基于圖論的AD和EMCI腦功能網(wǎng)絡(luò)分析

唐 進(jìn)，馬千里

(南京郵電大學(xué) 通信與信息工程學(xué)院，江蘇 南京 210003)

基于圖論的AD和EMCI腦功能網(wǎng)絡(luò)分析

唐 進(jìn)，馬千里

(南京郵電大學(xué) 通信與信息工程學(xué)院，江蘇 南京 210003)

人腦是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，各個(gè)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)之間相互作用。對腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究，一方面有助于探索大腦神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制，另一方面，對探索大腦相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理具有重要的應(yīng)用價(jià)值和意義。采集了38例正常人(NC)、25例阿爾茲海默癥(AD)患者、42例早期輕度認(rèn)知障礙(EMCI)患者在靜息狀態(tài)下功能磁共振成像數(shù)據(jù)，利用標(biāo)準(zhǔn)腦模板將全腦劃分為90個(gè)感興趣區(qū)域，提取每個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列值，并計(jì)算腦區(qū)之間的相關(guān)程度。隨后，在相對閾值法的基礎(chǔ)上，提出了一種絕對閾值的方法。結(jié)合這兩種不同的閾值選取策略，對所有被試的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了建模，分別計(jì)算了平均最短路徑長度L和聚類系數(shù)C。結(jié)果表明，AD和EMCI患者的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的小世界性質(zhì)已發(fā)生了變異。

靜息狀態(tài)功能磁共振成像；感興趣區(qū)域；時(shí)間序列值；閾值選取策略

0 引 言

近年來，隨著人口老齡化的不斷加劇，阿爾茲海默癥的比例大幅上升，并有愈演愈烈之勢。阿爾茲海默癥不僅侵蝕老年群體的健康，也給年輕一代增添了沉重的負(fù)擔(dān)。人的大腦是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)[1]，目前對大腦的理解和認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。fMRI綜合了解剖、功能、影像三種因素[2]，使磁共振臨床診斷從單一形態(tài)學(xué)研究向功能相關(guān)的系統(tǒng)研究發(fā)展轉(zhuǎn)變。功能磁共振成像技術(shù)[3]和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論[4]的日益成熟，為揭開大腦奧秘提供了有力的手段和堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。一直以來，早期輕度認(rèn)知障礙患者都是阿爾茲海默癥的高發(fā)人群，因此研究NC組、AD組以及EMCI組之間的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)差異，對于探索阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)理，以及預(yù)防和治療阿爾茲海默癥，具有重要的應(yīng)用前景和現(xiàn)實(shí)意義。

目前，有很多EMCI和AD疾病相關(guān)的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)[5-6]的研究。例如，柯銘等[7]基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論，研究了靜息狀態(tài)下健康志愿者被試的體素之間的功能連接關(guān)系，考察他們腦功能網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和拓?fù)涮匦?，結(jié)果顯示，網(wǎng)絡(luò)具有小世界性質(zhì)和無標(biāo)度特性。王湘彬等[8]基于矩陣稀疏度閾值法，計(jì)算了正常老年人NC和EMCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)和平均路徑長度，發(fā)現(xiàn)EMCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的小世界屬性[9]與正常人相比有所增強(qiáng)，但某些閾值下的對比效果不明顯。Supekar等[10]通過對比年齡相同的正常人，發(fā)現(xiàn)AD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)也呈現(xiàn)小世界屬性。Lee等[11]運(yùn)用圖形稀疏字典和推理分析的方法，提取了正常NC組，CDR0.5(Clinical Dementia Rating scale)、CDR1.0、CDR2.0的AD患者組的DMN(Default Mode Network)，發(fā)現(xiàn)得到的默認(rèn)腦功能網(wǎng)絡(luò)與疾病程度緊密相關(guān)。這些研究成果均表明，人腦可以抽象為網(wǎng)絡(luò)，并且網(wǎng)絡(luò)屬性會(huì)隨著腦疾病發(fā)生而改變。

文中在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下分析了NC、EMCI、AD組的腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)的差異，結(jié)合固定稀疏值的閾值選取方法，提出一種新的絕對閾值的方法。該方法計(jì)算簡單、效果顯著。相對閾值法和絕對閾值法各有所長、相互補(bǔ)充，很好地再現(xiàn)了各組被試之間的真實(shí)差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加可靠、可信。

