腸道菌群變化在2型糖尿病診療中的價(jià)值

宋丹丹，劉 煜

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

腸道菌群變化在2型糖尿病診療中的價(jià)值

宋丹丹，劉 煜*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

1 腸道菌群與2型糖尿病

人體胃腸道中存在著大量的正常菌群，其腸道內(nèi)微生物主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門以及疣微球菌門組成，而厚壁菌門及擬桿菌門占優(yōu)勢(shì)，某些病毒及真核生物也同時(shí)存在于腸道內(nèi)[3]。腸道菌群和肥胖癥的發(fā)生有很大的關(guān)系，其與2型糖尿病的關(guān)系亦是如此，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，改變腸道菌群構(gòu)成，可以控制與肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生[4]。2型糖尿病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制即為胰島素抵抗，而肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要因素，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能變化可促進(jìn)肥胖的發(fā)生[5]。通過對(duì)肥胖人群體內(nèi)菌群的研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)厚壁菌門的數(shù)量有增多的現(xiàn)象，而擬桿菌的數(shù)目則與之相反[6]。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，把肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，被移植過菌群的小鼠與消瘦小鼠相比，其體脂含量顯著增加并且產(chǎn)生胰島素抵抗[7]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門相比于擬桿菌，前者可以更有效地提取碳水化合物的熱量[8]。測序比較肥胖小鼠和正常小鼠的腸道基因組發(fā)現(xiàn)，兩者的基因構(gòu)成存在差異，并且肥胖小鼠腸道內(nèi)的微生物富含更多參與能量代謝的基因，導(dǎo)致更容易從食物中獲取能量而發(fā)生肥胖[9]。Xiuying Zhang等發(fā)現(xiàn)產(chǎn)丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prau-snitzii的數(shù)量在正常人群多于糖尿病前期人群，擬桿菌的數(shù)量在糖尿病人群中僅為糖尿病前期和正常人群的一半，尤微菌綱的數(shù)目在糖尿病人群中明顯減少[10]。Larsen等研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中擬桿菌的數(shù)量顯著減少，并且擬桿菌和厚壁菌門的比例與血糖值關(guān)系密切[11]。Wu.等發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌和普通類桿菌的數(shù)量在2型糖尿病人群中顯著低于非糖尿病人群[12]。許多動(dòng)物試驗(yàn)表明，腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的數(shù)目隨著血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平時(shí)，其數(shù)量反而增長[13]。同樣有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，2型糖尿病患者存在腸道乳酸桿菌增多而腸道雙歧桿菌數(shù)量減少的現(xiàn)象[14]，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。此外，腸道菌群可以引發(fā)慢性炎癥從而參與代謝性疾病的發(fā)生。研究表明，在肥胖、2型糖尿病患者體內(nèi)，白介素-6、白介素-1β、C反應(yīng)蛋白等許多炎性因子存在有表達(dá)過度的現(xiàn)象[15]。脂多糖是構(gòu)成革蘭陰性菌外膜的一部分，可激發(fā)宿主產(chǎn)生許多炎癥因子，產(chǎn)生炎性影響，進(jìn)而引起胰島素抵抗[16]。大量脂肪飲食導(dǎo)致腸道菌群的腸通透性明顯增長，此時(shí)細(xì)菌脂多糖較易入血液，激發(fā)內(nèi)毒素血癥，宿主炎癥因子分泌，炎性反應(yīng)發(fā)生，從而產(chǎn)生一系列代謝性疾病[17]。

2 阿卡波糖引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

阿卡波糖是a葡萄糖苷酶抑制劑，主要通過延緩混合性食物在胃的排空而抑制葡萄糖的吸收，從而使餐后血糖降低[18]。阿卡波糖在降低血糖方面有很高的安全性及有效性[19]，目前已被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病及2型糖尿病前期患者的臨床診療中。徐杰等通過對(duì)68例2型糖尿病患者進(jìn)行測試，在服用阿卡波糖治療3個(gè)月后，檢定他們糞便中雙歧桿菌的改變后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的雙歧桿菌數(shù)量相比于口服阿卡波糖治療組顯著減少[20]。曹曉紅等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在使用阿卡波糖進(jìn)行治療后，腸桿菌的數(shù)目和比例相比于對(duì)照組都有明顯的增加[21]。Benli Su等采用16S rDNA技術(shù)測定95例2型糖尿病患者服用阿卡波糖治療4周后，同樣發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿卡波糖治療組腸道雙歧桿菌水平較對(duì)照組顯著增長[22]。這和Aitken的研究相一致[23]。同樣，張秀英等通過實(shí)驗(yàn)得出，阿卡波糖使得腸道乳酸桿菌的數(shù)量增多，而有害菌的數(shù)量減少，腸道內(nèi)的生態(tài)環(huán)境得以改善[24]。

