美洛昔康二乙胺鹽貼劑的制備及滲透性和釋放度的考察

王金蘭，李龍偉，孫英華，何仲貴*

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美洛昔康二乙胺鹽貼劑的制備及滲透性和釋放度的考察

王金蘭1，李龍偉2，孫英華2，何仲貴2*

（1. 沈陽藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2. 沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的制備美洛昔康二乙胺鹽貼劑，考察3種中藥促滲劑對貼劑滲透性的影響，并進行釋放度的測定。方法采用DURO-TAK?87-4098壓敏膠為基質(zhì)制備貼劑；采用臥式雙室擴散裝置，以離體兔皮為屏障，比較不同種類中藥促滲劑和不同濃度薄荷醇貼劑的累積透過量24、滲透速率s、滲透系數(shù)、增滲倍數(shù)和時滯時間t，選出最佳促滲劑，驗證處方，考察釋放度。結(jié)果中藥促滲劑的促滲能力依次為：薄荷醇＞冰片＞桉葉油；薄荷醇的促滲作用具有濃度飽和性，優(yōu)選中藥促滲劑質(zhì)量分數(shù)5%薄荷醇的24為8.031×10-5g·cm-2，s為4.016 8 ×10-6g·cm-2·h-1，為5.08，t為0 h；3批貼劑24 h累積釋放量分別為38.6%、39.5%和38.5%。結(jié)論制備的美洛昔康二乙胺鹽貼劑具有良好的經(jīng)皮滲透性和釋放度。

藥劑學(xué)；貼劑；中藥促滲劑；美洛昔康二乙胺鹽；滲透性；釋放度

美洛昔康（meloxicam）是一種新型烯醇酸類非甾體抗炎藥，有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨炎等慢性疾病[1]。據(jù)報道，美洛昔康具有肝、腎毒性和不良反應(yīng)[2]。因此，作者考慮將其制成經(jīng)皮給藥制劑。但是美洛昔康溶解性極差，不易制成貼劑，有文獻報道[3]，美洛昔康與二乙胺合成有機鹽能顯著提高美洛昔康的透過速率，增加溶解度，進而增大藥物的經(jīng)皮吸收，故合成了美洛昔康二乙胺鹽并制成貼劑。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是一種有前途的新劑型，是第三代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一[4]。但是，由于皮膚的天然屏障作用，藥物的經(jīng)皮促滲效果并不明顯。因此，加入促滲劑是一個較為理想的方法。中藥促滲劑是一類天然的透皮促滲劑，有促滲效果好和刺激性小的優(yōu)點[5]，故作者考察了薄荷醇、冰片、桉葉油3種中藥促滲劑和薄荷醇用量對美洛昔康二乙胺鹽貼劑體外透過的影響，通過經(jīng)皮滲透結(jié)果，選出最佳促滲劑。釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度，是評價藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，也是制劑質(zhì)量控制的重要手段[6]。故作者對滲透性良好的貼劑進行釋放度考察，為美洛昔康二乙胺鹽貼劑的質(zhì)量控制提供參考依據(jù)。

1 儀器與材料

TM-1藥物透皮吸收擴散裝置（沈陽天美達科學(xué)儀器有限公司），SC-15超級恒溫槽（寧波新芝科器研究所），Chromaster高效液相色譜儀（日本Hitachi 日歷高新技術(shù)公司），AR1140電子天平（上海奧豪斯國際貿(mào)易有限公司），KQ-100超聲波清洗器（昆山超聲儀有限公司），DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器（鞏義英峪予華儀器廠），寵物用電推剪KP-3000（深圳科德士電器有限公司），電動剃須刀（吉列博朗（上海）有限公司）。

美洛昔康原料藥（寧夏康亞藥業(yè)有限公司，純度質(zhì)量分數(shù)＞99.7%，批號4020107），美洛昔康二乙胺鹽（MXDEAL，自制，批號20140324），DURO-TAK?87-4098壓敏膠（美國國民淀粉公司），薄荷醇、冰片、桉葉油（藥用級，江西恒誠天然香料油有限公司），烏拉坦（天津光復(fù)精細化工研究所）。二乙胺（分析純，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司），氯仿、乙酸銨、氫氧化鈉（分析純，天津博迪化工股份有限公司），無水乙醇（分析純，天津富宇精細化工有限公司），丙酮（分析純，天津凱信化工工業(yè)有限公司），甲醇（色譜純，天津康科德科技有限公司），磷酸二氫鉀（分析純，西隴化工股份有限公司）。

