué)對心臟X綜合征的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)古文獻(xiàn)中未見有此病名記載，但此病多表現(xiàn)為典型的心絞痛癥狀，故可歸于中醫(yī)學(xué)中"心痛"、"胸痹"等范疇?？梢娪涊d如《內(nèi)經(jīng)》"邪在心，則病心痛"；《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》"胸痹，心中痞氣，氣結(jié)在胸，胸滿，脅下逆搶……心痛徹背，背痛徹心"。依《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治第八》"夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也"可知，"陽微陰弦"是本病發(fā)病的關(guān)鍵，即心氣虛為本，痰瘀阻滯為標(biāo)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為痰阻血瘀是心臟X綜合征的主要病機(jī)，心脈痹阻為主要病理結(jié)果。

筆者根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，認(rèn)為情志因素也是心臟X綜合征的重要發(fā)病因素。本病多發(fā)于中年人，由于家庭、工作壓力誘發(fā)情志不遂，致肝氣郁結(jié)，脾失健運，津液輸布和血液運行不暢，而致痰氣血阻滯，交阻于胸脅，不通則痛。因此在治療上，要以理氣化痰，活血祛瘀為主，同時應(yīng)注意兼顧氣虛或氣陰兩虛之象。

近年來，以中醫(yī)藥為主對心臟X綜合征的治療，無論是運用成方還是中成藥等治療方面均取得了一定療效。朱曉紅等[12]臨床研究表明，血府逐瘀湯加減治療心臟X綜合征不僅可以改善胸痛、胸悶等癥狀，還對治療后缺血性心電圖ST-T段的恢復(fù)有所改善。毛教授[13]運用中醫(yī)理論，辯證論治，擬方以柴胡、枳殼、瓜蔞皮為君，寬胸解郁；用川芎、當(dāng)歸、丹參行氣活血；佐以茯苓、白術(shù)、陳皮健脾化痰。諸藥共奏理氣化痰活血之功，對心臟X綜合征起到很好療效。以中成藥丹紅注射液和益心舒膠囊為代表的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)其在治療心臟X綜合征方面具有顯著療效。丹紅注射液是從丹參和紅花中提取的復(fù)方制劑，主要成分有丹參酮、丹參酚酸、紅花黃色素等。丹參具有抑制微血栓形成、改善微循環(huán)的作用，其主要成分紅花黃色素可通過抑制由二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，減少血小板的粘附和聚集；增加纖溶酶的活性，促進(jìn)已經(jīng)形成的纖維蛋白原溶解而發(fā)揮其抗血栓作用[14]，具有良好的應(yīng)用價值。

益心舒膠囊具有活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰的功效，可有效緩解心絞痛，對治療心臟綜合臨床癥狀療效確切[15]。益心舒膠囊由7種中藥組方川芎、丹參、生曬參、黃芪、麥冬、山楂、五味子而成，益氣養(yǎng)陰以治其本。方中君藥為生曬參、黃芪，具有復(fù)脈固脫、大補(bǔ)元氣的作用，益氣扶正，可有效改善心肌血供。臣藥為丹參、川芎、麥冬，養(yǎng)陰行氣、活血化瘀，其中麥冬有養(yǎng)陰潤肺的作用，對于心功能和心肌收縮力具有改善效果；丹參、川芎活血通絡(luò)，有改善冠狀動脈微循環(huán)，抗血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張外周血管等[16]，對抗動脈粥樣硬化以及緩解心絞痛有較好的效果[17]。佐藥為五味子、山楂，五味子、山楂可斂氣生津，對于心肌有很好的保護(hù)的作用[18]。益心舒膠囊能降低內(nèi)皮素水平，升高冠心病患者的NO含量，從而對受損的血管內(nèi)皮功能有效改善 [19]。益心舒膠囊具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能和抗炎癥反應(yīng)的功效。相關(guān)研究顯示益心舒膠囊在治療心絞痛患者中，可增加一氧化氮分泌，降低炎癥反應(yīng)因子C反應(yīng)蛋白水平[20]。文獻(xiàn)報道，益心舒膠囊能夠改善血管內(nèi)皮功能是因為具有抗氧化作用，益心舒膠囊可以保護(hù)血管壁一氧化氮系統(tǒng)，通過減少氧自由基發(fā)揮作用。川芎、黃芪和麥冬都具有清除自由基的功效，并且可以通過擴(kuò)張血管，改善心肌供血，從而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[21-23]。因此，益心舒膠囊能起到養(yǎng)心安神、活血化瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)陰作用，對于益心舒膠囊能夠有效改善血管內(nèi)皮功能和心臟X綜合征臨床癥狀的藥理作用提供了理論基礎(chǔ)。

3 結(jié)論

心臟X綜合征患者若頻繁發(fā)作心絞痛，嚴(yán)重影響其日常生活，單純服用抗心絞痛等西藥，療效可能并不理想。近年來，將中醫(yī)藥引入到治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者心絞痛癥狀，提高患者的運動耐量，從而改善心臟X綜合征患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lanza GA，Crea F.Primary coronary microvascular dysfunction：clinical presentation，pathophysiology，and management[J].Circulation，2010，121（21）：2317-2325.

