“沒指南、沒規(guī)范、沒專家共識”

南方周末記者 袁端端 南方周末實習(xí)生 潘秋杏

“淋巴細胞主動免疫”療法，旨在預(yù)防習(xí)慣性流產(chǎn)，但中西方醫(yī)學(xué)界對其療效看法迥異。歐美僅限臨床研究，但也有日本、墨西哥、菲律賓等國在開展治療。

這項技術(shù)在中國已應(yīng)用二十年，但處于無人監(jiān)管的灰色地帶。多方信息顯示，最近通報的一起醫(yī)療事故中，5名感染艾滋病病毒的患者接受的正是這種療法。

歐美僅限臨床研究。日本、中國、墨西哥、菲律賓等國均在開展治療。

中國正處于無人監(jiān)管的灰色地帶，實驗室操作規(guī)范、流程、指南……都沒有任何監(jiān)督。

這一療法在爭議中前行，部分認為其可顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女的成功妊娠率，部分則認為無效或安慰劑效應(yīng)更大。

南方周末記者 袁端端

南方周末實習(xí)生 潘秋杏

兩次不明原因的妊娠早期流產(chǎn)過后，戴林夫婦來到四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，準備接受一種全新的療法——此前，他一位流產(chǎn)了七八次的同學(xué)，在接受治療后，已誕下健康嬰兒。

治療前，戴林前前后后看了兩百多篇國內(nèi)相關(guān)文獻，越看，他越覺得有效性高。

這種名為淋巴細胞主動免疫的治療，是采用丈夫或無關(guān)第三者的淋巴細胞，給需要懷孕的女性進行皮內(nèi)免疫接種，使妻子產(chǎn)生抗丈夫白細胞的抗體和封閉因子，從而最大限度地接納和保護胎兒不被流掉，一般免疫1-4次就能產(chǎn)生抗體直至受孕生子。

這并非是一種新奇療法。早在1981年，美國人Beer及Taylor創(chuàng)立了對原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)的主動免疫療法，一些國內(nèi)外臨床實踐曾表明，其成功率可達55%-100%。這激發(fā)了人們對該療法的不斷探索。

“它基于一種假設(shè)，胚胎于母體是一個異物，便會產(chǎn)生封閉抗體，發(fā)揮保護胎兒、維持妊娠的作用。理論上，正常妊娠的女性體內(nèi)應(yīng)該能檢測出‘封閉抗體，在同種免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)女性中，通常缺乏此種抗體?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任郁琦告訴南方周末記者，將丈夫的淋巴細胞回輸?shù)狡拮芋w內(nèi)，也許能事先減少夫妻間細胞的排斥性，從而預(yù)防習(xí)慣性流產(chǎn)。

這是種從免疫學(xué)角度來看待不孕不育的理論。該理論認為，部分患者不孕不育的原因，可能在于丈夫和妻子的細胞的相互排斥性，從而導(dǎo)致胚胎被母體排斥而無法在子宮停留、導(dǎo)致流產(chǎn)，反復(fù)流產(chǎn)者被稱為習(xí)慣性流產(chǎn)。

戴林并非接受此種療法的第一個患者。這項針對不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)患者的治療方法，早在國內(nèi)多家醫(yī)院使用。南方周末記者不完全統(tǒng)計，從廣東、河南、四川到山東，從知名三甲醫(yī)院到二級、民營醫(yī)院，全國目前至少有33家醫(yī)院已連續(xù)多年使用該技術(shù)。

2017年2月9日，浙江省衛(wèi)計委通報一起重大醫(yī)療事故，浙江省中醫(yī)院一名技術(shù)人員違反“一人一管一拋棄”操作規(guī)程，重復(fù)使用吸管造成交叉污染，導(dǎo)致5名患者感染艾滋病病毒。多方消息顯示，感染的5名患者，接受的正是該項療法。

這種從誕生就有爭議的療法，因此再度進入公眾視角，引發(fā)醫(yī)療界廣泛爭論。

追捧多年后，人們突然意外發(fā)現(xiàn)，在中國，這項技術(shù)正處于無人監(jiān)管的灰色地帶，實驗室操作規(guī)范、流程、指南……都沒有任何監(jiān)督。

而在發(fā)明該療法的美國，更早已全面叫停。

爭議有效性

“我的妻子已經(jīng)懷孕七個多月，檢查非常健康?！鄙頌榻邮苤委煹囊粏T，戴林毫不懷疑這項治療的有效性。

但中西方醫(yī)學(xué)界對此卻看法迥異。

事實上，從這一療法誕生開始，就在爭議中前行，部分認為其可顯著提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女的成功妊娠率，部分則認為無效或是安慰劑效應(yīng)更大。

