脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與急性腦梗死危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

康建華 楊立順 袁海生

(天津市中醫(yī)藥大學(xué)附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300400)

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與急性腦梗死危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

康建華 楊立順 袁海生

(天津市中醫(yī)藥大學(xué)附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300400)

目的 評價(jià)血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2濃度與急性腦梗死(ACI)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性及與ACI復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法 將131例ACI患者根據(jù)病史及CT或磁共振成像(MRI)結(jié)果分為首發(fā)組(73例)和復(fù)發(fā)組(58例)，同時(shí)選擇健康查體者作健康對照組(41例)，檢測其血漿Lp-PLA2水平及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、非高密度脂蛋白(non-HDL)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)、同型半胱氨酸(HCY)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、尿酸(UA)等水平并進(jìn)行比較，分析Lp-PLA2與ACI首發(fā)組與復(fù)發(fā)組的關(guān)系。結(jié)果 ACI兩組血漿Lp-PLA2 水平顯著高于健康對照組(P<0.01)；復(fù)發(fā)組患者Lp-PLA2水平高于首發(fā)組(P<0.05)；血漿LP-PLA2水平與年齡、高血壓、TC、TG、non-HDL、hs-CRP、UA不相關(guān)；與性別、sdLDL、HCY、LDL-C呈正相關(guān)；與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示高血壓、Lp-PLA2、non-HDL、sdLDL、hs-CRP和HCY是ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C為保護(hù)因素。Lp-PLA2 、HCY、sdLDL為腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ACI患者血漿Lp-PLA2 水平ROC 曲線下面積為0.908(P=0.000)，腦梗死復(fù)發(fā)患者血漿Lp-PLA2 水平ROC 曲線下面積為0.833(P=0.000)。結(jié)論 血漿Lp-PLA2升高是ACI首發(fā)與復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一；血漿Lp-PLA2 水平對ACI復(fù)發(fā)有很高的預(yù)測價(jià)值；Lp-PLA2、sdLDL和HCY水平與ACI復(fù)發(fā)密切相關(guān)，Lp-PLA2、sdLDL和HCY聯(lián)合檢測可相互補(bǔ)充。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；急性腦梗死；非高密度脂蛋白；小而密低密度脂蛋白；同型半胱氨酸

腦梗死的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，是一種炎性反應(yīng)性疾病，在粥樣斑塊形成、進(jìn)展和最終破裂的過程中均有炎性反應(yīng)介質(zhì)參與。多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測輔助診斷腦梗死已受到重視。脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2作為一個(gè)新近研究的炎性反應(yīng)介質(zhì)可能直接參與AS。本研究旨在探討Lp-PLA2與急性腦梗死(ACI)發(fā)病及復(fù)發(fā)關(guān)系及ACI的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1月至2012年1月收治入我院的ACI患者131例，以腦梗死首次發(fā)作者為首發(fā)組78例，男47例，女31例，平均年齡(62±11)歲；一年內(nèi)發(fā)作兩次或兩次以上者為復(fù)發(fā)組53例，男42例，女11例，平均年齡(63±10)歲。同期選擇年齡、性別與ACI組相匹配的健康查體者，經(jīng)病史詢問既往無腦血管疾病史，近期未服用任何藥物者41例作為健康對照組，男26例，女15例，平均年齡(59±9)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病后48 h內(nèi)入院，所有病例診斷均符合2004年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》的標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)檢查確診。復(fù)發(fā)性腦梗死的判斷標(biāo)準(zhǔn)為首次腦梗死后原有癥狀痊愈或好轉(zhuǎn)后，1年內(nèi)再次出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位體征或者原有癥狀加重，均經(jīng)顱腦 CT 或 MRI 檢查證實(shí)。高血壓：有高血壓病史，正在服用降壓藥或未用藥，安靜狀態(tài)下非同日測量坐位右上臂肱動(dòng)脈血壓2次，取平均值，收縮壓(SBP)≥140和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 出血性腦卒中，梗死后腦出血；有明確栓子來源的腦梗死，先天發(fā)育異常所致的腦梗死；各種凝血機(jī)制異常及高黏血癥所致的腦梗死；合并有周圍血管性疾病的腦梗死；腫瘤、結(jié)核、肝臟疾病和自身免疫病等。嚴(yán)重的全身感染或發(fā)病前4 w出現(xiàn)潛在感染體征及癥狀。