日本大耳白雄性家兔，體質(zhì)量1.5～2.0 kg，10只，沈陽藥科大學(xué)實驗動物中心提供，合格證號 SCXK（遼）2011-0002。

2 方法與結(jié)果

2.1 美洛昔康二乙胺鹽貼的制備

2.1.1 美洛昔康二乙胺鹽的制備

將美洛昔康混懸于氯仿中，攪拌下滴加相當(dāng)于美洛昔康5倍摩爾量的二乙胺，溶液變澄清。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到黃色油狀黏稠物。用丙酮重結(jié)晶。將得到黃色油狀黏稠物加入適量丙酮加熱回流至全溶，趁熱抽濾，濾液放置析晶。得到黃色美洛昔康二乙胺鹽固體。

2.1.2 美洛昔康二乙胺鹽貼劑的制備

將自制美洛昔康二乙胺鹽加入潔凈的燒杯中，加入適量丙酮和無水乙醇，超聲使藥物溶解，加入處方量的促滲劑攪拌使混合均勻，加入DURO-TAK?87-4098壓敏膠，置于磁力攪拌器上攪拌2 h，待藥物溶液與壓敏膠混勻后，靜置脫氣泡，在防黏層上鋪成約0.9 mm厚度的濕膠，室溫下自然揮干20 min后，表面覆蓋上背襯層，裁剪，得到貼劑(4 cm × 5 cm)。

2.2 離體兔皮的制備

取健康雄性家兔(1.5~2.0 kg)，用200 g?L-1烏拉坦溶液耳緣靜脈注射麻醉后，立即用寵物電推剪剪去腹部皮膚的兔毛，再用剃須刀小心除去短毛。將處理好的家兔耳緣靜脈注射空氣處死，剝離腹部皮膚，并剪成合適大小。將取下的皮膚角質(zhì)層朝下平鋪固定于木板上，用眼用手術(shù)小剪刀除去皮下脂肪層及結(jié)締組織，用生理鹽水沖洗干凈后，置于密封塑料袋中，放入-20 ℃冰柜中保存（2周內(nèi)使用）[7]。實驗前檢查兔皮完整性，確保皮膚沒有任何損傷。

2.3 離體經(jīng)皮滲透試驗方法的建立

2.3.1 液相色譜條件

色譜柱：Waters C18反相柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-1 g?L-1乙酸銨（體積比55∶45）；柱溫：室溫；檢測波長：360 nm；流速：1.0 mL·min-1；進樣量：20 μL[8]。理論塔板數(shù)按美洛昔康計不少于2 000，在該色譜條件下，經(jīng)皮滲透樣品峰形良好，且陰性無干擾，其結(jié)果見圖1。

Fig. 1 The chromatograms of the blank solution with rabbit skin (A) and meloxicam reference (B)

2.3.2 對照溶液的制備

取美洛昔康約75 mg，精密稱定。置于100 mL 量瓶中，用堿性甲醇溶液（甲醇與1 mol·L-1NaOH的體積比為50∶3）使其溶解，并定容至刻度，搖勻。再精密移取1 mL置于100 mL 量瓶中，用pH值7.4磷酸鹽緩沖液定容至刻度，制得質(zhì)量濃度約為7.5 mg·L-1的美洛昔康對照溶液。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

取美洛昔康二乙胺鹽約24 mg，精密稱定，用甲醇配成質(zhì)量濃度為20.12 mg·L-1（以美洛昔康計）儲備液。取上述儲備液逐級稀釋，制得質(zhì)量濃度分別為0.10、1.01、3.02、10.06、14.08 和20.12 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.3.1”條色譜條件測定，以峰面積（）對質(zhì)量濃度（）進行線性回歸，得回歸方程為=5.184 5×104+928.16，=0.999 9。結(jié)果表明，藥物的質(zhì)量濃度在0.10~20.12 mg·L-1內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

