銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎臨床療效及安全性觀察*

武 曄，王曉磊 ， 姜淑華，胡麗偉，平利峰

1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院風濕免疫科(滄州061000)

銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎臨床療效及安全性觀察*

武 曄1，王曉磊2△， 姜淑華2，胡麗偉2，平利峰2

1.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院風濕免疫科(滄州061000)

目的：觀察銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：100例類風濕關節(jié)炎(濕熱痹阻型)的患者隨機分為兩組，每組50例。對照組口服來氟米特加甲氨蝶呤治療；觀察組在對照組的基礎上加用銀苓消腫丸。觀察兩組在治療前后中醫(yī)證候療效、中醫(yī)臨床癥狀積分、ACR20、ACR50、IL-1、IL-6、BAFF的變化，同時觀察血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標的變化以了解其臨床應用安全性。結果：觀察組能明顯降低中醫(yī)臨床癥狀積分(P<0.05)，尤其在麻木、腫脹等癥狀改善來講，表現(xiàn)差異尤為顯著。治療1年后觀察組ACR20、ACR50分別為84%、76%顯著高于對照組76%、62%(P<0.05)。銀苓消腫丸能夠更好降低IL-1、IL-6、BAFF含量，能夠顯著減輕和緩解患者的臨床癥狀。兩組在肝腎功能等安全性指標的比較中無明顯差異，提示安全性療效兩組相當。結論：在聯(lián)合慢作用藥基礎治療上加用銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風濕關節(jié)炎改善腫脹、麻木等中醫(yī)證候有良好效果，并有較好的臨床療效及安全性。

類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是常見的自身免疫性疾病，臨床癥狀主要以關節(jié)和滑膜發(fā)生病變?yōu)橹鱗1]，且在活動期未引起重視及正規(guī)治療，可影響軟骨、骨及周圍結締組織的炎癥反應，出現(xiàn)關節(jié)腫痛、活動受限，同時也會引起呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)受損，其中呼吸系統(tǒng)中的肺部疾病較為明顯。從中醫(yī)角度來看，RA屬于“痹證”范疇，最常見類型為濕熱痹阻型，本文研究銀苓消腫丸聯(lián)用西藥對濕熱痹阻型RA的臨床療效及用藥安全，現(xiàn)報告如下。

材料與方法

1 一般資料 收集2015年3月至2016年3月我院收治的100例濕熱痹阻型類類風濕關節(jié)炎(RA)患者，納入標準：①所有患者均符合中西醫(yī)診斷標準，西醫(yī)診斷標準參考美國風濕病學會RA分類標準[2]。中醫(yī)診斷標準參考《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[3]中關于濕熱痹阻型“痹癥”的描述，具體標準如下：關節(jié)或肌肉局部紅腫，灼熱，疼痛，有重著感。次癥：發(fā)熱，口渴不欲飲，步履艱難，尿黃，煩悶不安。舌脈：舌質紅，苔黃膩，脈濡數或滑數。②患者年齡超過18歲，低于65歲。③心、肝、腎等臟器功能正常。④患者無精神意識障礙。⑤征得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。⑥入組前一個月內未接受相關治療。排除標準：①患者的RA未處于活動期，機體的類風濕因子等指標正常。②長期服用激素類藥物的患者。③年齡不在18～65歲之間及妊娠婦女。④合并患有血液疾病和高血壓等疾病的患者。⑤患者依從性差。按照隨機數字法將所有患者分為觀察組和對照組。觀察組50例，男19例，女31例；年齡17～64歲，平均 (45.1±13.1)歲；病程6個月至19年，平均(6.69±5.68)年。對照組50例，男17例，女33例；年齡1～65歲，平均 (43.9±11.9)歲；病程6個月至17年，平均(6.72±5.02)年。兩組患者的基線資料差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對照組：飯后口服10 mg來氟米特，2次/d；同時口服10 mg甲氨蝶呤(國藥準字H14022462)，每周晚1次。觀察組：在對照組基礎上增加服用銀苓消腫丸(由金銀花、薏苡仁、紫花地丁、當歸、川芎、地黃、茯苓、車前子、川木通、桑枝、秦艽、牛膝組成，國藥準字Z20050784)，銀苓消腫丸由河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院制劑室提供。用法：每次6 g，飯后口服， 3次/d。前后觀察1年，在治療前后均觀察并記錄相關指標。