1.4 常規(guī)生化指標(biāo)標(biāo)本采集和檢測 對所有初篩符合標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死患者于入院第2天清晨空腹、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康對照組當(dāng)日清晨各采集靜脈血5 ml，置于肝素鋰抗凝管內(nèi)，以3 000 r/min離心10 min后分離血漿。所有生化指標(biāo)均于標(biāo)本采集當(dāng)日采用西門子-1800全自動(dòng)生化分析儀檢測并記錄?？偰懝檀?TC)、甘油三酯(TG)和尿酸(UA)采用酶法終點(diǎn)法；同型半胱氨酸(HCY)為循環(huán)酶法。以上試劑均由北京九強(qiáng)公司提供；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均采用直接均相法檢測，試劑盒由日本協(xié)和株式會(huì)社提供。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法，試劑盒、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均購自日本電化生研株式會(huì)社。非高密度脂蛋白(non-HDL)=TC-HDL-C。

1.5 血漿Lp-PLA2與小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的標(biāo)本采集和檢測 對所有初篩符合標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死患者于入院第2天清晨空腹、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康對照組于當(dāng)日清晨各采集靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管內(nèi)，以3 000 r/min離心10 min后分離血漿，分為兩等份置于EP管中存于-80℃冰箱內(nèi)冰凍保存。為減少批間誤差及測量誤差，待全部標(biāo)本采集完成后集中檢測。用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿中Lp-PLA2水平。測定用酶標(biāo)儀為MK3，洗板機(jī)為MK2洗板機(jī)。Lp-PLA2試劑盒由中美合資天津康爾克生物技術(shù)有限公司提供，該試劑盒的測定批內(nèi)變異5.5%，批間變異7.8%。SdLDL為直接均相法，試劑盒、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均購自日本電化生研株式會(huì)社。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行單因素方差分析，Logistic回歸分析，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 ACI各組間相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)與健康對照組比較 ACI各亞組與健康對照組TG、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HDL-C、LDL-C、non-HDL、sdLDL、UA、HCY、Lp-PLA2、hs-CRP比較差異顯著(P<0.05)，新發(fā)組TC與健康對照組比較差異顯著(P<0.05)，復(fù)發(fā)組性別(男/女)與健康對照組比較差異顯著(P<0.05)；ACI各亞組間血壓、LDL-C、non-HDL、hs-CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ACI各亞組間性別、UA、HCY、HDL-C 、sdLDL、 Lp-PLA2比較差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 各組相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)及比較±s)

與健康對照組比較：1)P<0.05;與新發(fā)組比較：2)P<0.05

2.2 Lp-PLA2與ACI相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性 血漿Lp-PLA2水平與年齡(r=0.006,P=0.940)、高血壓(r=0.129,P=0.092)、TC(r=0.031,P=0.687)、TG(r=0.122,P=0.098)、non-HDL(r=0.054,P=0.480)、UA(r=0.023,P=0.767)、hs-CRP(r=0.144,P=0.060)不相關(guān)；與性別(r=0.201,P=0.08)、sdLDL(r=0.314,P=0.000)、LDL-C(r=0.187,P=0.014)相關(guān)；與HCY呈弱相關(guān)(r=0.09,P=0.045)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.232,P=0.002)。