3 二甲雙胍引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

二甲雙胍作為糖尿病治療的一線用藥，其降糖機(jī)制主要有①通過直接降低肝臟的糖異生使空腹血糖降低；②提高外周組織對(duì)葡萄糖的攝取與利用使餐后血糖降低；③減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；④通過抑制線粒體復(fù)合物I和線粒體氧化磷酸化，減少脂肪合成，從而抑制胰島素抵抗；⑤增加胰腺胰島素敏感性，使β細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答提高；⑥升高GLP-1水平[25]。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能有其它的降糖機(jī)制，在人類和其他動(dòng)物中，腸道是二甲雙胍代謝和在體內(nèi)積累的重要場所[26]，據(jù)此推測二甲雙胍可以通過影響腸道菌群而降低血糖。Shin等以小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療后，產(chǎn)丁酸鹽菌Akkermansia muciniphila的豐度增加，從而使整個(gè)機(jī)體代謝得以改善[27]，這與Lee and Ko的研究相一致[28]。以往的研究表明，腸道菌群在促進(jìn)二甲雙胍吸收和利用葡萄糖方面發(fā)揮重要的作用[29]。孫煜等發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療2型糖尿病患者，其腸道菌群的群落組成變化明顯，種類增加，優(yōu)勢(shì)菌與健康人相比無明顯差異[30]。Jeffrey等發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以改善腸道菌群，在使用二甲雙胍的同時(shí)聯(lián)合使用胃腸道微生物調(diào)節(jié)劑可增加對(duì)二甲雙胍的耐受[31]。Heetae Lee等以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)高脂飲食小鼠擬桿菌數(shù)量較對(duì)照組明顯減少，相對(duì)地，厚壁菌門數(shù)量較對(duì)照組明顯增多，經(jīng)二甲雙胍治療高脂飲食小鼠后，高脂飲食小鼠的擬桿菌數(shù)量較前明顯增多，且與非高脂飲食小鼠接近[32]。Antonella Napolitano1等發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的腸道菌群的變化，并且這些變化與腸肝循環(huán)的膽汁酸和胃腸激素的變化緊密相關(guān)，具體表現(xiàn)在應(yīng)用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，在停用二甲雙胍治療1周后，其厚壁菌門的數(shù)量較前明顯增加，擬桿菌的數(shù)量較前降低顯著[33]。Xu Zhang等發(fā)現(xiàn)，肥胖2型糖尿病患者在采用二甲雙胍治療后，其腸道菌群的多樣性減低，乳酸桿菌和擬桿菌的豐度有所增長，但是梭狀芽孢桿菌的豐度減少[34]。此外，Karlsson等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腸桿菌科細(xì)菌如大腸埃希菌、志賀菌、肺炎克雷伯菌、沙門氏菌含量增加，而梭狀芽孢桿菌、真桿菌的水平則與之相反[35]。

