老年骨性關(guān)節(jié)炎的診治進展

孫曉迪 潘寅兵

老年骨性關(guān)節(jié)炎的診治進展

孫曉迪 潘寅兵

潘寅兵 副教授

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種多發(fā)于中老年人群的,以關(guān)節(jié)軟骨的變性、丟失以及關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)再生為特征的慢性、退行性關(guān)節(jié)疾病。臨床上以活動后關(guān)節(jié)痛、活動受限和關(guān)節(jié)變形為特點,常累及膝、髖、脊柱、肩、踝等負重關(guān)節(jié)及手的小關(guān)節(jié)。

OA發(fā)病機制尚不清楚,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類,繼發(fā)性O(shè)A常因機械解剖學(xué)異常、炎癥、創(chuàng)傷等因素所致,而原發(fā)性O(shè)A可能與年齡、肥胖、遺傳、性別、種族等因素有關(guān)。其中,年齡是最重要的危險因素。OA在<40歲的人群中并不常見,但>65歲的人群中,超過半數(shù)以上的老年人會有膝關(guān)節(jié)OA的臨床或影像學(xué)表現(xiàn),而在>75歲的人群中,幾乎每人都至少有1個關(guān)節(jié)出現(xiàn)上述OA的表現(xiàn)[1-2]。本文將圍繞老年人OA的診療新進展進行簡要的概述。

1 診斷

1.1 癥狀及體征 OA的診斷主要依據(jù)詳細的病史和體格檢查,可伴或不伴有影像學(xué)的證據(jù)。一般早期表現(xiàn)為間斷性的、深在的、定位不佳的活動后關(guān)節(jié)局部的疼痛,休息或使用普通的鎮(zhèn)痛藥物可緩解。隨著病情的進展,病人表現(xiàn)為在進行之前耐受良好的活動時,即可出現(xiàn)持續(xù)性的劇烈疼痛,使用鎮(zhèn)痛藥物效果不佳,并可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的夜間痛和靜息痛,導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動受限和關(guān)節(jié)功能降低。OA可引起病人晨僵,持續(xù)時間一般≤30 min,活動后可緩解。部分OA病人關(guān)節(jié)活動時可出現(xiàn)摩擦音,可伴或不伴有相關(guān)疼痛。累及負重關(guān)節(jié)的OA病人,可出現(xiàn)異常的防痛體形或步態(tài)。

體格檢查表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)區(qū)域廣泛的壓痛,被動活動時的關(guān)節(jié)痛,關(guān)節(jié)活動時摩擦音,關(guān)節(jié)活動受限,關(guān)節(jié)肥大,關(guān)節(jié)強直、僵硬等,嚴(yán)重時可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、脫位,晚期時可出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮。但關(guān)節(jié)局部炎癥性的改變,如紅、腫、熱等較少見。

1.2 實驗室檢查 實驗室檢查通常并非診斷OA所必須。炎性標(biāo)志物如血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白、免疫學(xué)指標(biāo)、和尿酸等多在正常范圍,如無特殊情況,多不需要檢查。只有當(dāng)治療效果不佳或尚不能確診時,一般才會考慮進行輔助檢查。OA病人關(guān)節(jié)液呈清亮黏稠狀,白細胞計數(shù)<2000個/ml,革蘭染色和培養(yǎng)呈陰性。目前,用單克隆抗體、滑液標(biāo)志物、尿吡啶交叉鏈(軟骨分解產(chǎn)物)等作為OA診斷標(biāo)記物的研究正在進行中。未來,早期OA標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)將有助于OA的診斷、病情的監(jiān)測以及靶向治療等。

1.3 影像學(xué)檢查 X線平片檢查有助于確定OA的診斷和進行相關(guān)鑒別診斷。OA典型的X片可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙變窄或消失、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成、軟骨下骨囊腫和軟骨下骨硬化等,但X線平片對OA早期的病理特征變化并不敏感。

CT和核磁共振成像(MRI)很少常規(guī)用于OA的診斷,除非對診斷存有疑問或高度懷疑存在其他病因,如半月板損傷等。CT可有助于髕股關(guān)節(jié)處力線不良的診斷,MRI可發(fā)現(xiàn)軟骨細化、軟骨下骨的變化、骨贅等,也可直接觀察到軟骨以及其他關(guān)節(jié)組織(如半月板、肌肉、肌腱、關(guān)節(jié)積液等)。超聲檢查現(xiàn)被研究用于監(jiān)測關(guān)節(jié)軟骨的退變。骨掃描有助于將OA與骨髓炎和骨轉(zhuǎn)移相鑒別,但這些均不是OA診斷的常規(guī)檢查。