1 數(shù)據(jù)采集與預(yù)處理

根據(jù)前人研究經(jīng)驗(yàn)[12]，文中使用的所有靜息狀態(tài)下的fMRI數(shù)據(jù)全部來自于阿爾茲海默癥神經(jīng)影像學(xué)(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ANDI)數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫由多家權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)合成立，包括美國國家老年化研究所、美國國家生物醫(yī)學(xué)成像和生物醫(yī)學(xué)工程研究所、美國食品和藥物管理局等。所有被試的性別、年齡等信息如表1所示。采集到的原始fMRI數(shù)據(jù)往往包含大量的噪聲等不確定干擾因素，所以需要對數(shù)據(jù)做進(jìn)一步的預(yù)處理[13]。文中借助SPM8(Statistical Parametric Mapping)軟件對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間歸一化、平滑、去除線性漂移、濾波等處理，最后得到具有生理意義的靜息狀態(tài)全腦fMRI數(shù)據(jù)，為后續(xù)腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建打下了基礎(chǔ)。

表1 EMCI、NC和AD被試的基本信息

2 網(wǎng)絡(luò)建模方法

2.1 閾值選取策略

閾值，也就是臨界值，實(shí)驗(yàn)中通過設(shè)置閾值將弱的連接去掉，同時(shí)將大于閾值的強(qiáng)的連接關(guān)系保留，對應(yīng)的腦區(qū)之間認(rèn)為有邊連接。閾值的選取一向比較靈活，也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。該實(shí)驗(yàn)在相對閾值法的基礎(chǔ)上，采用了新的絕對閾值法。其方法過程如下：

1)相對閾值法。

相對閾值法的基本思想是通過設(shè)置固定稀疏值將網(wǎng)絡(luò)中強(qiáng)的連接關(guān)系保留，并去除弱的連接關(guān)系。實(shí)驗(yàn)中，固定稀疏值定義為鄰接矩陣中1的個(gè)數(shù)除以全部矩陣元素個(gè)數(shù)。文中設(shè)置了一系列不同稀疏值來觀察各組被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)，所有固定稀疏值的設(shè)定需要滿足以下原則：

(1)全腦功能網(wǎng)絡(luò)是連通的，沒有孤立節(jié)點(diǎn)；

(2)網(wǎng)絡(luò)的平均度值大于2lnN，N是節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)；

(3)全部被試腦功能網(wǎng)絡(luò)具有小世界性質(zhì)，即σ>1.1。

最終，選取的固定稀疏值s的取值范圍為[0.12，0.4]，間隔為0.02。

2)絕對閾值法。

絕對閾值法的基本思想是設(shè)置一個(gè)固定值m，只保留相關(guān)系數(shù)矩陣中大于m的元素，這些元素在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)時(shí)當(dāng)作有邊連接。由相對閾值法的分析可知，要保證滿足上述三條原則，每個(gè)被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)密度在0.12～0.4之間即可。NC組全部被試稀疏值邊界處的絕對閾值如圖1所示。

圖1 NC組s=0.12，s=0.4時(shí)的絕對閾值

要保證每個(gè)被試的網(wǎng)絡(luò)稀疏值在0.12和0.4之間，由圖1可知，NC組絕對閾值范圍為：0.195 4≤m≤0.283 2。

圖2描述了AD患者組的絕對閾值情況。

同NC組一樣，要想網(wǎng)絡(luò)的稀疏度在0.12和0.4之間，可得AD組的絕對閾值取值范圍為：0.184 3≤m≤0.263 7。

圖3反映了EMCI組的絕對閾值大小。

圖2 AD組s=0.12,s=0.4時(shí)的絕對閾值

圖3 EMCI組s=0.12,s=0.4時(shí)的絕對閾值

同理可得，EMCI組絕對閾值的范圍為：0.198 4≤m≤0.280 3。

最終的絕對閾值m應(yīng)是以上3組m值的交集，由此可得，絕對閾值范圍為：0.198 4≤m≤0.263 7。為了計(jì)算方便，選取絕對閾值m的范圍為[0.2，0.26]，間隔為0.01。