2.3 ACI相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 以ACI為因變量，以性別、年齡、高血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、non-HDL、UA、hs-CRP、sdLDL、Lp-PLA2為自變量，首先進(jìn)行單因素回歸分析對自變量進(jìn)行篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ACI相關(guān)的危險(xiǎn)因素有高血壓、HDL-C、LDL-C、non-HDL、sdLDL、Lp-PLA2、 HCY、hs-CRP、UA。再以上述相關(guān)危險(xiǎn)因素為自變量進(jìn)行前進(jìn)逐步Logistic回歸分析，采用向前引入法，結(jié)果顯示：高血壓、Lp-PLA2、non-HDL、sdLDL和HCY是ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C為保護(hù)因素，見表2。

2.4 ACI復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 以ACI是否復(fù)發(fā)作為因變量，進(jìn)行回顧性對比分析，多因素Logistic逐步回歸分析顯示Lp-PLA2、HCY、sdLDL為腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

2.5 ACI患者血漿Lp-PLA2水平ROC 曲線分析 ACI患者血漿Lp-PLA2 水平ROC 曲線下面積為0.908(P=0.000)，95%CI(0.860，0.956)。Lp-PLA2水平用于判斷ACI的發(fā)生有顯著意義。選取117.94 μg/L為診斷界值點(diǎn)時(shí)靈敏度為0.893，特異度為0.805,陽性預(yù)測值為82.08%，陰性預(yù)測值為88.26%。ACI復(fù)發(fā)患者血漿Lp-PLA2 水平ROC 曲線下面積為0.833(P=0.000)，95%CI(0.678，0.863)，選177.31 μg/L為診斷界值點(diǎn)時(shí)判斷ACI患者1 年內(nèi)再次發(fā)生腦血管事件，靈敏度為0.943，特異度為0.613，陽性預(yù)測值為70.90%，陰性預(yù)測值為91.49%。ACI復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HCY的ROC 曲線下面積為0.679(P=0.000)，95%CI(0.593，0.764)；sdLDL的ROC 曲線下面積為0.777(P=0.000)，95%CI(0.686，0.764)。

表2 ACI危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

表3 ACI復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3 討 論

腦梗死是一種多因素所致的臨床綜合征，對于已經(jīng)腦卒中的患者，盡管傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素的應(yīng)用在總體上能大致預(yù)測其預(yù)后，但臨床醫(yī)師僅能預(yù)測50%～60%的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，因此需要探尋預(yù)后的其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素及潛在的血清標(biāo)志物以提供預(yù)測能力，從而采取相應(yīng)的治療和預(yù)防策略改善預(yù)后，預(yù)防再次腦卒中。腦梗死的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂已被公認(rèn)為是AS發(fā)生發(fā)展過程中的核心因素。將穩(wěn)定的炎性標(biāo)志物與有效的血脂指標(biāo)聯(lián)合檢測比單項(xiàng)檢測更能有效地預(yù)測心腦血管病的發(fā)生和預(yù)后〔1〕。