2 治療

OA治療的目標(biāo)包括:控制癥狀,阻止病程進展,最大限度地減少功能障礙以及改善生活質(zhì)量。治療方法有非藥物治療、藥物治療、微創(chuàng)介入治療和外科手術(shù)治療等,其選擇的主要依據(jù)是關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、病人意愿、年齡等因素,老年病人還需要特別考慮合并癥(如心血管疾病等)、一般狀況等。

2.1 非藥物治療

2.1.1 改良生活方式:生活方式的改良包括減重，將跑或跳等鍛煉方式改為游泳或者騎單車,最大限度地減少可能惡化病程的活動,如爬樓梯等。對罹患OA的肥胖病人而言,減重對控制癥狀和延緩病程均十分有益。

2.1.2 物理治療:水上或陸上運動、有氧步行、股四頭肌的鍛煉、抗阻訓(xùn)練、瑜伽、太極等均可以減輕OA病人的疼痛和功能障礙,且上述運動也有助于減重。脈沖電磁場刺激或經(jīng)皮電刺激通過降低痛覺的痛閾來減輕OA病人的疼痛[3]。超聲治療可改善OA病人的關(guān)節(jié)功能,明顯降低病人的疼痛評分[4]。浴療常用于治療OA,但其科學(xué)依據(jù)仍不充分[5]。有研究表明浴療合并磁療法可改善手關(guān)節(jié)OA病人的疼痛和功能,提高病人的生活質(zhì)量[6]。

2.1.3 針刺治療:針刺治療OA的機制尚不清楚,可能與調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。研究表明針刺療法可以緩解OA病人的慢性疼痛,改善關(guān)節(jié)功能,尤其聯(lián)合藥物治療時,療效更佳[7]。也有研究指出,針刺治療雖可適度緩解OA病人的疼痛,但隨著時間的推移,療效逐漸減弱,維持時間≤6月[8]。

2.1.4 支具和輔助裝置:支具和輔助裝置可以通過限制受累關(guān)節(jié)的過度活動來減輕疼痛,并幫助支撐病人疼痛或不穩(wěn)定的關(guān)節(jié)。如膝關(guān)節(jié)減壓支架可以幫助膝關(guān)節(jié)OA病人減輕疼痛和改善軀體功能。拇指人字夾板可以減輕第一腕掌關(guān)節(jié)OA病人的疼痛評分。輔助裝置常用于減輕承重關(guān)節(jié)的負擔(dān),比如拐杖可減輕膝或髖關(guān)節(jié)OA病人的承重負荷。

2.2 藥物治療

2.2.1 鎮(zhèn)痛藥物

2.2.1.1 對乙酰氨基酚:對乙酰氨基酚常被視為治療OA疼痛的一線用藥,用于緩解病人輕至中度的疼痛癥狀。若口服有效,對乙酰氨基酚可長期服用,既往認為每日最大劑量≤4 g,一般不會發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)以及肝臟損害。但近年來的臨床證據(jù)表明,服用對乙酰氨基酚的風(fēng)險遠大于收益(尤其是長期服用時),可引起胃腸道不良反應(yīng),導(dǎo)致肝臟毒性,甚至是多器官衰竭,肝病病人應(yīng)慎用[9]。因此,目前觀點是將對乙酰氨基酚視為可短期使用的有效鎮(zhèn)痛藥物,但長期使用應(yīng)謹慎。

2.2.1.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs):研究表明,早期OA病變存在關(guān)節(jié)炎癥,且免疫系統(tǒng)的激活是驅(qū)動OA發(fā)生發(fā)展的重要因素[10]。NSAIDs通過抑制環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)來阻止前列腺素的合成,從而發(fā)揮抗炎和鎮(zhèn)痛作用,是臨床上治療OA首選的一線用藥,依據(jù)對COX-2選擇性不同,可分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于對乙酰氨基酚,尤其是對夜間痛和全身疼痛,但有更大的不良反應(yīng)[11]。胃腸道反應(yīng)是NSAIDs最常見的不良反應(yīng),可導(dǎo)致消化道潰瘍或出血,其他還包含腎臟、心腦血管等方面的不良反應(yīng)。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs藥效相似,且其胃腸道的安全性提高,適用于病人的長期服用。但與非選擇性NSAIDs相比,選擇性COX-2抑制劑引起心臟方面的風(fēng)險增加(如心肌缺血、梗死等),如病人合并有心肌缺血或腦血管疾病應(yīng)禁用[12]。而非選擇性NSAIDs與胃黏膜保護劑合用,可以獲得與選擇性COX-2抑制劑相似的胃腸道安全性,且花費更低廉。反對將2種不同的NSAIDs藥物合用,不僅不能提高鎮(zhèn)痛作用,反而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加[13]。需要指出的是,老年OA病人大多長期服用低劑量阿司匹林,以期獲得心血管的保護作用,而NSAIDs與阿司匹林合用后,可導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。如阿司匹林與選擇性COX-2抑制劑合用,其可部分抵消選擇性COX-2抑制劑的胃腸保護作用[14]。同樣,在口服阿司匹林之前,服用布洛芬,可抑制阿司匹林的心血管保護作用[15]。