2.2 鄰接矩陣構(gòu)建

鄰接矩陣是最簡單最常見的計(jì)算機(jī)中表示圖的方法，文中借助AAL[14]標(biāo)準(zhǔn)腦模板將大腦劃分為90個(gè)腦區(qū)，以腦區(qū)時(shí)間序列之間的同步性表示腦區(qū)間的功能關(guān)系[15]，腦區(qū)之間的相關(guān)程度采用皮爾遜偏相關(guān)系數(shù)[16]進(jìn)行度量，然后通過計(jì)算可得一個(gè)偏相關(guān)系數(shù)矩陣。偏相關(guān)系數(shù)的計(jì)算方法有多種，文中采用一種基于皮爾遜相關(guān)系數(shù)計(jì)算皮爾遜偏相關(guān)系數(shù)的經(jīng)典方法。首先，計(jì)算全部腦區(qū)BOLD(Blood Oxygen Level Dependent)時(shí)間序列矩陣X的協(xié)方差矩陣R，然后求出R的逆協(xié)方差矩陣r，最后進(jìn)一步計(jì)算腦區(qū)之間的偏相關(guān)系數(shù)，公式如下：

R=Cov(X)

(1)

r=(rij)=(R)-1

(2)

(3)

偏相關(guān)系數(shù)介于-1和1之間，其絕對值反映了腦區(qū)之間功能連接的強(qiáng)弱程度，絕對值越大，表明腦區(qū)間的相關(guān)程度越強(qiáng)，絕對值接近0時(shí)，相關(guān)程度很弱，或者可以理解為幾乎沒有相關(guān)性。偏相關(guān)系數(shù)的符號決定了相關(guān)關(guān)系的正負(fù)性，正相關(guān)的腦區(qū)之間相互促進(jìn)，而負(fù)相關(guān)的腦區(qū)之間表現(xiàn)出明顯的抑制作用。實(shí)驗(yàn)不考慮相關(guān)關(guān)系的方向性和正負(fù)性以及自相關(guān)，對偏相關(guān)系數(shù)矩陣進(jìn)行了去對角線元素、絕對值化處理。然后分別基于相對閾值法和絕對閾值法對偏相關(guān)系數(shù)矩陣作二值化，得到所有被試腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣。

2.3 拓?fù)渲笜?biāo)計(jì)算

基于圖論的理論基礎(chǔ)，對所有研究對象都進(jìn)行了腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的建模。從全局網(wǎng)絡(luò)屬性的角度出發(fā)，計(jì)算了平均最短路徑長度和聚類系數(shù)，其定義如下：

(1)平均最短路徑。

網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)i和j之間的最短路徑也稱為測地路徑，是指連接這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的邊數(shù)最少的路徑。節(jié)點(diǎn)i和j之間的距離dij定義為連接這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的最短路徑上的邊的數(shù)目，也稱為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間的測地距離或跳躍距離。網(wǎng)絡(luò)的平均最短路徑長度L定義為任意兩節(jié)點(diǎn)之間的距離的平均值，計(jì)算公式為：

(4)

其中，N為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)。

兩點(diǎn)之間的最短路徑可能不存在，可能只有一條、也可能有多條，但兩點(diǎn)之間的距離是唯一的。如果兩點(diǎn)之間存在最短路徑，則兩點(diǎn)之間的最短路徑為有限值，若不存在最短路徑，則最短路徑長度為無窮大。

(2)聚類系數(shù)。

節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)反映了其鄰居節(jié)點(diǎn)的緊密程度，在圖論中，局部聚類系數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中的局部節(jié)點(diǎn)傾向于聚集在一起的一種度量。節(jié)點(diǎn)i的局部聚類系數(shù)Ci定義為：

(5)

其中，ki為節(jié)點(diǎn)i的度值；Ei為節(jié)點(diǎn)i的ki個(gè)鄰節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際存在的邊數(shù)。

網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)是指全部節(jié)點(diǎn)局部聚類系數(shù)的平均值，反映了整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的集聚程度，定義如下：

(6)

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

基于相對閾值法的閾值選取策略，在統(tǒng)一尺度下比較了NC、AD、EMCI三組被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均最短路長度L和聚類系數(shù)C，結(jié)果如圖4所示。