2.3.4 精密度和回收率試驗

取“2.3.3”條下質(zhì)量濃度為3.02 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)測定6次，計算得峰面積的RSD＜2%，表明儀器精密度良好。按“2.3.3”條方法配制低（2.4 mg·L-1）、中（3.0 mg·L-1）、高（3.6 mg·L-1）3種質(zhì)量濃度的供試溶液（以美洛昔康計），另配制質(zhì)量濃度約為3.0 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽溶液作為對照溶液，同法測定。結(jié)果美洛昔康二乙胺鹽的回收率在98%～102%內(nèi)，表明該方法準(zhǔn)確可靠。

2.3.5 穩(wěn)定性試驗

取“2.3.3”條下質(zhì)量濃度為3.02 mg·L-1的美洛昔康二乙胺鹽溶液于室溫下避光放置，并在0、2、4、6、8、10、12和24 h分別進樣分析，計算得峰面積的變化率RE＜2%，表明溶液在室溫避光條件下24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4 貼劑的體外經(jīng)皮滲透試驗方法

采用臥式雙室擴散池進行體外經(jīng)皮滲透試驗，有效擴散面積為0.95 cm2。首先將離體皮膚解凍，濾紙拭干水分，貼劑貼敷在角質(zhì)層上，皮膚內(nèi)側(cè)朝向接收池，固定在臥式雙室擴散池之間，在接收池中加入pH值7.4的PBS緩沖溶液3.6 mL作為接收液，(32±0.5) ℃恒溫水浴，并用磁力攪拌器恒速攪拌。在2、4、6、8、10、12和24 h分別取樣2 mL，然后向接收池補加等量的空白接收液，樣品于1.3×104r?min-1低溫離心10 min后，用0.22 μm微孔濾膜過濾。精密量取續(xù)濾液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取“2.3.2”條下對照溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。

2.5 數(shù)據(jù)處理

藥物的累積透過量可按以下公式計算：

，= 1, 2, 3, …

其中為單位面積累積透過量，為擴散池的體積 (3.6 mL)，V為每次取樣體積(2 mL)，ρ1和ρ分別為第-1次和第次取樣時接收液中藥物的質(zhì)量濃度，為有效擴散面積 (0.95 cm2)。以單位面積的累積透過量對時間作圖，直線部分的斜率即為穩(wěn)態(tài)通透速率(s, g·cm-2·h-1)，直線與軸的交點為滯后時間 (t,h)。

2.5 壓敏膠的選擇

在貼劑中，壓敏膠不僅僅是黏合劑，同時還擔(dān)任藥庫或載體的角色，對貼劑的透過性能起著至關(guān)重要的作用[9]。聚丙烯酸類壓敏膠中的羧基能夠與藥物分子中的氫受體或供體發(fā)生氫鍵作用，使藥物與壓敏膠結(jié)合得更為緊密，而不易從壓敏膠中釋放。實驗中選擇了不含任何功能基團的DURO-TAK?87-4098丙烯酸酯類壓敏膠。

2.6 含藥量的選擇

一般而言，隨著含藥量的增加，藥物的經(jīng)皮滲透性也會相應(yīng)提高。本實驗中，當(dāng)藥物的質(zhì)量分數(shù)為10%時，藥物在攪拌過程中會析出；當(dāng)藥物的質(zhì)量分數(shù)為7%時，攪拌過程中藥物不析出，但室溫放置4 h后，膠液會變混濁；當(dāng)藥物的質(zhì)量分數(shù)為5%時，藥物不會析出，膠液放置后也不會變混濁。因此，將含藥的質(zhì)量分數(shù)定為5%，此時，24為 (15.79±0.31)×10-6g·cm-2，s為7.369×10-7g·cm-2·h-1，因此，考慮加入促滲劑以增加藥物的經(jīng)皮滲透性。

2.7 中藥促滲劑對美洛昔康二乙胺鹽貼經(jīng)皮滲透的影響

2.7.1 單一中藥促滲劑對美洛昔康二乙胺鹽貼經(jīng)皮滲透的影響

按“2.1.2”條方法操作，在貼劑中分別加入質(zhì)量分數(shù)為5%的薄荷醇、冰片、桉葉油制備成貼劑后，按“2.4”條方法進行離體經(jīng)皮滲透試驗，結(jié)果見表1。

Table 1 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different Chinese herbal penetration enhancers (n=3, ± s)

表1 不同中藥促滲劑對美洛昔康二乙胺鹽的經(jīng)皮滲透性(n=3, ± s)