Lp-PLA2作為一種新的AS炎癥標(biāo)志物，由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，分子質(zhì)量為50 kD的鈣離子非依賴性絲氨酸酯酶，又稱血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，水解氧化的磷脂釋放促炎癥溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸。Lp-PLA2結(jié)合于血循環(huán)中的低密度脂蛋白(LDL)，尤其易與sdLDL顆粒結(jié)合，其活性可以代表血漿中sdLDL顆粒的水平，故可促進(jìn)AS，是心、腦血管病的重要危險(xiǎn)因素。血漿Lp-PLA2活性與Lp-PLA2濃度呈正相關(guān)。Lp-PLA2活性在不同亞種LDL中不同，sdLDL上該酶活性最高。女性Lp-PLA2活性低于男性，這與女性心血管危險(xiǎn)因素較少有關(guān)〔2〕，也可能與雌激素水平有關(guān)。研究通過原位雜交和免疫細(xì)胞化學(xué)實(shí)驗(yàn)證明〔3〕，在AS的斑塊中Lp-PLA2的活性及其mRNA表達(dá)都顯著增高，并從單核苷酸多態(tài)性的角度證明了Lp-PLA2具有促進(jìn)AS作用，因此是評價(jià)冠心病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素。Ballanyne 等〔4〕對12 762例志愿者進(jìn)行研究，觀察6 d后194例腦卒中患者血液中Lp-PLA2 水平顯著高于非腦卒中人群。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了Lp-PLA2在AS中的作用。除此之外亦證實(shí)高水平的Lp-PLA2也存在于易破裂斑塊，血漿中的Lp-PLA2是從這些斑塊釋放進(jìn)入血液循環(huán)的。因此Lp-PLA2是一種易損斑塊的循環(huán)標(biāo)志物，檢測其水平可評估心腦血管病患者的危險(xiǎn)程度。本研究結(jié)果顯示血Lp-PLA2升高是ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與腦梗死的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Cojocaru等〔5〕也發(fā)現(xiàn)在非心因性腦梗死患者中Lp-PLA2水平明顯高于對照組，Lp-PLA2對于腦梗死的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值，可見Lp-PLA2 在促進(jìn)炎癥發(fā)生和引起AS形成過程中起著重要作用，是AS形成過程中的一個(gè)關(guān)鍵性酶。Lp-PLA2與AS斑塊形成及斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)，成為以AS為病理、生理基礎(chǔ)的缺血性腦卒中的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。

已有研究結(jié)果表明，Lp-PLA2 活性主要與LDL〔6〕，鐵蛋白水平以及他汀類藥物使用有關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血漿Lp-PLA2水平與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與TC、LDL-C呈正相關(guān)，而與性別、年齡、TG、吸煙、高血壓、CRP 均無關(guān)〔7〕；王磊等〔8〕研究結(jié)果顯示，血漿Lp-PLA2與TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lp(a)均無關(guān)。國外Elkind等〔9〕研究認(rèn)為hs-CRP 與LP-PLA2 水平呈弱相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示作為ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血清Lp-PLA2主要存在于有致AS作用的脂蛋白中，如前所述Lp-PLA2的活性與其所結(jié)合的LDL的種類有關(guān)，與sdLDL結(jié)合的Lp-PLA2活性最高，并且有更強(qiáng)的致AS的作用。Lp-PLA2與HDL-C結(jié)合量少的主要原因在于人類Lp-PLA2是高度糖基化的，該特性決定了Lp-PLA2與HDL-C結(jié)合較為困難，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。與之前研究結(jié)果有所不同，原因可能與樣本含量偏小、人群種族差異、飲食結(jié)構(gòu)不同、可能的藥物使用有關(guān)。

美國膽固醇教育計(jì)劃第三版成人治療指南中正式提出以non-HDL作為調(diào)脂第二目標(biāo)，將sdLDL列入新發(fā)現(xiàn)的重要心血管病危險(xiǎn)因素之一〔10〕。在臨床應(yīng)用中sdLDL和 non-HDL-C等均未能得到足夠的重視。本研究ACI首發(fā)組與復(fù)發(fā)組non-HDL 和sdLDL與健康對照組比較有顯著差異；ACI兩組間sdLDL有顯著差異，non-HDL兩組間無顯著差異，說明sdLDL與傳統(tǒng)脂質(zhì)相比，其對腦梗死發(fā)生發(fā)展及預(yù)測有著更為重要的臨床意義。Lp-PLA2與non-HDL不相關(guān)，可能的原因與樣本選擇有關(guān)，non-HDL所包含的各類脂蛋白顆粒數(shù)側(cè)重不同；人群種族差異和可能的藥物使用等有關(guān)。在ACI患者中Lp-PLA2與sdLDL顯著相關(guān)，可能的原因是由于Lp-PLA2活性主要與LDL 亞種即sdLDL有關(guān)，ACI患者中Lp-PLA2的活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致更多的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集，這些細(xì)胞又分泌Lp-PLA2，從而形成惡性循環(huán)，使得體內(nèi)形成Lp-PLA2增多。與sdLDL結(jié)合的Lp-PLA2活性最高。而sdLDL在血漿停留的時(shí)間更長，并且有更強(qiáng)的致AS作用〔11〕。由此說明炎癥因素與脂代謝紊亂有關(guān)。關(guān)于Lp-PLA2與sdLDL相關(guān)分析報(bào)道尚少，在今后的臨床研究中還有待大樣本多中心的研究和臨床觀察。