圖4 相對閾值法NC、AD、EMCI的L和C

由圖4可以看出，平均最短路徑長度的3條曲線基本重合，說明NC、AD、EMCI各組的最短路徑長度即使在不同的稀疏度下，都基本相等，可以認(rèn)為它們之間幾乎無差異。稀疏度越大，平均最短路徑越短，腦區(qū)之間的信息交流越迅速便捷。仔細(xì)觀察聚類系數(shù)曲線可以發(fā)現(xiàn)，在不同稀疏度水平下，與正常NC組相比，AD組的聚類系數(shù)偏小，而EMCI組的聚類系數(shù)卻有所增大。聚類系數(shù)越大，說明腦區(qū)之間的緊密程度越高。

接著，又采取了絕對閾值法重復(fù)進(jìn)行上述計(jì)算，得出的平均路徑長度和聚類系數(shù)結(jié)果如圖5所示。

圖5 絕對閾值法NC、AD、EMCI的L和C

根據(jù)圖5可知，AD組的平均最短路徑長度最大，在不同的絕對閾值水平下，都明顯高于正常老年人的標(biāo)準(zhǔn)，而EMCI的曲線和NC的曲線基本重合，也就是說EMCI的平均路徑長度接近正常值。觀察聚類系數(shù)可以發(fā)現(xiàn)，AD組的聚類系數(shù)最小，且全都明顯低于正常NC組的水平；而EMCI組在絕對閾值小于0.23時(shí)，其聚類系數(shù)與正常人的水平差不多，當(dāng)絕對閾值超過0.23時(shí)，隨著閾值的增大，EMCI組的聚類系數(shù)明顯高于正常值。對比圖4與圖5可以發(fā)現(xiàn)，絕對閾值法得出的網(wǎng)絡(luò)屬性差異更加明顯。

4 結(jié)束語

文中主要借助圖論工具和功能磁共振成像技術(shù)，探索了NC、AD和EMCI組的腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)。利用相對閾值法進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)建模，在此基礎(chǔ)上提出了一種絕對閾值法的閾值選取策略，兩種方法相互補(bǔ)充，取得了不錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)效果。經(jīng)過仔細(xì)分析比較發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)的閾值設(shè)定區(qū)間內(nèi)，NC、AD、EMCI組的全部被試的腦功能網(wǎng)絡(luò)都滿足小世界性質(zhì)，但是存在顯著差異，AD患者的小世界性質(zhì)比正常人有所下降，腦區(qū)之間模塊化整合能力不如正常人，而EMCI患者的小世界屬性比正常水準(zhǔn)有所加強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)從兩個(gè)不同角度進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)建模，得到了相同的結(jié)果，該方法切實(shí)可行。文中提出的絕對閾值法效果要更好一些，實(shí)驗(yàn)成果對于臨床上預(yù)防、治療阿爾茲海默癥具有指導(dǎo)意義。

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Brain Functional Network Analysis of AD and EMCI Based on Graph Theory

TANG Jin，MA Qian-li

(College of Telecommunications & Information Engineering,Nanjing University of Posts and Telecommunications,Nanjing 210003,China)

The brain is a complex system of interactions between different brain regions activities.Researches on brain functional networks,on the one hand,help to explore the mechanism of the brain neural activity.On the other hand,it has important application value and significance to find the pathogenesis of brain related diseases.The collection of functional magnetic resonance imaging data in 38 Normal Controls (NC),25 Alzheimer's Disease (AD) patients and 42 participants with Early Mild Cognitive Impairment (EMCI) is carried on under resting state.The whole brain is divided into 90 regions of interest by using a standard brain template,extraction of time series of each brain region,calculation of their degree of correlation.Subsequently,on the basis of the relative threshold method,an absolute threshold is presented.Combined the two different threshold selection strategy,each subjects’ brain functional network is modeled.Average path length and clustering coefficient are considered,and eventually it shows that the small-world nature of AD and EMCI patients’ brain functional network have mutated.

rs-fMRI;regions of interest;time series;threshold selection strategy

2016-02-26

2016-06-15

時(shí)間：2016-11-22

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(61201029)

唐 進(jìn)(1991-)，男，碩士研究生，研究方向?yàn)闊o線通信與信號處理技術(shù)；馬千里，副教授，研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)榍度胧较到y(tǒng)軟硬件設(shè)計(jì)、信號檢測與處理、圖像處理、生物醫(yī)學(xué)電子學(xué)等。

http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1450.TP.20161122.1227.034.html

TP

A

1673-629X(2017)01-0164-05

10.3969/j.issn.1673-629X.2017.01.037