Table 1 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different Chinese herbal penetration enhancers (n=3, ± s)

Enhancers1×106Q24/(g·cm-2)Regression equationR1×106Js/(g·cm-2·h-1)P/(cm·h-1)tlag/hER Blank15.79±0.31Q =0.736 9 t -0.97560.997 40.736 97.5×10-31.323 91.00 Eucalyptus oil23.59±2.02Q =1.094 0 t-1.62900.998 31.094 01.11×10-20.465 91.49 Borneol51.46±29.04Q =2.529 6 t +1.01680.996 72.529 62.56×10-203.26 Menthol80.31±4.93Q =4.016 9 t +2.45310.996 34.016 94.06×10-205.08

結(jié)果表明，3種中藥促滲劑均能促進藥物的經(jīng)皮吸收，促滲能力依次為：薄荷醇＞冰片＞桉葉油。

2.7.2 不同質(zhì)量分數(shù)的薄荷醇對美洛昔康二乙胺鹽貼劑經(jīng)皮滲透的影響

按“2.1.2”條方法操作，在貼劑中分別加入質(zhì)量分數(shù)1%、3%、5%和7%薄荷醇，按“2.4”條方法進行離體經(jīng)皮滲透試驗，結(jié)果見表2。

Table 2 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different percentages of menthol (n=3, ± s)

表2 不同質(zhì)量分數(shù)的薄荷醇對美洛昔康二乙胺鹽貼的經(jīng)皮滲透性(n=3, ± s)

Table 2 The penetration parameters of MXDEAL-patch with different percentages of menthol (n=3, ± s)

w(menthol)/%1×106Q24/(g·cm-2)Regression equationR1×106Js/(g·cm-2·h-1)P/(cm·h-1)tlag/hER 117.55±1.32Q =0.917 9 t-1.316 40.997 10.917 99.3×10-31.434 11.11 339.13±2.86Q =1.929 9 t-1.618 10.998 01.929 91.95×10-20.838 42.48 580.31±4.93Q =4.016 9 t +2.453 10.996 34.016 94.06×10-205.08 789.39±6.25Q =4.01 9 t +0.702 70.998 74.019 04.06×10-205.66

結(jié)果表明，隨著薄荷醇質(zhì)量分數(shù)的增大，其促透作用逐漸增強，當(dāng)薄荷醇質(zhì)量分數(shù)增加到7%時，其24與質(zhì)量分數(shù)5%的24相比無明顯增加，且滲透系數(shù)相同，均無時滯時間，說明薄荷醇的促滲能力具有濃度飽和性，綜合考慮，選擇質(zhì)量分數(shù)5%薄荷醇作為優(yōu)選單一促滲劑。

2.8 美洛昔康二乙胺鹽貼劑釋放度的考察

按上述篩選的最優(yōu)處方制備美洛昔康二乙胺鹽貼劑3批（每批200貼），根據(jù)《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XD中所載的第三法，攪拌槳、溶出杯按溶出度測定法（附錄XC第二法），但是另外需要用網(wǎng)碟組成其槳碟裝置。

以脫氣的pH值7.4的PBS 900 mL為釋放介質(zhì)，預(yù)溫至( 32 ±0.5) ℃，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，貼劑面積為20 cm2，將貼劑固定于兩層網(wǎng)碟之間，釋放面朝上，再將網(wǎng)碟置于溶出杯下部，并使貼劑與槳底旋轉(zhuǎn)面平行，網(wǎng)碟上表面與槳底旋轉(zhuǎn)面之間的距離為( 25±2) mm。設(shè)置完成后，開始攪拌，并于第2、4、6、8、10、12和24 h分別取樣5 mL，取樣位置在介質(zhì)液面與槳葉上端之間正中，離杯壁不得少于l cm。取樣后補充等量的空白釋放介質(zhì)。將樣品經(jīng)0.22 μm的微孔濾膜濾過，收集續(xù)濾液，精密量取20 μL注入液相色譜儀，按“2.3.1”條色譜條件進行測定，記錄峰面積。另取美洛昔康適量，精密稱定，用釋放介質(zhì)配成質(zhì)量濃度約為10 mg·L-1的對照溶液，與樣品溶液在相同條件下測定，記錄峰面積，按外標(biāo)法計算樣品濃度，結(jié)果見圖2。