2.2.1.3 阿片類藥物:阿片類藥物不是治療OA的一線用藥,只有在傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法止痛效果欠佳或者病人不能耐受時,才考慮使用。通常也僅是小劑量弱阿片藥物的短期使用,老年病人使用時應(yīng)更加謹慎。曲馬多是弱μ受體激動劑,并能阻止去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取,使用風(fēng)險較小,是臨床治療OA中應(yīng)用最多的阿片藥物。

2.2.1.4 抗抑郁藥物:OA病人疼痛的產(chǎn)生是多因素的,常在疼痛癥狀中夾雜有抑郁和神經(jīng)病理性疼痛。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑,具有抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用,可緩解OA病人的疼痛,并改善其關(guān)節(jié)功能,美國FDA已批準(zhǔn)將度洛西汀用于OA的治療[16]。

2.2.1.5 其他:中樞性肌松劑可用于治療OA所繼發(fā)的肌痙攣,并產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用。最近的研究表明,OA引起的疼痛狀態(tài)既包括傷害性疼痛,也包括神經(jīng)病理性疼痛,提示可使用治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物,如Ca2+通道阻滯劑、抗驚厥藥物以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑等來治療OA[17]。

2.2.2 局部外用藥:局部外用藥因效果良好,全身不良反應(yīng)少,目前正在逐漸成為治療OA的一線用藥,尤其適用于老年人或者合并癥較多的病人。常用的局部外用藥物有NSAIDs和辣椒堿,推薦每天使用3～4次,常見的不良反應(yīng)主要是皮疹、皮膚灼熱感、皮膚瘙癢等。

2.2.2.1 NSAIDs:局部外用NSAIDs藥物常被用于膝及手關(guān)節(jié)的OA,其療效與口服NSAIDs相當(dāng),且胃腸道等不良反應(yīng)明顯降低[18]。研究表明,1%雙氯芬酸鈉乳膏可長期(12月)安全用于老年膝關(guān)節(jié)OA病人,其在65歲以上及以下的人群中,心血管和胃腸道等的不良反應(yīng)發(fā)生率相似[19]。

2.2.2.2 辣椒堿:辣椒堿是從辣椒中提取的成分,通過使神經(jīng)脫敏,減少P物質(zhì)的釋放來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。辣椒堿被推薦為老年手關(guān)節(jié)OA病人的一線用藥,同時,其可減輕膝關(guān)節(jié)OA病人50%的疼痛[20]。需注意的是,辣椒堿對神經(jīng)脫敏的反應(yīng)并非完全可逆,因此,其對自主神經(jīng)的影響可能增加了糖尿病病人皮膚潰瘍的風(fēng)險[21]。

2.2.3 軟骨補充劑:氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是臨床最常用的軟骨補充劑,曾廣泛用于OA的治療,但其療效存有爭議。此類藥物被認為可直接補充軟骨基質(zhì),減緩軟骨降解,促進軟骨合成。另外,還能夠通過抑制軟骨降解酶的活性,抑制軟骨的破壞,從而發(fā)揮抗炎和促進軟骨再生修復(fù)的作用[22]。但一項大規(guī)模氨基葡萄糖/硫酸軟骨素OA干預(yù)試驗(GAIT;n=1583)表明,與安慰劑組相比,氨基葡萄糖組、硫酸軟骨素組和兩者聯(lián)合用藥組OA病人,在總疼痛方面并未有顯著降低。僅聯(lián)合用藥組中,中重度疼痛病人的疼痛癥狀顯著減輕[23]。然而,一項持續(xù)2年的GAIT的輔助研究(n=572)表明,聯(lián)合用藥組并未降低OA病人關(guān)節(jié)間隙的喪失[24]。