研究提示HCY亦可能是一種炎癥刺激物，促發(fā)炎癥反應(yīng)〔12〕，而由細(xì)胞免疫所介導(dǎo)的局部和非局部慢性炎癥參與了AS及其并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的全過程。本研究結(jié)果顯示血漿Lp-PLA2與HCY呈弱相關(guān)，二者可能共同作用引起腦血管病的發(fā)生，可能的機(jī)制是：作為炎癥刺激物HCY，促發(fā)炎癥反應(yīng)，可與LDL結(jié)合成復(fù)合物，形成泡沫細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、功能失調(diào)，從而促使炎癥因子Lp-PLA2分泌導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)及形成新的AS斑塊。高濃度的HCY是冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病、外周血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，可增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，定期檢測可能有助于早期預(yù)測復(fù)發(fā)。降低HCY的濃度，對急性腦血管病的預(yù)防和治療具有積極的臨床意義。本研究結(jié)果證實(shí)血清炎性標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2、hs-CRP 水平升高和高HCY是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。hs-CRP是系統(tǒng)急性期非特異性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，而Lp-PLA2可能在心腦血管病的炎癥反應(yīng)中起著更特異性的作用。選擇Lp-PLA2 作為預(yù)測指標(biāo)具有下列優(yōu)點(diǎn)：Lp-PLA2 檢測受其他因素影響較小，特異性較高、重復(fù)性好、可靠性高;檢測方法簡單、采樣及樣本儲(chǔ)存方便，使用常規(guī)的酶聯(lián)免疫試驗(yàn)方法即可檢測之，可檢測血清或血漿，標(biāo)本可以在低溫冰箱保存達(dá)半年之久。因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)重視高水平血清Lp-PLA2、hs-CRP和高HCY 的出現(xiàn)，以利于早期發(fā)現(xiàn)高危患者，及時(shí)采取積極措施合理控制，以延緩AS的進(jìn)展、穩(wěn)定AS性斑塊，對預(yù)防腦梗死的發(fā)生和復(fù)發(fā)可能有一定的作用。

目前國內(nèi)外對于腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析，大多數(shù)只局限于單因素分析，尚缺乏水平較高的多因素系統(tǒng)性研究。Lp-PLA2在腦梗死風(fēng)險(xiǎn)評估中起到一定的作用，Lp-PLA2可用于腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，也有研究表明當(dāng)Lp-PLA2與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素結(jié)合在一起可進(jìn)一步提高傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素預(yù)測AS腦梗死發(fā)病的價(jià)值〔13〕。本文結(jié)果說明Lp-PLA2、HCY、sdLDL水平用于判斷ACI的發(fā)生和ACI的復(fù)發(fā)可能有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，判斷ACI 患者1 年內(nèi)發(fā)生腦血管事件有較高的預(yù)測價(jià)值，應(yīng)對腦梗死高危人群的血漿Lp-PLA2、sdLDL、HCY升高引起重視，Lp-PLA2可能與HCY、sdLDL高危險(xiǎn)因素共同作用，這些因素的復(fù)合存在一定程度上影響ACI 的預(yù)后，需進(jìn)行積極的干預(yù)治療，預(yù)防腦梗死的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

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〔2015-07-07修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

天津市北辰區(qū)衛(wèi)生局科研基金資助項(xiàng)目(No.bcws2011-06;No.bcws2012-01)

康建華(1972-)，女，副主任技師，主要從事生物化學(xué)檢驗(yàn)與臨床研究。

R338

A

1005-9202(2017)02-0333-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.030