—20141202; —20141119-1; ▲—20141119-2

由圖2可知，貼劑于第2、8和24小時的累積釋放量分別達到10%~15%、20%~30%和35%~45%。

3 討論

3.1 接收液和釋放介質(zhì)的選擇

人體皮膚及體液為近中性，經(jīng)皮滲透性實驗首選pH值7.4磷酸鹽緩沖液作為接收液，且前期實驗研究結(jié)果表明美洛昔康二乙胺鹽在pH值7.4磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度為6 053.07 mg·L-1，透皮裝置有效擴散面積0.95 cm2，貼劑中的藥物全部溶解于3.6 mL接收液中的質(zhì)量濃度為98.96 mg·L-1，遠遠低于美洛昔康二乙胺鹽的平衡溶解度，符合漏槽條件，同理，釋放度測定中也符合漏槽條件，所以選擇pH值7.4磷酸鹽緩沖液作為接收液和釋放介質(zhì)。

3.2 滲透性和釋放度

傳統(tǒng)中藥促滲劑具有良好的促滲作用，薄荷醇、冰片和桉葉油均能改變角質(zhì)層的類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，增加其流動性和藥物在其中的分配[10]。本實驗中薄荷醇和冰片均有較好的透皮促滲效果，而桉葉油的促滲能力最弱，這與文獻的結(jié)果不一致[11-12]，說明中藥促滲劑的促滲作用與藥物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，其具體適用于哪種結(jié)構(gòu)的藥物還有待進一步的考察，對于美洛昔康二乙胺鹽貼劑來說，薄荷醇有其優(yōu)越的促滲效果。作者還對最優(yōu)處方進行了釋放度測定，結(jié)果顯示，貼劑的釋放度低，但是《中華人民共和國藥典》規(guī)定，貼劑的釋放度用于檢查工業(yè)化生產(chǎn)的批間均一性，與經(jīng)皮滲透性不完全相關(guān)，經(jīng)釋放度測定，得知貼劑均一性良好，為下一步貼劑的質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)。

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(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

Preparation of MXDEAL-patches and investigation of penetration and release profiles

WANG Jinlan1, LI Longwei2, SUN Yinghua2, HE Zhonggui2*

(1.,,110016,; 2.,,110016,)

Objective To prepare meloxicam diethylamine salt patches and to investigate the effect of different Chinese herbal penetration enhancers on transdermal permeability of MXDEAL-patchand release rate. Methods MXDEAL-patches were prepared with DURO-TAK?87-4098 as matrix. Horizontal diffusion cells were adopted as theapparatus for the study ofpermeation using rabbits’skin.Various Chinese herbal penetration enhancers (5% menthol, 5% borneol, 5% eucalyptus oil) and differentpercentages of menthol (1%, 3%, 5%, 7%) were optimized based on penetration parameters of MXDEAL-patchessuch as cumulative permeation amount, penetration rate,permeability coefficient, enhancement ratio and delayed time. with the optimized formulation, MXDEAL-patches were prepared and studied concerning its releasing rate. Results The effect of three Chinese herbal penetration enhancers on the permeability of MXDEAL-patcheswas in the order: menthol＞borneol＞eucalyptus oil. Meanwhile, increase in menthol concentration resulted in the enhanced permeability. However, with the further increased concentration higher than 7%, the permeability was no longer altered. The 24 h cumulative permeation amount of MXDEAL-patches with 5% menthol was 8.031×10-5g·cm-2, the penetration rate was 4.016 8×10-6g·cm-2·h-1, the enhancement ratio was 5.08, and delayed time was 0 h; The 24 h cumulative release of three batches were 38.6%, 39.5%, 38.5%. Conclusion The MXDEAL-patches show good percutaneous permeability and release rate.

pharmaceutics; patch; Chinese herbal penetration enhancers; meloxicam diethylamine salt; permeability; releasing rate

（2017）01–0001–07

10.14146/j.cnki.cjp.2017.01.001

R94

A

2015-05-27

王金蘭(1987–), 女(漢族), 山西呂梁人, 碩士研究生, E-mail 732097323@qq.com;

何仲貴(1965–),男(漢族),寧夏銀川人,教授,博士,博士生導(dǎo)師,主要從事藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)的研究,Tel.024-23986321,E–mail hezhonggui@vip.163.com。