老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者工作記憶與血漿低氧誘導因子-1水平的相關(guān)性

閆小芳 郭 霞 趙雅寧 王紅陽

(遵化市人民醫(yī)院，河北 遵化 064200)

老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者工作記憶與血漿低氧誘導因子-1水平的相關(guān)性

閆小芳 郭 霞1趙雅寧1王紅陽1

(遵化市人民醫(yī)院，河北 遵化 064200)

目的 分析阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)老年患者工作記憶與血漿低氧誘導因子(HIF)-1水平的關(guān)系。方法 采用修訂的韋氏記憶量表(WMS-CR)進行評估年齡、性別及教育程度相匹配的121例OSAHS老年患者及120例對照組的工作記憶情況，采用蒙特利爾認知評估(MoCA)標準判定兩組的遺忘型輕度認知功能障礙(aMCI)情況，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定HIF-1的水平。結(jié)果 OSAHS組WMS-CR評測中的聽故事、倒背、順背、數(shù)字廣度及積累測試評分差于對照組，MoCA評測中視空間與執(zhí)行、注意、語言、抽象、延遲回憶、命名及定向的評分差于對照組，且aMCI發(fā)生比率顯著高于對照組(P<0.05)；OSAHS組血清HIF-1水平高于對照組(P<0.05)；OSAHS組aMCI患者的理解、背數(shù)和積累分測驗得分差于非aMCI者，血漿HIF-1水平高于非aMCI患者(P<0.05)；OSAHS的程度與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)(r=-0.52，P=0.00；r=-0.53，P=0.00；r=-0.49，P=0.01；r=-0.51，P=0.00；r=-0.55，P=0.00)與MoCA各項評分呈負相關(guān)(r=-0.47，P=0.01；r=-0.45，P=0.01；r=-0.44，P=0.01；r=-0.56，P=0.00；r=-0.50，P=0.00；r=-0.48，P=0.01；r=-0.52，P=0.00)，與血漿HIF-1水平正相關(guān)(r=0.61，P=0.00)；OSAHS患者血清HIF-1水平與工作記憶評分的相關(guān)系數(shù)分別為(r=0.48，P=0.01；r=0.52，P=0.00；r=0.53，P=0.00；r=0.55，P=0.00；r=0.52，P=0.00)；OSAHS組aMCI患者HIF-1水平與工作記憶評分的相關(guān)系數(shù)分別為(r=0.93，P=0.00；r=0.88，P=0.00；r=0.92，P=0.00；r=0.94，P=0.00；r=0.87，P=0.00)。結(jié)論 OSAHS患者的工作記憶損傷與HIF-1水平升高相關(guān)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；工作記憶；低氧誘導因子

工作記憶是指在解決認知任務(wù)的過程中，用于信息加工并同時保持與當前任務(wù)相關(guān)的信息的能量有限的系統(tǒng)或機制，對言語、推理等高級認知功能具有極為重要的作用〔1〕。研究顯示阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者易出現(xiàn)認知功能障礙，表現(xiàn)為注意力和記憶障礙、邏輯思維能力混亂、不能獨立制定計劃、做決定；甚至增加老年癡呆形成的危險〔2〕，但機制尚未明確。低氧誘導因子(HIF)-1是一種在缺血/缺氧性組織損傷中起著重要作用的應(yīng)激蛋白，與大腦缺氧、缺血損傷以及老化有著密切關(guān)系。以往研究表明間斷性缺氧引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧(ROS),使HIF-1表達增加〔3〕。但OSAHS的記憶障礙，尤其是工作記憶障礙與HIF-1的變化是否有關(guān)，研究尚少。本文分析老年OSAHS工作記憶情況與HIF-1的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月至2013年6月確診為OSAHS老年患者121例，均符合阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS的診斷標準〔4〕，男81例，女40例；年齡60～74〔平均(68.86±7.82)〕歲，受教育時間(12.28±2.66)年；72例存在血糖，血脂或血壓差異。本院同期健康體檢的老年人(排除OSAHS疾病)120例為對照組，男76例，女44例；年齡60～74〔平均(68.24±8.12)〕歲；受教育時間(12.16±2.84)年；67例存在血糖、血脂或血壓異常。OSAHS組納入標準：①患者知情同意；②初中及以上文化程度，神志清楚；③均符合OSAHS的診斷標準；④近期無突發(fā)的較大生活事件(如失業(yè)、親人病故、重大的經(jīng)濟損失等);⑤年齡≥60歲。排除標準：①酒精或藥物依賴者；②有精神疾病史或近3個月應(yīng)用過精神類藥物者；③患有其他精神疾患、感染性疾病、心腦血管疾病、既往明確診斷OSAHS引起的心腦血管疾病及肝腎疾病等重要臟器疾病，且近3個月無創(chuàng)傷及手術(shù)史；④癡呆家族史或診斷癡呆者；⑤有明顯影響認知測試的視力、聽力障礙者。對照組納入標準：①知情同意；②初中及以上文化程度，神志清楚；③年齡≥60歲。排除標準同OSAHS組。兩組患者均右利手。兩組人群在年齡(t=0.69，P=0.55)、性別(χ2=0.58，P=0.50)、文化程度(t=0.34，P=0.74)、有無高血壓(χ2=0.58，P=0.51)、高血糖等病史資料等方面均無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 韋氏記憶量表(WMS-RC) 與工作記憶相關(guān)的測驗包括故事理解、背數(shù)(順背、倒背和數(shù)字廣度)和積累分測驗。故事理解反映文字材料的加工處理能力，背數(shù)反映數(shù)字的處理能力，積累反映心智。每個分測驗粗分按韋氏記憶量表手冊提供的相應(yīng)用表轉(zhuǎn)化成以(10±3)為均數(shù)的標準分，分數(shù)越高說明工作記憶越好〔5〕。