3 觀察指標 ①觀察患者的臨床療效，包括晨僵、腫痛及麻木等癥狀；②詳細記錄并統(tǒng)計分析患者的中醫(yī)臨床癥狀積分；③采用疼痛視覺模擬評分(VAS)對患者的疼痛感進行評分。應用Westergren法測定患者的血沉情況；采用單向免疫擴散法測定患者血清中C反應蛋白(CRP)水平；應用乳膠凝集試驗法測定類風濕因子滴度(RF)水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中IL-6、IL-1、BAFF水平。同時密切關注患者用藥后的不良反應。分別于治療前后，詳細記錄所有患者的關節(jié)基本情況，如腫脹數目、壓痛數目及其功能等。

4 療效標準 中醫(yī)證候療效判定標準：患者的臨床療效評價標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，分為四個級別，痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少率超過95%，相關檢測指標恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率超過70%，而低于95%，相關檢測指標明顯改善；有效：臨床癥狀好轉，中醫(yī)證候積分減少率超過30%，而低于70%，相關檢測指標改善；無效：臨床癥狀無任何改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少率低于30%，相關檢測指標無改善。RA病情改善ACR標準：RA病情改善ACR標準采用美國風濕病學會推薦的ACR20、ACR50。ACR20定義為關節(jié)腫脹及觸痛關節(jié)數目改善情況為20%，另外以下5個指標中3個指標的改善情況達20%：患者自身評估、醫(yī)師的整體評估疾病、患者評估疼痛程度、活動期檢測指標水平及關節(jié)喪失程度。ACR50的定義類比ACR20。

結 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對比[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組臨床癥候療效比較 兩組臨床癥候治療后均比治療前改善明顯，且觀察組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥候比較

注：與同組治療前對比,*P<0.05；與對照組治療后對比,#P<0.05

3 兩組ACR20、ACR50比較 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

4 兩組治療前后IL-1、IL-6、BAFF含量等指標的對比 兩組治療后ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF與治療前比較均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且觀察組ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF的下降程度更優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后各指標的對比

注：與同組治療前對比,*P<0.05；與對照組治療后對比,#P<0.05

5 兩組患者不良反應比較 銀苓消腫丸聯(lián)合西藥觀察組出現(xiàn)3例不良反應，主要表現(xiàn)為腹瀉、胃痛或皮疹，程度輕，發(fā)生率為6%；對照組出現(xiàn)4例不良反應，主要表現(xiàn)為胃痛、白細胞水平輕度下降、惡心嘔吐、轉氨酶升高等，程度輕，發(fā)生率為8%，患者的腎功能未受損。兩組不良反應發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。

討 論

RA的發(fā)病原因眾多，但是其具體致病原因尚未明確?？偟膩碚f，RA是在受到遺傳因素影響的基礎上，加上外界因素誘發(fā)的疾病[5]。另外，生活環(huán)境、性別、氣候對于RA的形成和發(fā)展具有緊密聯(lián)系。隨著最近幾十年對T細胞譜系認識程度的加深，臨床醫(yī)生對于RA的病理機制的研究飛速發(fā)展。目前大多數專家認為RA是由于抗原呈遞細胞和CD4+T細胞相互作用導致的，近年來的研究認為,細胞因子網絡是RA病理破壞過程的關鍵環(huán)節(jié)，其中起主要作用的是白介素l(IL-l)和白介素6(IL-6)，兩者參與RA的形成與發(fā)展，并誘導滑膜血管翳的形成[5-6]。此外，大量的動物實驗研究證實B淋巴細胞與自身免疫性關節(jié)炎密切相關[7-8]，其中的代表藥物利妥昔單抗治療難治性RA療效顯著，表明B淋巴細胞對于RA的發(fā)病具有重要意義。B淋巴細胞刺激因子(BAFF)是B 淋巴細胞共刺激因子的一種，對于B淋巴細胞的增殖和分化及體液免疫具有重要作用[9]，美國風濕病學會在2009年對治療RA提出推薦治療方案:早期應用MTX，尤其近2年重新提出作為類風濕首選藥物或以此藥為基礎進行聯(lián)合治療[6]。甲氨蝶呤能明顯抑制T淋巴細胞的功能，尤其抑制抗體生成及細胞免疫。來氟米特(LEF)通過抑制絡酸激酶的活性來抑制T細胞的激活和增值，同時具有抗炎作用，已成為治療RA的公認療法[10]。

