腺苷受體在纖維化疾病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

楊 鳳，王 和，呂雄文 ，李 俊

(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032)

◇講座與綜述◇

腺苷受體在纖維化疾病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

楊 鳳，王 和，呂雄文 ，李 俊

(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032)

纖維化可發(fā)生于多種器官，持續(xù)進(jìn)展可致器官結(jié)構(gòu)破壞和功能衰退，乃至器官衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康和生命。腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，在人體各組織中均能生成，主要通過(guò)與4種不同的G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，在體內(nèi)發(fā)揮不同的作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷受體(adenosine receptors, ARs)在組織再生和纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，了解這些過(guò)程可能在纖維化疾病的治療上能發(fā)揮重要作用。該文就近年來(lái)對(duì)ARs在纖維化疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

腺苷；腺苷受體；纖維化疾??；G-蛋白偶聯(lián)受體；信號(hào)通路；腺苷受體調(diào)節(jié)劑

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷酸，廣泛分布于機(jī)體內(nèi)。腺苷是酶反應(yīng)和細(xì)胞修復(fù)所需輔助因子的組成部分,也是一種獨(dú)特的細(xì)胞調(diào)節(jié)物，其能影響機(jī)體內(nèi)不同細(xì)胞的多種生理過(guò)程，從而調(diào)節(jié)不同組織器官的生理功能，幾乎在所有的組織或器官中都可以發(fā)現(xiàn)腺苷受體(adenosine receptors, ARs)或由ARs介導(dǎo)的效應(yīng)。

腺苷大多通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的ARs來(lái)發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。ARs屬G-蛋白偶聯(lián)受體超家族，可分為4種亞型，即腺苷A1R、A2aR、A2bR和A3R。腺苷通過(guò)激活并結(jié)合細(xì)胞表面特異的ARs來(lái)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)的活性，其中腺苷A1R和A3R可抑制AC的活性，使環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平降低；而腺苷A2aR和A2bR卻可以激活A(yù)C的活性，使cAMP水平升高[1]，從而產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)。

隨著ARs亞型選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的開發(fā)，人們對(duì)腺苷及其受體作用的多樣性研究越來(lái)越深入，并逐步認(rèn)識(shí)到腺苷及其受體在纖維化疾病中發(fā)揮著不可忽視的作用。近年來(lái)，關(guān)于ARs在纖維化疾病中的研究日益增多，本文就針對(duì)以下幾種纖維化疾病進(jìn)行討論，為進(jìn)一步的研究奠定理論基礎(chǔ)。

1 肺纖維化

肺纖維化是多種原因引發(fā)的，肺部多種細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)等因素相互作用導(dǎo)致的，肺成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、ECM過(guò)度沉積的肺部損傷。尤其是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種進(jìn)行性發(fā)展、不可逆的病理改變，且至今尚無(wú)有效的治療策略來(lái)阻止其自然進(jìn)程。IPF患者診斷后5年病死率達(dá)到65%，嚴(yán)重威脅公眾健康[2]。

博來(lái)霉素氣管內(nèi)給藥建立的肺纖維化模型是目前應(yīng)用最廣且最經(jīng)典的肺纖維化動(dòng)物模型。有文獻(xiàn)報(bào)道在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，選用磷酸二酯酶抑制劑喀利普蘭可明顯升高模型組血漿中cAMP含量，抑制肺組織中內(nèi)皮素的過(guò)度表達(dá)，從而緩解肺纖維化癥狀[3]。cAMP含量的升高可直接影響ARs在肺纖維化疾病中的作用。有研究指出在慢性阻塞性肺病以及小鼠肺部疾病的模型中腺苷水平明顯升高[4-5]，所以研究者推測(cè)，腺苷可能參與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展。

腺苷的4個(gè)亞型在肺部疾病中發(fā)揮著不同的作用。當(dāng)激活腺苷A1R時(shí)，可減少肺部缺血/再灌注造成的損傷[6]。在支氣管狹窄的兔子模型中，使用腺苷A1R拮抗劑可大量減少腺苷和過(guò)敏原的產(chǎn)生。腺苷A1R可作為炎癥因子參與支氣管狹窄導(dǎo)致的肺纖維化疾病[7]。同時(shí)，已有文獻(xiàn)證實(shí)運(yùn)用腺苷A2aR激動(dòng)劑可減少哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的動(dòng)物模型中肺部炎癥的發(fā)生。例如，在卵清蛋白引起的大鼠肺炎模型中，運(yùn)用腺苷A2aR激動(dòng)劑CGS21680可抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，從而減少支氣管灌洗液的產(chǎn)生，減輕其向肺纖維化的發(fā)展趨勢(shì)[8]。2012年，F(xiàn)olkesson等[9]的研究表明，使用腺苷A2aR激動(dòng)劑 GW328267C 可以改善急性肺損傷大鼠的肺功能。這些研究證明了腺苷A2aR在肺部疾病中可起到保護(hù)作用。