1.2.2 多導睡眠圖監(jiān)測(PSG) 所有受試者采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導睡眠儀進行夜間連續(xù)7 h的PSG監(jiān)測，次日分析并記錄睡眠監(jiān)測結(jié)果。根據(jù)2002年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的診治指南判定呼吸暫停和低通氣(呼吸氣流停止超過10 s為呼吸暫停，呼吸氣流未停止但伴有血氧飽和度下降超過4%為低通氣)，計算睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，診斷為睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。按2003年制定的OSAHS程度標準分級，輕度OSAHS:540。

1.2.3 血漿HIF-1的水平的測定 于睡眠監(jiān)測的次日清晨7：00～8：00抽取靜脈血標本3 ml，所采集的血液標本均至于不抗凝的無菌帶塞試管中，3 000 r/min，離心10 min，分離出血清留做標本，保存于-20℃無菌密閉環(huán)境中，標本收集齊全后統(tǒng)一用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定HIF-1的水平。

1.2.4 遺忘型輕度認知障礙(aMCI)的評測及診斷 中文版MoCA中詞語流暢性以每分鐘說出11個或以上動物名稱計為正常。其余項目與原始版比較未作改動。主要包括視空間執(zhí)行功能、命名、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等方面的認知評估?？偡譃?0分，總得分≥26分作為正常。<26分為認知功能受損。中文版MOCA具有很好的信效度，重測信度0.857，Cronbach系數(shù)0.818，內(nèi)容效度相關(guān)系數(shù)0.5～0.9。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗，Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 OSAHS組和對照組工作記憶情況和HIF-1水平比較 與對照組比較，OSAHS組工作記憶的聽故事、倒背、順背、數(shù)字廣度及積累測試評分差于對照組(P<0.05)；OSAHS組血漿HIF-1水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 OSAHS組和對照組MoCA評分情況及aMCI發(fā)生情況比較 與對照組比較，OSAHS組視空間與執(zhí)行、注意、語言、抽象、延遲記憶、命名及定向評分差于對照組(P<0.05)；OSAHS組 aMCI發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 OSAHS組aMCI患者與非aMCI患者工作記憶情況和HIF-1水平比較 OSAHS組中aMCI患者聽故事、倒背、順背、數(shù)字廣度及積累測試評分差于非aMCI者(P<0.05)；OSAHS組中aMCI患者血漿HIF-1水平高于非aMCI者(P<0.05)。見表3。

表1 OSAHS組和對照組工作記憶情況和HIF-1水平比較

表2 OSAHS組和對照組MoCA評分情況及aMCI發(fā)生情況比較

表3 OSAHS組 aMCI患者與非aMCI患者工作記憶情況和HIF-1水平比較

2.4 OSAHS的程度與MoCA各項評分、WMS-CR各項評分及血漿HIF-1水平相關(guān)分析 OSAHS的程度與MoCA各項評分呈負相關(guān)(r=-0.47，P=0.01；r=-0.45，P=0.01；r=-0.44，P=0.01；r=-0.56，P=0.00；r=-0.50，P=0.00；r=-0.48，P=0.01；r=-0.52，P=0.00)；OSAHS的程度與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)(r=-0.52，P=0.00；r=-0.53，P=0.00；r=-0.49，P=0.01；r=-0.51，P=0.00；r=-0.55，P=0.00)，與血漿HIF-1水平正相關(guān)(r=0.61，P=0.00)。

2.5 OSAHS血漿HIF-1水平與工作記憶評分的相關(guān)性分析 OSAHS患者血清HIF-1水平與工作記憶評分的相關(guān)系數(shù)分別為(r=0.48，P=0.01；r=0.52，P=0.00；r=0.53，P=0.00；r=0.55，P=0.00；r=0.52，P=0.00)；OSAHS組aMCI患者HIF-1水平與工作記憶評分的相關(guān)系數(shù)分別為(r=0.93，P=0.00；r=0.88，P=0.00；r=0.92，P=0.00；r=0.94，P=0.00；r=0.87，P=0.00)，差異均有統(tǒng)計學意義。