類風濕關節(jié)炎屬中醫(yī)“痹病”的范疇，是由于風、濕、寒、熱等外邪侵襲機體，使經絡閉阻，從而影響氣血的正常運行，誘發(fā)關節(jié)處出現(xiàn)酸痛、屈伸不利或腫大變形等癥狀。痹病的發(fā)生多與素體肝腎虧虛，復感風寒濕邪或風濕熱邪有關。對于痹癥濕熱痹阻型的治療，多以祛風濕藥中的祛風濕熱藥為主，輔以活血化瘀藥和補虛藥，是中醫(yī)治療痹癥濕熱痹阻型的基本配伍規(guī)律[4]，銀苓消腫丸即符合該配伍規(guī)律。方中金銀花味甘，性寒，清熱解毒，且有輕宣疏散之效；薏苡仁味甘、淡，性微寒，清熱利濕、通絡宣痹、健脾，常用于風濕痹痛、筋脈攣急；紫花地丁味苦，性寒，功擅清熱解毒，當歸、川芎養(yǎng)血活血通脈；川木通利水通淋，通血脈、利濕熱，可用于濕熱痹癥，但用量不宜過大；地黃味甘、苦，性寒，清熱涼血、養(yǎng)陰生津；茯苓味甘、淡，性平，利水滲濕、健脾化痰；車前子味甘、性寒，利水滲濕、止痛、除濕痹；桑枝味苦，性平，祛風通絡止痛，常用于風濕痹痛、四肢拘攣，尤宜于上肢痹痛；秦艽味苦、辛，性微寒，可以祛除風濕、舒筋活絡、清熱，可以用于治療風濕痹痛或關節(jié)痙攣，不論新久，偏寒偏熱，均可配伍應用；牛膝味苦、酸，性平，補肝腎、強腰膝、引火下行，通血脈而利關節(jié)。全方共奏清熱利濕、活血化瘀、消腫止痛之功。方中以祛風濕熱藥為主，輔以補肝腎、活血化瘀、清熱解毒之品?？傊T藥配伍起到濕熱除，氣血暢，痹自除、腫漸消之效。

本研究中對照組使用甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療，保證了RA的基礎治療。研究結果提示，在西藥治療基礎上聯(lián)合銀苓消腫丸具有較好的臨床療效。本次研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，觀察組患者的總有效率和臨床相關指標明顯改善，另外，經過1年的治療后，表4中兩組RA患者血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平顯著低于治療前，同時ESR、CRP水平與治療前比較也降低。從血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平和ESR、CRP水平也可看出，這些細胞因子和炎癥因子水平明顯下降，揭示銀苓消腫丸通過降低IL-1、IL-6和BAFF的表達水平，從而發(fā)揮抗炎和抗風濕的功效，同時也說明其作用機制與下調相關因子的表達相關。在治療過程中及時檢測這些指標可以對藥物的療效進行初步掌握，并有利于制訂個體化治療方案。

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(收稿：2016-08-11)

*河北省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥類科研計劃課題(2016264)

關節(jié)炎, 類風濕/中醫(yī)藥療法 濕熱 @銀苓消腫丸

R593.22

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.024

△通訊作者