強(qiáng)化他汀對(duì)急性心力衰竭伴2型糖尿病病人內(nèi)皮功能的影響

朱旖 王蕾蕾 徐慧蓮 程海

強(qiáng)化他汀對(duì)急性心力衰竭伴2型糖尿病病人內(nèi)皮功能的影響

朱旖 王蕾蕾 徐慧蓮 程海

目的 探討強(qiáng)化他汀治療對(duì)急性心力衰竭(心衰)伴2型糖尿病(T2DM)病人內(nèi)皮功能的影響。 方法 將100例急性心衰伴T2DM病人隨機(jī)分為2組,每組50例。在急性心衰常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,強(qiáng)化組給予阿托伐他汀40 mg/d治療,對(duì)照組給予阿托伐他汀10～20 mg/d治療。分別檢測(cè)治療前和治療7 d后病人的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),腦鈉肽(BNP)和內(nèi)皮微粒(EMPs)水平,強(qiáng)化組檢測(cè)治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK)水平，并觀察強(qiáng)化組不良反應(yīng)。隨訪2組病人離院后30 d內(nèi)心血管事件的發(fā)生情況。 結(jié)果 與治療前比較,治療7 d后對(duì)照組僅BNP水平明顯下降,強(qiáng)化組BNP、LDL-C、EMPs水平均顯著下降(P<0.01);治療后2組間比較,EMPs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。強(qiáng)化組30 d內(nèi)心血管病事件發(fā)生率為14.0%,較對(duì)照組(34.0%)顯著下降(P=0.019)。強(qiáng)化組ALT升高7例,CK升高3例,沒有發(fā)生嚴(yán)重藥物性肝損病例。 結(jié)論 強(qiáng)化他汀治療可顯著降低急性心衰合并T2DM病人的EMPs水平,降低心血管事件發(fā)生率。

急性心力衰竭; 2型糖尿病; 他汀; 內(nèi)皮功能

心力衰竭(heart failure, HF)病人依據(jù)指南給予藥物治療和器械治療，30 d內(nèi)因HF發(fā)作再入院率為25%，5年存活率為50%[1],這意味著目前指南不能完全控制HF病人心血管事件的發(fā)生。內(nèi)皮功能障礙是HF發(fā)病機(jī)制之一,改善內(nèi)皮功能可以改善心衰預(yù)后[2]。

他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,除降低血脂水平外,還具有減輕炎癥反應(yīng),穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用[3]。但是他汀對(duì)HF病人的影響有爭(zhēng)議[4-7]。需要探討可以從他汀治療中獲益的HF人群。本研究旨在探討強(qiáng)化阿托伐他汀對(duì)急性心力衰竭(AHF)合并2型糖尿病(T2DM)病人內(nèi)皮功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年3月到2014年3月在江蘇省老年醫(yī)院急診中心就診的AHF[8]合并T2DM[9]病人100例。所有病人入組前已經(jīng)服用阿托伐他汀>1月,排除肝腎功能異常病人。入選病人均簽署知情同意書,按照隨機(jī)原則1∶1分為2組,其中干預(yù)組50例,對(duì)照組50例。2組病人性別、年齡、吸煙率、合并疾病,就診即時(shí)心功能、隨機(jī)血糖、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和腦鈉肽(BNP)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予利尿劑、正性肌力藥物、血管擴(kuò)張劑,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等常規(guī)急性心衰治療措施,同時(shí)口服阿托伐他汀10～20 mg/d,強(qiáng)化組在常規(guī)急性心衰治療基礎(chǔ)上,服用阿托伐他汀40 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療7 d后檢測(cè)病人LDL-C、BNP和內(nèi)皮微粒(EMPs)變化情況。強(qiáng)化組于治療前后測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和血清肌酸激酶(CK),評(píng)估安全性。隨訪并記錄所有病人離院后30 d內(nèi)的心血管事件。EMPs測(cè)定：采集病人外周血5 ml于枸櫞酸抗凝管中,離心后收集貧血血小板血漿,取