在已知的4個(gè)腺苷受體中,腺苷A2bR具有誘導(dǎo)分化肺成纖維細(xì)胞的能力。在肺間質(zhì)疾病患者和其他肺纖維化模型體內(nèi)，腺苷A2bRmRNA和蛋白水平明顯升高[10]。Harry等[11]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，腺苷A2bR與肺泡巨噬細(xì)胞中內(nèi)皮素-1和IL-6的釋放關(guān)系密切，使用腺苷A2bR特異性拮抗劑可明顯減少內(nèi)皮素-1和IL-6的釋放，減慢肺纖維化的發(fā)展速度，而在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，使用腺苷A2bR拮抗劑可明顯減少氣管內(nèi)膠原的沉積和產(chǎn)生。同樣，在用博來(lái)霉素分別刺激野生型C57BL/6小鼠和腺苷A2bR敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)中證明了腺苷A2bR敲除小鼠的肺纖維化現(xiàn)象明顯輕于野生型C57BL/6小鼠[12]。

2 肝纖維化

肝纖維化是指由各種致病因子導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，肝內(nèi)彌漫性ECM過(guò)度沉積的病理過(guò)程。在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellates cell，HSC)起著主導(dǎo)作用。HSC處于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與竇狀小管內(nèi)皮層細(xì)胞之間，是人體內(nèi)一類儲(chǔ)存維生素A的細(xì)胞。正常情況下，HSC處于靜息狀態(tài)并且只產(chǎn)生少量的ECM用于基質(zhì)膜的形成。當(dāng)肝臟受到各種因素刺激時(shí)，通常靜止的HSC經(jīng)表型轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞，表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體大量增殖，大量合成ECM，表達(dá)平滑肌α-肌動(dòng)蛋白(α-SMA)。現(xiàn)今，α-SMAⅠ型膠原、Ⅲ型膠原的表達(dá)已被認(rèn)為是HSC激活的明顯特征之一，成為肝纖維化的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

HSC上的腺苷A2aR活化在肝纖維化疾病中扮演著重要的角色。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乙醇誘導(dǎo)后釋放的大量腺苷通過(guò)激活HSC上的腺苷A2aR促進(jìn)大鼠和人HSC膠原的合成[13]。已有報(bào)道指出，在LX-2人肝星形細(xì)胞株中，腺苷A2aR通過(guò)其偶聯(lián)的Gs蛋白可上調(diào) cAMP-PKA 信號(hào)通路，再分別經(jīng)由其下游信號(hào)通路PKA-SRC-ERK1/2 MAPK和p38 MAPK誘導(dǎo)Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的生成[14]，證實(shí)腺苷A2aR與肝纖維化之間存在關(guān)系。近來(lái)有研究報(bào)道指出，使用腺苷A2aR拮抗劑可保護(hù)甚至逆轉(zhuǎn)小鼠酒精性肝纖維化[15]。

近年來(lái)，有關(guān)腺苷A1R與肝纖維化之間存在關(guān)系的報(bào)道日益增多。2009年，Peng等[16]的研究表明，缺乏或阻斷腺苷A1R可減少小鼠酒精性脂肪肝的發(fā)生，2010年也有同樣的報(bào)道指出腺苷A1R特異性拮抗劑DPCPX可保護(hù)酒精誘導(dǎo)的肝臟疾病的發(fā)生[17]。

由于肝纖維化疾病的危害性，它的治療得到了大家的廣泛關(guān)注，其中咖啡的攝入量和肝纖維化間存在著一定關(guān)系的報(bào)道引起了大家的興趣，咖啡的主要成分咖啡因是非選擇性ARs拮抗劑，可以減少肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展[18]。本課題組目前就腺苷A1R和A2aR信號(hào)通路介導(dǎo)酒精性肝纖維化中HSC活化增殖的作用機(jī)制及咖啡因的影響進(jìn)行研究，觀察腺苷A1R和A2aR在HSC中的表達(dá)及作用，以及其介導(dǎo)的cAMP和PI信號(hào)通路對(duì)HSC活化增殖的影響，并探討兩者相互聯(lián)系以及咖啡因的作用，為進(jìn)一步闡明乙醇致肝纖維化機(jī)制，以及如何合理利用ARs調(diào)節(jié)劑防治酒精性肝纖維化提供新的思路。課題組前期研究已表明，咖啡因?qū)σ胰┐碳さ腍SC-T6增殖具有抑制作用，且明顯降低HSC-T6中CTGF和TGF-β1的表達(dá)水平[19]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因的此種作用可通過(guò)抑制腺苷A2aR介導(dǎo)的cAMP/PKA/Src/ERK1/2/p38 MAPK信號(hào)通路的活化而產(chǎn)生效應(yīng)[20]。