2.2.4 改善病情的藥物:此類藥物是治療OA的備選藥物之一,可預(yù)防關(guān)節(jié)的損害或延緩已受累關(guān)節(jié)的病情惡化。雙醋瑞因是促炎細胞因子白介素-1(IL-1)的抑制劑,被認為能持續(xù)改善OA病人的癥狀,同時可促進關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。而最近一項循證醫(yī)學(xué)研究表明,雙醋瑞因僅有極小的減輕OA病人疼痛的作用。鑒于此,歐洲醫(yī)藥管理處已經(jīng)暫停了雙醋瑞因治療OA的推薦[25]。

2.2.5 骨再造藥物:雙磷酸鹽類藥物可減少軟骨的分解,但因其療效缺乏臨床證據(jù),尚未被推薦用于OA的治療[9]。雷尼酸鍶可以減輕膝關(guān)節(jié)OA病人的疼痛,改善其影像學(xué)變化[26],但新發(fā)現(xiàn)的心血管風(fēng)險可能會限制雷尼酸鍶今后的使用[27]。

2.2.6 其他:四環(huán)素類藥物具有抗炎作用,并具有膠原酶、明膠酶的抑制作用。研究表明,多西環(huán)素類藥物可以延緩關(guān)節(jié)軟骨的降解和關(guān)節(jié)間隙的狹窄[28]。

2.3 微創(chuàng)介入治療

2.3.1 關(guān)節(jié)內(nèi)注射

2.3.1.1 糖皮質(zhì)激素:關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可通過抗炎和抗傷害作用,在短期內(nèi)(3周內(nèi))緩解膝關(guān)節(jié)OA病人的癥狀,改善關(guān)節(jié)功能[29]。盡管在短期內(nèi)(1月內(nèi)),糖皮質(zhì)激素可維持相似的療效,但其療效持續(xù)時間短于透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)和富血小板血漿(platelet-rich plasma, PRP)[30-31]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的頻次一般至多為每3月1次,反復(fù)頻繁注射可促進組織萎縮、關(guān)節(jié)破壞和軟骨退變,而上述變化對早期OA病變進展尤為重要[14]。因此,關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對于早期OA病人,僅作為當(dāng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和滑膜炎時,經(jīng)保守或藥物治療無效后的二線治療方法。

2.3.1.2 HA:HA是關(guān)節(jié)液的主要成分,一項研究膝關(guān)節(jié)OA注射藥物療效的meta分析顯示,在短期內(nèi)(<4周),糖皮質(zhì)激素療效較好,在中期(4～8周),糖皮質(zhì)激素與HA療效相似,而8周以后,HA療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素[32]。雖然,FDA已于1997年批準(zhǔn)HA用于膝關(guān)節(jié)OA的治療,但對其療效的質(zhì)疑從未間斷。最近的meta分析認為,HA療效輕微或無效,且有增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險,應(yīng)停止使用此類藥物[33]。最新的國際OA研究協(xié)會已不再將HA推薦用于膝或髖關(guān)節(jié)OA的治療。

2.3.1.3 PRP:關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射可促進受損軟骨修復(fù),其是通過離心裝置,把自體血中富含血小板的血漿收集、制備而成。PRP內(nèi)含有激活的血小板所分泌的許多生長因子,后者可啟動間質(zhì)組織的修復(fù),治療受損退變的關(guān)節(jié)軟骨。Rodriguez-Merchan[34]研究表明,與注射HA相比,關(guān)節(jié)內(nèi)接受PRP注射的膝關(guān)節(jié)OA病人,癥狀緩解更明顯。

2.3.2 關(guān)節(jié)射頻治療:射頻技術(shù)包括射頻熱凝術(shù)(continuous radiofrequency,CRF)和脈沖射頻術(shù)(pulsed radiofrequency,PRF)。前者是利用高頻電流的持續(xù)輸出,產(chǎn)生高溫效應(yīng),使組織凝固失去生物活性,達到治療效果。后者是通過溫度及電場機制等,改變突觸傳導(dǎo),產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。近年來,使用CRF和PRF進行膝關(guān)節(jié)OA治療的病例報道及臨床研究較多。 Karaman等[35]報道,39名膝關(guān)節(jié)OA病人接受關(guān)節(jié)內(nèi)PRF(42°,15 min)治療,病人治療后1、6月內(nèi)疼痛評分均明顯降低,關(guān)節(jié)功能改善。Vas等[36]對10名膝關(guān)節(jié)OA病人,在超聲引導(dǎo)下行隱神經(jīng)、股神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)連同相關(guān)的縫匠肌下、髕周以及腘神經(jīng)叢的PRF治療(42°,8 min), 病人3月、6月內(nèi)疼痛及僵硬癥狀減輕,關(guān)節(jié)活動改善。也有研究通過X線定位,在股骨內(nèi)外上髁和脛骨內(nèi)上髁骨膜處行膝神經(jīng)分支CRF(70°,90 s)治療,病人治療后1、4、12周內(nèi)疼痛均明顯減輕,關(guān)節(jié)功能改善,且未出現(xiàn)任何并發(fā)癥[37]。然而,射頻治療膝關(guān)節(jié)OA目前尚處于探索階段,未來應(yīng)開展大樣本、多中心的隨機、對照、雙盲試驗,評估射頻治療OA的近、遠期的確切療效。