支持者眾多?！捌骄行蔬_80%?！鄙虾Ｒ患抑揍t(yī)院的婦科主任告訴南方周末記者，盡管療效顯著，但各家報道的療效差異很大，成功率波動在71%-100%。她也承認，其中療效百分百的報道，病例數(shù)只有2到4例，還不是臨床大樣本研究結(jié)果，甚至沒有排除胚胎染色體異常對結(jié)果的干擾等因素。所以，“想證實這類免疫療法的確切療效，必須進行嚴格的多中心大樣本臨床隨機對照實驗”。

數(shù)據(jù)庫顯示，2014年，有美國學(xué)者對過去的20項主動免疫療法相關(guān)研究（共計834名試驗者）進行綜合分析，“各種形式的免疫療法，和對照組比起來，都沒有顯著增加成功受孕并分娩的概率”。

不過，2016年，上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院趙愛民團隊對18項主動免疫療法相關(guān)研究（13項國外研究，5例國內(nèi)研究）進行分析，結(jié)果顯示，主動免疫治療對于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者是有效的，尤其是在懷孕前和懷孕中使用低劑量淋巴細胞進行治療效果最好。該研究共包含1738名試驗者，治療組739人，對照組999人。

2017年，巴西和澳大利亞學(xué)者搜索了過往研究論文，共找到6篇評估主動免疫治療的薈萃研究。其中2篇發(fā)現(xiàn)主動免疫治療對于提高成功妊娠率沒有效果。4篇發(fā)現(xiàn)對不明原因反復(fù)性流產(chǎn)患者有效。研究認為，對經(jīng)過篩選的孕婦，采用新鮮血液，在懷孕前或懷孕中用足夠濃度的淋巴細胞進行皮下注射是安全的。

華大基因CEO尹燁在看到網(wǎng)上一邊倒的批評后，咨詢了多位臨床醫(yī)生并查閱大量文獻發(fā)現(xiàn)，主動免疫治療方法與其他免疫療法一樣，有效性差異大，但經(jīng)過多方求證也確實有很多成功案例。

“我問了很多臨床醫(yī)生，有效的占相當比例，不能說無效?！币鼰罡嬖V南方周末記者。

“從國際研究論文來說，沒有證據(jù)證實這種方法有用，但也不能說完全沒用。我覺得這種方法很有可能是有用的，但針對什么樣的患者、能改善多少，還有很多未知因素。”郁琦說，出于這樣的擔(dān)心，協(xié)和一直沒有進行這項治療。

不過，早在2002年，由于大樣本臨床試驗發(fā)現(xiàn)，沒有科學(xué)依據(jù)表明患者接受治療后流產(chǎn)率下降，美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）叫停了主動免疫治療——僅允許在少數(shù)科研機構(gòu)做臨床研究和試驗。

FDA在其公開信中寫道，1999年7月發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上的一篇文獻指出，接受這類治療的女性隨后發(fā)生的流產(chǎn)率高于未接受該細胞產(chǎn)品治療的女性：接受免疫治療的女性中，31位成功懷孕，成功率36%；接受安慰劑治療的女性中，41位成功懷孕，成功率48%，——兩者對比，不升反降的成功妊娠率引起一片嘩然。

更關(guān)鍵的是，F(xiàn)DA提醒，對于使用這些細胞制品的女性來說，藥劑的制備和給藥都可能對受者帶來危險——比如因未經(jīng)滅菌的細胞制品，感染傳染病。

但中國的一些醫(yī)生認為，國外停掉所謂的保胎和封閉抗體治療，最主要是西方醫(yī)生傾向自然生育，排斥輔助生育，并不是說他們找到更好的方案而丟棄了這種老舊方案，孕早期習(xí)慣流產(chǎn)的治療，本身就非常難。

事實上，在全球范圍看來，除了對此項技術(shù)保持謹慎、僅限于臨床研究的歐美地區(qū)，日本、中國、墨西哥、菲律賓等國，均在開展這些治療。

“超過七成的日本教學(xué)醫(yī)院都在開展?！鼻笆鰦D科主任說，她認為不能一味拿FDA的判斷作為標準，美國對這類技術(shù)控制嚴格，且發(fā)明人在2006年已去世，沒再繼續(xù)研究下去。她認為，中國等地，積極探索這項技術(shù)廣泛實施的可能性沒錯。但應(yīng)向日本學(xué)習(xí)，盡快制定嚴格的規(guī)范及標準化操作流程。