3 腎纖維化

腎纖維化是由于腎臟細(xì)胞受損，肌成纖維細(xì)胞的激活和基質(zhì)蛋白的沉積，造成腎實(shí)質(zhì)硬化。腎臟內(nèi)的腺苷主要通過(guò)腎髓質(zhì)氯化鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)和腎臟缺血引起的細(xì)胞內(nèi)ATP途徑產(chǎn)生。已有文獻(xiàn)報(bào)道腎小球前內(nèi)皮細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)纖維母細(xì)胞都可通過(guò)腺苷A1R介導(dǎo)的cAMP通路，在腎內(nèi)反應(yīng)性缺血中起重要作用[21]，激活腺苷A1R可抑制AC，使cAMP的水平降低，導(dǎo)致腎血管的收縮，從而減少腎臟的血流。有文獻(xiàn)證明，在運(yùn)用腺苷A1R激動(dòng)劑預(yù)處理缺血/再灌注損傷的C57BL/6小鼠24 h后發(fā)現(xiàn)，腎臟功能與運(yùn)用腺苷A1R拮抗劑預(yù)處理的小鼠相比有明顯的改善，且減少了炎癥標(biāo)記物的表達(dá)、組織壞死和細(xì)胞凋亡[22]。由于腺苷A2aR與A1R對(duì)AC的作用相反，激活腺苷A2aR可升高cAMP的水平，增加腎臟血流。有關(guān)研究表明，在大鼠腎纖維化模型中加入腺苷A2aR激動(dòng)劑或阻斷A2bR都可明顯改善腎臟功能,緩解腎纖維化的發(fā)生[23-24]，這說(shuō)明腺苷A2R在腎纖維化中發(fā)揮著重要作用。

4 皮膚纖維化

真皮纖維化疾病是以膠原為主的ECM在真皮中過(guò)度聚集為特征的一組疾病。研究證實(shí)，細(xì)胞在缺氧、缺血及感染等病理過(guò)程中可產(chǎn)生大量腺苷，腺苷通過(guò)與ARs結(jié)合發(fā)揮對(duì)免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)的調(diào)控作用，腺苷可通過(guò)刺激膠原合成而促進(jìn)創(chuàng)面愈合，腺苷A2aR的激活可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合，加重皮膚纖維化癥狀[25]。研究表明在皮膚纖維化疾病中腺苷A2aR的表達(dá)明顯升高。利用腺苷A2aR拮抗劑可以減少纖維化組織中I型膠原的表達(dá)，加入腺苷A2aR激動(dòng)劑則增加纖維化指標(biāo)的表達(dá)。與單獨(dú)用藥組相比，腺苷A2aR激動(dòng)劑和拮抗劑聯(lián)合用藥可明顯逆轉(zhuǎn)I型膠原的表達(dá)，且通過(guò)cAMP和AKT途徑增加膠原的表達(dá)[26-27]。同樣有文獻(xiàn)報(bào)道腺苷A2aR可通過(guò)CTGF介導(dǎo)的途徑，增加皮膚纖維化組織中膠原的產(chǎn)生[28]。研究表明，腺苷A2aR基因敲除小鼠瘢痕轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)降低，瘢痕增生明顯減輕[29]。CD39和CD73是腺苷A2aR發(fā)揮作用的重要因子之一，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在博來(lái)霉素導(dǎo)致的小鼠皮膚纖維化模型中敲除CD39/73，可減少腺苷的產(chǎn)生，同時(shí)緩解皮膚纖維化癥狀[30]。

5 心肌纖維化

心肌纖維化是指心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原過(guò)度沉積，最終導(dǎo)致心臟功能障礙和不可逆性心力衰竭。心肌細(xì)胞過(guò)度增殖以及ECM合成增加可導(dǎo)致纖維組織增生甚至心肌纖維化。在心肌成纖維細(xì)胞中，腺苷可以抑制細(xì)胞增殖和減少膠原蛋白的合成，從而改善心力衰竭患者的心臟重建和間質(zhì)纖維化[31]。