2.4 外科手術(shù)治療 病人經(jīng)充分保守治療后無效,頑固性疼痛持續(xù)存在,關(guān)節(jié)功能不斷惡化,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時,可以考慮行外科手術(shù)治療。目前,外科手術(shù)方式主要有關(guān)節(jié)清理、融合術(shù),關(guān)節(jié)鏡手術(shù),截骨術(shù)和關(guān)節(jié)成形術(shù)等,本文不再贅述。

2.5 新型治療 關(guān)節(jié)內(nèi)液體含有間質(zhì)細胞(mesenchymal cells,MCS),可分化為軟骨細胞。干細胞治療是通過離心等方法將自體MCS富集、制備,注入病人關(guān)節(jié)腔內(nèi),以促進軟骨自我修復(fù),達到治療OA的目的,但目前尚缺乏臨床證據(jù)來評價其有效性。

內(nèi)源性神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)在炎性組織中表達增多,且NGF本身可加重疼痛[38],提示抑制NGF活性可減輕或阻止疼痛癥狀。NGF的單克隆抗體(如tanezumab)被證實可緩解膝、髖OA病人的疼痛[39]。然而,有小部分病人接受抗NGF治療后,可導(dǎo)致OA病情快速進展,表現(xiàn)為軟骨溶解和軟骨下骨破壞,其臨床安全性有待進一步研究[40]。

3 小結(jié)

OA是老年人群中的常見病,目前OA的診斷仍主要依賴于病史和體格檢查,X線平片檢查有助于確定OA的診斷和嚴(yán)重程度的分級,必要時可行CT、MR、實驗室檢查等,以利于OA的輔助和鑒別診斷。OA診斷標(biāo)記物的研究,可有利于今后OA早期的診斷和治療。

OA治療的方法包括非藥物治療、藥物治療、微創(chuàng)介入治療和外科手術(shù)治療等。鍛煉和減重是改良生活方式的主要內(nèi)容,其他非藥物治療如物理治療、針刺、支架等可選擇性地用于OA病人。對于輕、中度疼痛的OA病人,鎮(zhèn)痛藥物可首選對乙酰氨基酚。當(dāng)其療效差或存在使用禁忌或重度疼痛病人時,可首選NSAIDs藥物。選用非選擇性NSAIDs藥物,需注意胃腸道的保護,應(yīng)合用胃黏膜保護劑。如選用選擇性COX-2抑制劑,應(yīng)考慮心腦血管風(fēng)險的增加,老年病人尤其需要警惕。對于鎮(zhèn)痛效果不佳的病人,可考慮替換或合并使用阿片藥物、抗抑郁藥物、抗神經(jīng)病理性疼痛藥物、中樞性肌松劑等。對于老年、合并癥較多的病人,也可優(yōu)先考慮局部外用鎮(zhèn)痛藥物。軟骨補充劑如氨基葡萄糖和硫酸軟骨素雖廣泛用于OA病人的治療,但其療效一直存有質(zhì)疑。改善病情的藥物可延緩OA病人的病情,防止關(guān)節(jié)損害的惡化,但相關(guān)藥物目前還多處于臨床試驗和小范圍使用階段,尚缺乏可靠的臨床證據(jù)。臨床實踐表明,藥物治療短期療效較好,而關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療多有助于病人的長期獲益。近年來,對于射頻治療膝關(guān)節(jié)OA的病例報道及臨床研究較多,短、中期可明顯減輕病人疼痛和改善關(guān)節(jié)活動,但今后需進一步評估射頻治療OA的遠期確切療效。經(jīng)充分保守治療無效的OA病人,可考慮外科手術(shù)治療。此外,干細胞、抗NGF等新型治療方法,目前均處于試驗研究階段,期待未來更多的治療方法應(yīng)用于臨床,早日解除老年OA病人的關(guān)節(jié)之“痛”!

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210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科

潘寅兵，Email:panyinbing@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.005

2016-10-28)