無人監(jiān)管

“臨床濫用情況確實存在，不管單次流產(chǎn)或其他原因?qū)е聫?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者均采用主動免疫治療，不免有過度之嫌。目前亟需嚴格限定適用人群，減少無指征的濫用，規(guī)范治療方案?！币鼰钣^察發(fā)現(xiàn)。

在中國，這項技術(shù)已應(yīng)用長達二十年。

多位醫(yī)生回憶，2009年后，它在國內(nèi)得到大范圍應(yīng)用。當時，國家尚有《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》（以下簡稱《辦法》）管理這類技術(shù)。

《辦法》將醫(yī)療技術(shù)分為三類。第一類、第二類涉及的，是已經(jīng)成熟、廣泛應(yīng)用的技術(shù)，如血常規(guī)檢測、闌尾炎手術(shù)等，其應(yīng)用由醫(yī)療機構(gòu)自主決定。第三類技術(shù)，則指涉及重大倫理問題，高風(fēng)險，安全性、有效性尚需經(jīng)規(guī)范的臨床試驗研究進一步驗證，或需要使用稀缺資源的技術(shù)。

作為免疫細胞技術(shù)，主動免疫療法正屬于第三類。

劉曄律師介紹，按照《辦法》規(guī)定，醫(yī)生或醫(yī)療機構(gòu)欲將第三類技術(shù)應(yīng)用于臨床病人時，需要遵守的法律程序不少。

第一，如是新技術(shù)，首次應(yīng)用于臨床，必須經(jīng)衛(wèi)生部門組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。根據(jù)該條款規(guī)定，首次應(yīng)用，即使是臨床試驗，其組織、論證及倫理審查，也應(yīng)當由國家衛(wèi)計委負責(zé)。第二，如非首次應(yīng)用于臨床或已通過臨床研究、倫理審查等，醫(yī)療機構(gòu)欲申請第三類技術(shù)的臨床應(yīng)用時，也應(yīng)經(jīng)過國家衛(wèi)計委組建或指定的第三方臨床技術(shù)審核機構(gòu)對該醫(yī)療機構(gòu)的臨床應(yīng)用技術(shù)能力進行審核。第三，對醫(yī)療機構(gòu)的臨床應(yīng)用技術(shù)能力審核通過后，國家衛(wèi)計委再行審定是否同意該第三類技術(shù)的臨床應(yīng)用。

但事實上，無論是當時頒布法規(guī)的國家衛(wèi)生部，還是現(xiàn)在的國家衛(wèi)計委，都沒有明確這項技術(shù)是否通過了倫理和技術(shù)審查，更未確認過任何操作規(guī)范和臨床要求。

開展的醫(yī)院全靠各自的實踐摸索。

更大的變化出現(xiàn)在2015年7月，為簡化行政許可事項，國家衛(wèi)計委當時發(fā)布了《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入審批有關(guān)工作的通知》，其核心是建立“負面清單”制度，即將第三類技術(shù)分成禁止類、限制類和其他類。

對列入禁止類目錄的第三類醫(yī)療技術(shù)，禁止醫(yī)療機構(gòu)予以臨床應(yīng)用；對列入限制類目錄的第三類醫(yī)療技術(shù)，由醫(yī)療機構(gòu)限制其使用，但應(yīng)報省級衛(wèi)生行政部門備案；對于未列入禁止類、限制類的其他第三類醫(yī)療技術(shù)，取消臨床應(yīng)用準入審批，由各醫(yī)療機構(gòu)按照《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》自行承擔(dān)主體責(zé)任。

這次改革，細胞移植治療技術(shù)成了無需審批即可臨床應(yīng)用?！肮蕦⒄煞虻牧馨图毎?jīng)處理后輸入妻子體內(nèi)以治療習(xí)慣性流產(chǎn)，在法律上不屬于經(jīng)衛(wèi)計委審批才能臨床應(yīng)用的技術(shù)?！眲先缡桥袛?。

但“野蠻生長”，讓這項可能有效的技術(shù)變得風(fēng)險巨大。由于缺乏統(tǒng)一的標準、規(guī)范甚至醫(yī)生的共識指南，連患者戴林在接受治療時，都感到“混亂不堪”。