近年來(lái)已有研究表明腺苷A2bR在心肌纖維化方面有著重要作用[32]，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在心肌成纖維細(xì)胞中腺苷A2bR的含量明顯高于其他ARs，且通過(guò)cAMP通路發(fā)揮作用[33]。激活腺苷A2bR可增加心肌成纖維細(xì)胞腺苷的合成，減少心肌膠原蛋白的產(chǎn)生，降低纖維化的發(fā)生率，表明這種受體在心肌纖維化中起保護(hù)作用[34-35]。同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道，在結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支導(dǎo)致的心肌梗死大鼠中，激活腺苷A2bR可以減少心肌重構(gòu)和心肌膠原蛋白產(chǎn)生，改善心臟功能[36]。此外，有文獻(xiàn)表明，激活腺苷A1R可減慢心率和降低心肌收縮性，其通過(guò)減少心肌梗死和壞死來(lái)提高心肌對(duì)能量缺乏的耐受從而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[37]。近期研究表明，在狗的心臟衰竭模型中，已經(jīng)證明使用腺苷A1R激動(dòng)劑可明顯改善其左冠狀動(dòng)脈的血液灌注及減少心肌的重構(gòu)[38]。以上這些研究成果為我們治療心肌纖維化疾病提供了新的方向。

6 結(jié)語(yǔ)

纖維化疾病幾乎可發(fā)生于人體的各個(gè)組織和器官，它的發(fā)病過(guò)程通常歷時(shí)數(shù)月甚至數(shù)年不等，輕者成為纖維化，重者引起組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生器官硬化，且組織纖維化已成為許多疾病致殘、致死的主要原因，嚴(yán)重威脅著人類健康和生命。 在現(xiàn)階段的醫(yī)療水平條件下，纖維化疾病一般可以通過(guò)器官移植得以治愈，然而目前所需的器官往往供不應(yīng)求，因此只有極少數(shù)的患者能有幸得到根治，大多數(shù)患者將在等待移植器官的過(guò)程中死亡。近年來(lái)，ARs由于其復(fù)雜的生物學(xué)作用以及在多種疾病中的重要調(diào)節(jié)作用已受到越來(lái)越多的關(guān)注，本文就ARs在肺、肝、腎、皮膚、心肌幾種常見(jiàn)的纖維化疾病中的作用及其功能相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行了闡述(Tab 1)。隨著ARs在纖維化疾病發(fā)病機(jī)制中的研究不斷深入，將會(huì)給臨床合理用藥、開發(fā)治療纖維化有效的藥物提供新的思路及方向，給深受纖維化疾病折磨的患者帶來(lái)新的曙光。但目前大多數(shù)相關(guān)研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，因此ARs調(diào)節(jié)劑在運(yùn)用于臨床抗纖維化疾病前仍需不懈努力地探索。

Tab 1 Effects of ARs on pulmonary fibrosis, liver fibrosis,kidney fibrosis, skin fibrosis and myocardial fibrosis andits related functional parameters

AC: adenylate cyclase cAMP: cyclic adenosine monophosphate

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Research progress of adenosine receptors in fibrosis diseases

YANG Feng,WANG He,LYu Xiong-wen,LI Jun

(SchoolofPharmacy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

The fibrosis can occur in many kinds of organs, and its sustained progress may lead to organ structural damage and functional decline,and even the organ failure,which threatens the human health and the life seriously.Adenosine is an endogenous purine nucleoside that can be generated in various tissues of the body and regulate a multitude of body functions via the combination with four different kinds of G protein-coupled receptors. Recent studies have found that adenosine receptors play an important role in regeneration tissue and fibrosis process. To understand the processes may be helpful to the treatment of fibrosis diseases. This review makes a summary on latest research progress of adenosine receptors in fibrosis diseases.

adenosine; adenosine receptors; fibrosis diseases; G protein-coupled receptors; signaling pathways; adenosine receptor modulators

時(shí)間：2015-3-16 15:41 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.005.html

2014-10-30,

2015-01-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81270498)；安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No 11040606M194)；安徽高校省級(jí)科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(No KJ2012A148)

楊 鳳(1991-)，女，碩士生，研究方向：藥理學(xué),E-mail:1219064551@qq.com; 呂雄文(1970-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥理學(xué),通訊作者，Tel:0551-65177769,E-mail:lxw31288@aliyun.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.001

A

1001-1978(2015)04-0445-04

R-05；R364.24；R364.32；R342.5；R392.11