表1 2組病人基本情況比較(n=50)

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組BNP、LDL-C、EMPs水平比較 與治療前比較,治療7 d后2組BNP均明顯下降(P<0.01);強(qiáng)化組LDL-C、EMPs水平亦顯著下降(P<0.01);治療后2組間EMPs水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.2 2組心血管事件發(fā)生率比較 強(qiáng)化組30 d內(nèi)心血管事件發(fā)生率為14.0%,顯著低于對(duì)照組的34.0%(P=0.019)。見表3。

2.3 強(qiáng)化組不良反應(yīng)情況 強(qiáng)化組治療7 d后ALT超出正常參考值范圍上限(upper limit of normal,ULN)有7例,均低于正常值上限3倍,沒有發(fā)生嚴(yán)重藥物性肝損病例。CK超出ULN 3例,沒有出現(xiàn)肌痛、無力、痙攣等肌肉不適癥狀,無發(fā)生橫紋肌溶解病例。

表2 治療前后2組病人外周血LDL-C、BNP、EMPs的比較

注:與治療前比較,**P<0.01;與對(duì)照組比較,△△P<0.01

表3 2組病人心血管事件比較(n,%,n=50)

3 討論

他汀類藥物具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能等獨(dú)立于降脂作用以外的多種作用[3]。但是用他汀藥物治療HF有爭(zhēng)議,CORONA臨床研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀治療不能減少老年HF病人的主要終點(diǎn)事件或者病死率,但是亞組分析發(fā)現(xiàn)低BNP、低半乳凝素(Galectin-3)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)HF人群可以從他汀治療中獲益,可能是因?yàn)樗∧芨纳苾?nèi)皮功能,從而改善HF預(yù)后[4-7]。他汀類藥物可能不適合所有HF病人,但是有部分心衰病人可以從他汀治療中獲益[10-11]。

動(dòng)物和臨床研究均證實(shí)，炎癥反應(yīng)加劇和內(nèi)皮功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥的機(jī)制之一[12-13]。EMPs是內(nèi)皮功能障礙的一種標(biāo)記物，它是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或激活時(shí)釋放出來的微小囊泡,外周血中EMPs水平升高提示內(nèi)皮損傷嚴(yán)重[14]。既往有研究顯示糖尿病病人可從強(qiáng)化他汀治療中獲益[15]。

本研究顯示,與治療前比較,強(qiáng)化他汀治療7 d后LDL-C水平顯著下降(P<0.01)。同時(shí)觀察到2組BNP均明顯下降(P<0.01),但組間BNP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示強(qiáng)化他汀短期內(nèi)沒有顯著改善心室擴(kuò)張。研究還發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化組EMPs水平較治療前顯著下降(P<0.01),并且顯著低于對(duì)照組(P<0.01);提示強(qiáng)化他汀在治療7 d后即可顯著改善病人內(nèi)皮功能。且強(qiáng)化組治療后無嚴(yán)重肝功能損害和肌肉溶解發(fā)生。本研究還隨訪病人離院30 d內(nèi)心血管事件發(fā)生率,強(qiáng)化組發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P=0.019)。

本研究證實(shí),強(qiáng)化他汀治療可顯著改善AHF合并T2DM病人的內(nèi)皮功能障礙,降低HF近期心血管病事件發(fā)生率。但是他汀對(duì)HF遠(yuǎn)期影響,以及病人耐受情況需要進(jìn)一步觀察。

[1] Jencks SF, Williams MV, Coleman EA. Rehospitalizations among patients in the medicare fee-for-service program[J]. New Eng J Med, 2009, 360(14):1418-1428.

[2] Bauersachs J, Widder JD. Endothelial dysfunction in heart failure[J]. Pharmacol Rep, 2008, 60(1):119-126.