或許是為了減輕單調(diào)重復(fù)導(dǎo)致的工作壓力。戴林發(fā)現(xiàn)，他所在醫(yī)院的操作員并不是檢驗科的醫(yī)師，往往由實習(xí)的碩士生或博士生代勞。由于經(jīng)驗不足，一次有位病人做了四次治療，其中兩次，都因操作員找不到血管、插得鮮血淋漓。

“干活很毛糙，有時連一次性手套都不戴?！睂踞t(yī)療知識有所了解的戴林，對此感到不可思議。

風(fēng)險最大的過程，發(fā)生在抗體分離階段。治療時，抽血時是當面用個人一次性針管，但需要1小時左右的抗體血清分離——“這個過程并不公開”。戴林說，分離后，輸入女方血管，也是當面操作，不會出現(xiàn)混用針管。他推測，“（浙江省中醫(yī)院）微吸管混用，可能發(fā)生在不公開的過程”。

如何規(guī)范

無需審批并不意味著這些技術(shù)能隨意應(yīng)用。按照依然有效的衛(wèi)計委《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，任何一項新技術(shù)應(yīng)用于臨床或上市前，必須經(jīng)過嚴格的臨床研究和倫理審查，只有其安全性、有效性、倫理性得到國家層面的認可，才能允許上市應(yīng)用。這和取消行政審批并不矛盾。

“新技術(shù)是應(yīng)該先做臨床研究，但等我們想要管理時，發(fā)現(xiàn)這項技術(shù)已經(jīng)完全進入臨床應(yīng)用，不屬于科研范圍，自然也無法管理了。”國家衛(wèi)計委一位負責(zé)臨床研究項目管理的官員私下對南方周末記者表示，他個人認為，這類技術(shù)應(yīng)該允許嘗試，在一段時間后再逐漸規(guī)范。

“沒指南、沒規(guī)范、沒專家共識?！庇翮u價說。何況，目前很多檢測封閉抗體的技術(shù)并不成熟，各地檢測的結(jié)果可能不一致，所以對治療的意義不大，就算成功了也并不能確切知道哪種因素起了作用。

“并不是技術(shù)本身不好，而是從病人的篩選，到監(jiān)測指標、適應(yīng)證以及操作流程都模糊不清?！鼻笆鰦D科主任說。為開展這項治療，她曾了解過國內(nèi)大量醫(yī)院的治療現(xiàn)狀?！按笕揍t(yī)院做得會好一些，一些民營甚至專科醫(yī)院會盲目夸大療效和適應(yīng)證，有的病人明明是染色體疾病，不適合做這類治療，也被推薦做了治療?！?/p>

比起一些醫(yī)院一次進行三十對夫婦的治療，華西二院則每次都有四五十對甚至更多，即每次將會有一百人參與。

因為溫度和凝血方面的考慮，整個過程必須一氣呵成。如果是14：00開始準備參與治療，女方抗體輸回后基本在17：00后。

因為時間緊張、節(jié)奏快，面對大量的候診人群，無論是操作員或患者，每次治療都成了一次耐心的考驗?！埃ㄡt(yī)患雙方）都感到緊迫和痛苦?！贝髁钟^察。

僧多粥少。由于各地開展此種療法的醫(yī)院數(shù)量有限，能做的醫(yī)院往往人滿為患。這也為一些醫(yī)院亂收費，開了便利之門。

2月10日，一位在2007年接受該療法成功生育的患者向媒體介紹，一個療程分4次治療，每次治療大約花費2萬元，前后兩個療程總共花費16萬。同一篇報道中，另一位婦產(chǎn)科醫(yī)生說，一個療程大約在一兩萬。

但南方周末記者發(fā)現(xiàn)，在上海的公立醫(yī)院，每次治療只需花費200元。而在全國其他地區(qū)，一次封閉抗體的治療費用一般在400-500元之間，因地區(qū)、醫(yī)院試劑或儀器差異而有輕微價格浮動。一個療程四次下來，約兩千元。

“比起試管嬰兒等其他方法，便宜太多了?！贝髁钟X得很值。

但郁琦表示，即使低廉，這樣的收費可能也不合適?！皯?yīng)該先開展臨床研究，規(guī)范操作，而且不能收費。如果臨床研究結(jié)論有效，就再進行大面積臨床試驗，最終普遍應(yīng)用?！?/p>

不過，“新技術(shù)的嘗試還是應(yīng)該鼓勵，不能一刀切關(guān)停?！彼f。

（應(yīng)受訪者要求，戴林為化名。）