3 討 論

工作記憶是個體完成高級認知功能如學習、語義理解、推理和判斷等基礎(chǔ)〔6〕。本研究結(jié)果顯示OSAHS患者工作記憶各項評分顯著降低，且OSAHS組工作記憶障礙發(fā)生率顯著高于對照組，提示OSAHS患者在認知過程出現(xiàn)了對信息進行加工和貯存的障礙。已知工作記憶包括負責加工位置、距離等空間信息的視空間模板和處理語音方面的信息語音環(huán)路以及中央執(zhí)行系統(tǒng)，其核心是系統(tǒng)位于前額。有研究顯示額葉損傷或與額葉后皮層區(qū)、皮層下的區(qū)域相聯(lián)系的信息通路受損后，患者即可出現(xiàn)明顯的注意力和工作記憶障礙〔7〕。OSAHS患者因反復(fù)出現(xiàn)夜間間斷低氧/低通氣，造成機體較強的氧化應(yīng)激反應(yīng)；而氧化應(yīng)激則可造成額、頂葉皮層、海馬等腦區(qū)結(jié)構(gòu)受損，是OSAHS工作記憶損傷的病理基礎(chǔ)〔8〕。從本研究背數(shù)、數(shù)字廣度、積累量表評分可以看出本組老年OSAHS患者語音信息工作記憶存在缺陷，同時本次評測中故事理解包括聽、自讀和聽看結(jié)合三種形式，其中聽故事理解得分最為明顯，提示老年OSAHS患者在聽覺通道接收信息時注意力差。神經(jīng)具有可塑性，患者及老年人的學習記憶能力通過一定方式訓練可提高或延緩障礙的加重。這就提示在對老年OSAHS患者進行學習記憶干預(yù)時，注意多通道結(jié)合的訓練方法或多感覺的刺激。此外本研究患者工作記憶變化與OSAHS程度相關(guān)，我們前期的動物實驗研究也顯示，不同程度的OSAHS模式低氧可導致動物腦內(nèi)氧化應(yīng)激程度不同、腦區(qū)信號如MAPKs差異性激活，遞質(zhì)釋放紊亂，動物出現(xiàn)不同程度的學習和記憶的損傷〔9〕。提示臨床工作中應(yīng)動態(tài)觀察OSAHS程度變化，應(yīng)盡早采取一定的干預(yù)方式，降低或延緩工作記憶障礙的發(fā)生及進展。HIF-1是一種維持氧平衡的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。動物實驗發(fā)現(xiàn)〔10〕睡眠呼吸暫停模式的間歇缺氧造成的反復(fù)缺氧后再復(fù)氧，可誘導機體HIF-1表達水平升高。有學者認為輕度或短時間缺氧，活性增加的HIF-1可通過激活紅細胞生成素、血管內(nèi)皮細胞生長因子、糖酵解酶等多種基因的轉(zhuǎn)錄，使機體耐受缺氧〔11〕，發(fā)揮缺氧器官的保護作用；而持續(xù)或重度缺氧時，HIF-1則通過調(diào)控iNOS基因水平，同時上調(diào)細胞內(nèi)p53水平，促進相關(guān)病理基因表達，引起細胞的凋亡，增加神經(jīng)毒性〔12〕。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS組患者HIF-1水平顯著高于對照組，且aMCI組HIF-1水平高于非aMCI組，結(jié)合OSAHS組工作記憶的變化情況，我們認為HIF-1參與OSAHS造成工作記憶損傷的病理過程。同時本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS組中HIF-1水平與工作記憶各項評分有一定的相關(guān)性，且在OSAHS中aMCI組HIF-1水平與記憶各項評分相關(guān)性較高，提示血漿HIF-1水平與OSAHS老年患者aMCI發(fā)生關(guān)系密切。已有動物實驗證實癡呆小鼠的學習記憶能力與其海馬區(qū)HIF-1細胞陽性數(shù)呈正相關(guān)〔13〕。張酈君等〔14〕發(fā)現(xiàn)，兒童注意力缺陷多動障礙(ADHD)患者血清HIF-1表達水平顯著高于正常對照組，且ADHD患者智商及注意集中的一致性能力與血清中HIF-1的含量呈顯著負相關(guān)，與我們的研究結(jié)果有一定的相似性。臨床上應(yīng)注意動態(tài)評測HIF-1變化情況，有助于早期識別患者工作記憶障礙的發(fā)生，預(yù)防遺忘性認知障礙的形成。本研究樣本量小、對產(chǎn)生的問題有待擴大樣本作進一步研究。

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〔2015-06-01修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

趙雅寧(1974-)，女，博士，教授，主要從事老年病研究。

閆小芳(1967-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事老年病學研究。

R563.8

A

1005-9202(2017)02-0419-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.072

1 華北理工大學護理與康復(fù)學院