[3] Wierzbicki AS,Poston R, Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins [J]. Pharmacol Ther,2003,99(1):95-112.

[4] Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure [J]. New Engl J Med, 2007, 357(22):2248-2261.

[5] Gullestad L,Ueland T,Kjekshus J, et al. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure[J]. Eur Heart J, 2012, 33(22):2290-2296.

[6] Cleland JG, McMurray JJ, Kjekshus J, et al. Plasma concentration of amino-terminal por-brain natriuretic peptide in chronic heart failure:prediction of cardiovascular events and interaction with the effects of rosuvastatin: a report from CORONA(contrlledrosuvastatinmultinatonal trial in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,54(20):1850-1859.

[7] McMurray JJ, Kjekshus J, Gullestad L, et al. Effects of statin therapy according to plasma high-sesitivity C-reactive protein concentration in the controlled rosuvastin multinational trial in heart failure (CORONA):a retrospective analysis[J]. Circulation, 2009, 120(22):2188-2196.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性心力衰竭診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2010,38 (3):195-208.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中國(guó)成人2型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014, 30(4):277-283.

[10]劉廣安,劉峰,陳潤(rùn)祥,等. 阿托伐他汀對(duì)老年慢性心力衰竭病人心功能和相關(guān)炎癥因子的影響[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2015, 29(12)：1014-1016.

[11]胡迅建. 瑞舒伐他汀聯(lián)合培哚普利對(duì)老年慢性心力衰竭病人心功能及C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2015, 29(10)：806-809.

[12]Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. TOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial [J]. JAMA, 2003, 290(22):486-494.

[13]朱旖,徐標(biāo),高玲,等. 糖尿病載脂蛋白E基因缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)增強(qiáng) [J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2008, 16(5):349-352.

[14]程海,王漣,張靜梅,等.急性冠脈綜合癥病人外周血CD31bright/Annexin V+內(nèi)皮微粒水平增高[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2009, 17(3):202-205.

[15]Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines[J]. Circulation,2014,129:S1-S45.

Effects of intensive atorstatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure and type 2 diabetes

ZHUYi,WANGLei-lei,XUHui-lian.

DepartmentofEmergency,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;CHENGHai.DepartmentofCardiovascularMedicine,SuzhouKowloonHospitalAffiliatedtotheMedicalSchoolofShanghaiJiaoTongUniversity,Suzhou215021,China

Objective To investigate the effects of intensive atorvastatin on vascular endothelial function in patients with acute heart failure(AHF) complicated with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods From March 2013 to March 2014, 100 patients diagnosed as AHF and T2DM were randomly divided into intensive group(n=50) and control group(n=50). Intensive group received atorvastatin 40 mg/d while control group received atorvastatin 10-20 mg/d on the basis of conventional treatment. The levels of low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), brain natriuretic peptide(BNP), and CD31+/Annexin V+endothelial microparticle(EMPs) were detected at baseline and 7 days after treatment. The levels of aminotransferase and creatinine kinase (CK) were detected at baseline and 7 days after treatment in intensive group. All patients were followed for 30 days. Results The levels of BNP in two groups were decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);The levels of LDL-C and EMPs in intensive group were also decreased significantly after 7 days’ treatment(P<0.01);After 7 days’ treatment, there was significant difference between two groups in EMPs(P<0.01). The incidence rate of cardiovascular event of intensive group and control group was 14.0% and 34.0% respectively (P=0.019). The levels of alanine transaminase (ALT)and CK in intensive group elevated in 3 and 7 patients respectively. There were no severe drug-induced liver damage events. Conclusions Intensive atrovastatin can improve endothelia function of AHF patients combined with T2DM, and can reduce cardiovascular events.

acute heart failure; type 2 diabetes mellitus; statins; endothelial function

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院急診中心(朱旖，王蕾蕾，徐慧蓮)；215021江蘇省蘇州市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院心內(nèi)科(程海)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.018

2015-10-24)