4 DPP-4抑制劑引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

DPP-4抑制劑，具有選擇性抑制DPP-4活性的作用，能夠使患者體內(nèi)的胰升糖素樣多肽(GLP-1)的水平增加，從而實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)血糖水平的效果。而DPP-4 為二肽基肽酶-4，可通過使 GLP-1 分裂、降解而導(dǎo)致 GLP-1 失活。GLP-1 主要是由腸道上皮的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，其可以使胰島素分泌增加，而胰高血糖素分泌減少，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖同時(shí)抑制其凋亡，并且還可以減緩胃排空、產(chǎn)生飽脹感和食欲下降等，從而降低2型糖尿病患者的血糖。DPP-4抑制劑作為一類新型作用機(jī)制的降糖藥物，當(dāng)前已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于治療2 型糖尿病。近年的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可能有其他方面的降糖機(jī)制。帕力萬等發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠在應(yīng)用利拉魯肽后，導(dǎo)致在高脂飲食菌群數(shù)量減少的基礎(chǔ)上，菌群的數(shù)目再次減少[37]，提示利拉魯肽與腸道菌群存在某些聯(lián)系。Hwang,Park YJ等發(fā)現(xiàn)，使用抗生素喂養(yǎng)肥胖小鼠后，厚壁菌和擬桿菌的比值降低，肥胖小鼠的胰島素抵抗等現(xiàn)象明顯改善，同時(shí)GLP-1的分泌明顯增加，此實(shí)驗(yàn)提示厚壁菌和擬桿菌可能通過介導(dǎo)GLP-1的分泌調(diào)控肥胖小鼠的胰島素抵抗[37]。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中GLP-1水平增加時(shí)，厚壁菌與擬桿菌的水平降低[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌代謝物吲哚可以在短期內(nèi)調(diào)節(jié)腸促胰島素內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1[39]。有新的證據(jù)表明，GLP-1參與腸道菌群對(duì)膳食纖維或不易消化的碳水化合物的發(fā)酵從而保持能量平衡和血糖穩(wěn)態(tài)的過程[40]。已知DPP-4抑制劑主要通過抑制GLP-1的降解而發(fā)揮降糖作用，因此推測DPP-4抑制劑同樣可以影響腸道菌群的組成及數(shù)量而降糖。目前，已有部分學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律地應(yīng)用沙格列汀治療2型糖尿病患者2周后，腸道菌群的多樣性增加，腸道菌群構(gòu)成和正常人差異甚微[41]。

5 胃腸手術(shù)引起2型糖尿病患者腸道菌群變化

既往糖尿病的治療主要是內(nèi)科治療，然而并未能夠有效控制糖尿病及其并發(fā)癥，更難以完全恢復(fù)其對(duì)胰島素的敏感性及胰島B細(xì)胞的功能。因此，尋找有效的降糖方案已然成為了熱點(diǎn)，近年的研究表明，胃腸手術(shù)可以成為有效的控制血糖的方法[42]。眾所周知，肥胖是一種慢性低水平的炎癥狀態(tài)，肥胖的動(dòng)物和人類中腸道菌群存在某些變化，主要表現(xiàn)為擬桿菌的數(shù)量減少，而厚壁菌群的數(shù)量增加[43]。減重手術(shù)不但能明顯減輕體重，還能恢復(fù)胰島 β 細(xì)胞功能及對(duì)胰島素敏感性、維持血糖穩(wěn)態(tài)、減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和病死水平[44]。減重手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制主要涉及熱量限制及吸收不良，從而增加胰島素敏感性等。最新的研究表明，手術(shù)治療糖尿病可能與腸道菌群有著某些關(guān)系[45]。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸旁路手術(shù)后，Akkermansia的數(shù)量增加[46]。De-wang Su等發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者的腸桿菌較健康人增多，雙歧桿菌較正常人減少，胃轉(zhuǎn)流術(shù)后雙歧桿菌增加，腸桿菌減少[47]。Rubino等檢測了胃旁路手術(shù)后的糞便標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，胃旁路手術(shù)后厚壁菌數(shù)量較前降低，擬桿菌數(shù)量增多[48]。Alice P.Liou等發(fā)現(xiàn)，胃旁路術(shù)后2周，擬桿菌、疣微菌、大腸桿菌的數(shù)量較術(shù)前明顯增加[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個(gè)體的厚壁菌與擬桿菌的比例增加[50]，而醫(yī)學(xué)減肥手術(shù)后，厚壁菌與擬桿菌的比例降低[51]。另有研究發(fā)現(xiàn)，RYGB胃旁路手術(shù)后，蛋白菌的數(shù)量較前增加[52]。動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，RYGB胃旁路手術(shù)后，厚壁菌門數(shù)目減低而擬桿菌數(shù)目較前增加[53]。而在人類中，得到與此相似的結(jié)果[54]。研究發(fā)現(xiàn)，Laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG)術(shù)后，擬桿菌的數(shù)量明顯增加，而厚壁菌門的數(shù)量較前減少[55]，Sweeney TE得到了相似的結(jié)果[56]，均提示胃腸手術(shù)后腸道菌群變化與血糖水平關(guān)系密切。

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2015-10-26)

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