[2]Larsen W，Mandleco B.Chest pain with angiographic clear coronary arteries：A provider's approach to cardiac syndrome X[J].Journal of the American Academy of Nurse Practitioners，2009，21（7）：371-376.

[3]Chen YX，Luo NS，Lin YQ，et al.Selective estrogen receptor modulators promising for cardiac syndrome X[J].Journal of postgraduate medicine，2010，56（4）：328-33

[4]Di Monaco A，Bruno I，Calcagni ML，et al.Cardiac adrenergic nerve function in patients with cardiac syndrome X[J].Journal of cardiovascular medicine（Hagerstown，Md.），2010，11（3）：151-156.

[5]Arthur HM，Campbell P，Harvey PJ，et al.Women，cardiac syndrome X，and microvascular heart disease[J].The Canadian journal of cardiology， 2012，28（2 Suppl）：S42-49.

[6]Cotrim C，Almeida AG，Carrageta M.Cardiac syndrome X，intraventricular gradients and，beta-blockers.Revista portuguesa de cardiologia：orgao oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia[J].Portuguese journal of cardiology：an official journal of the Portuguese Society of Cardiology，2010，29（2）：193-203.

[7]Kaski JC，Rosano GM，Collins P，et al.Cardiac syndrome X：clinical characteristics and left ventricular function.Long-term follow-up study[J].Journal of the American College of Cardiology， 1995，25（4）：807-814.

[8]Russo G，Di Franco A，Lamendola P，et al.Lack of effect of nitrates on exercise stress test results in patients with microvascular angina[J].Cardiovascular drugs and therapy/sponsored by the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy， 2013，27（3）：229-234.

[9]Pauly DF，Johnson BD，Anderson RD，et al.In women with symptoms of cardiac ischemia，nonobstructive coronary arteries，and microvascular dysfunction，angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function：A double-blind randomized study from the National Heart，Lung and Blood Institute Women's Ischemia Syndrome Evaluation（WISE）[J].American heart journal，2011，162（4）：678-684.

[10]Zhang X，Li Q，Zhao J，et al.Effects of combination of statin and calcium channel blocker in patients with cardiac syndrome X[J].Coronary artery disease，2014，25（1）：40-44.

[11]Agrawal S，Mehta PK，Bairey Merz CN.Cardiac Syndrome X：update 2014[J].Cardiology clinics，2014，32（3）：463-478.

[12]朱曉紅，賈燕平.血府逐瘀湯加減治療心臟X綜合征30例臨床觀察[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，2（3）：105.

[13]蘇立碩.中醫(yī)藥治療心臟X綜合征驗案1則[J].湖南中醫(yī)雜志，2014，30（12）：83-84.

[14]陳文梅，金鳴，吳偉，等.紅花黃色素抑制血小板激活因子介導(dǎo)的血小板活化作用的研究[J].中國藥學(xué)雜志，2000，35（11）：741-744.

[15]張軍惠，王立君，韓建妙.益心舒膠囊治療女性心臟X綜合征的臨床療效[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11（6）：692-693.

[16]王楠，周照麗，唐文博，等.益心舒膠囊與氟伐他汀對動脈粥樣硬化內(nèi)皮功能的影響[J].疑難病雜志，2011，10（3）：203-205.

[17]許濤，俞莉.丹參對治療性動脈粥樣硬化形成的預(yù)防[J].臨床心血管雜志，2005，21（1）：54-55.

[18]田清淶.某些天然食物和中草藥對小鼠心肌脂褐質(zhì)含量的影響[J].老年學(xué)雜志，1986（5）：26-28.

[19]許偉源，郭航遠(yuǎn)，彭放.益心舒膠囊對冠心病患者血管內(nèi)皮功能改善作用的研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10（12）：1112-1113.

[20]于輝，張紅霞，張磊.益心舒膠囊對冠心病心絞痛血管內(nèi)皮功能影響的觀察[J].人民軍醫(yī)，2011，54（2）：120-121.

[21]范俊，張小燕，張志杰，等.麥冬不同提取部位對過氧化氫所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2007，21（2）：131.

[22]李文明，劉洪濤，李佳佳，等.川芎有效成分的體外抗氧化研究[J].食品與生物技術(shù)學(xué)報2010，29（1）：64-65.

[23]李樹青.黃芪對冠心病心絞痛患者血清SOD和LPO的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003，1（1）：23-24.編輯/蔡睿琳