惡性胸腔積液細(xì)胞因子方面的診斷進(jìn)展

王洪娟，馬云飛，許 人，盛 輝

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130031)

惡性胸腔積液細(xì)胞因子方面的診斷進(jìn)展

王洪娟，馬云飛，許 人，盛 輝*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130031)

曾有大量文獻(xiàn)及研究報(bào)道：惡性腫瘤所引起的惡性胸腔積液占惡性胸腔積液的20%-30%，引起惡性胸腔積液最常見(jiàn)的原因是肺癌，其次是乳腺癌及淋巴瘤，有研究報(bào)道惡性胸腔積液的68%的原因是由以上三者所致[1-2]，生殖系、胃腸道及泌尿系腫瘤大約占MPE的15%，原發(fā)腫瘤病灶不明的也占有一定比例。無(wú)論MPE的病因?yàn)楹畏N腫瘤，一旦發(fā)現(xiàn)，則提示預(yù)后不良，總體上生存不超過(guò)6個(gè)月，而且患者的生活質(zhì)量也嚴(yán)重下降．因此，正確診斷并有效控制MPE有著重要的臨床意義。本文就惡性胸腔積液有關(guān)細(xì)胞因子診斷方面的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 細(xì)胞因子的一般特性

細(xì)胞因子大多為低分子可溶性蛋白質(zhì)，其分子量不超過(guò)20kDa，由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體進(jìn)而調(diào)控免疫應(yīng)答。目前公認(rèn)的特點(diǎn)為：①功能多樣性；②功能交叉性；③相互調(diào)節(jié)性；④通過(guò)于其受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)；⑤對(duì)特定組織的局部效應(yīng)；⑥具有自分泌或旁分泌的特點(diǎn)。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性等功能，形成了細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)人體的生理功能具有重要的作用。

2 細(xì)胞因子與惡性胸腔積液的關(guān)系

2.1 瘦素與腫瘤壞死因子

在惡性胸腔積液的患者體內(nèi)，由于瘦素能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可以刺激腫瘤細(xì)胞的分化增值，所以瘦素被稱(chēng)為一種新的生長(zhǎng)因子，大量研究表明：結(jié)核性胸腔積液患者體內(nèi)，瘦素水平明顯低于惡性胸腔積液患者[3]，瘦素可使腫瘤發(fā)生出血性壞死，李丹等[4]研究報(bào)道：在惡性胸腔積液患者體內(nèi)，血清中TNF-α的水平明顯高于結(jié)核性胸腔積液患者。在惡性胸腔積液患者體內(nèi)，由于TNF-α與瘦素水平均較高，所以，聯(lián)合檢測(cè)胸腔積液患者血清中瘦素與腫瘤壞死因子的水平對(duì)于提高惡性胸腔積液的檢出率具有重大意義。

2.2 同型半胱氨酸(Hcy)硫內(nèi)酯

同型半胱氨酸(Hcy)硫內(nèi)酯是由同型半胱氨酸HYC產(chǎn)生的，其作用是能夠加快細(xì)胞尤其是腫瘤細(xì)胞的增殖速率[5]，在惡性腫瘤細(xì)胞增殖分化及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中具有重要作用。有研究表明，血漿中Hcy的濃度在結(jié)核性和類(lèi)肺炎性胸腔積液患者體內(nèi)水平明顯低于惡性胸腔積液，因此同時(shí)檢測(cè)胸腔積液、血漿中的Hcy水平有助于鑒別良、惡性胸腔積液。

2.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促血管生成素2(Ang-2)

有研究表明，在腫瘤血管形成的過(guò)程中，Ang-2與VEGF對(duì)其起著調(diào)節(jié)性作用，并且二者相互促進(jìn)。具體表現(xiàn)為：一方面Ang-2能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，與此同時(shí)VEGF也能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞對(duì)于Ang-2的表達(dá)，因此同時(shí)抑制Ang-2和VEGF可以對(duì)腫瘤新生血管生成起到抑制作用[6- 7]。因此，聯(lián)合檢測(cè)胸水中VEGF 及Ang-2 的含量是鑒別良性與惡性胸腔積液的一種好方法。

2.4 PCT(降鈣素原)

降鈣素原在健康人體內(nèi)的含量非常低，生理狀態(tài)下，它是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的。關(guān)于診斷良、惡性胸腔積液，Kim etal[8]提出，PCT(降鈣素原)在胸腔積液中的濃度有一定的價(jià)值,在惡性胸腔積液患者的胸腔積液中，其濃度高于結(jié)核性胸腔積液。但在診斷惡性胸腔積液方面，其敏感性及特異性均較低，因此單項(xiàng)檢測(cè)PCT具一定的局限性。有研究表明，聯(lián)合PCT及CEA可以顯著提高惡性胸腔積液檢測(cè)的特異性(95%)和敏感性(97%)。當(dāng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)結(jié)果無(wú)陽(yáng)性時(shí),同時(shí)檢查PCT和CEA可以減少誤診率,也可以減少漏診率。

2.5 IFN-r因子

IFN-r因子是由活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，屬于細(xì)胞因子干擾素Ⅱ型，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等多種特性。盛學(xué)岐等[9]對(duì)胸腔積液中的IFN-r的含量進(jìn)行比較分析：其中34例屬于結(jié)核性胸腔積液、31例屬于惡性胸腔積液。結(jié)果：在惡性胸腔積液中，IFN-r陽(yáng)性率明顯低于結(jié)核性胸腔積液。在結(jié)核性胸腔積液診斷方面，IFN-r的靈敏度和特異度分別為97%和94%。有學(xué)者[10-12]在研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性胸腔積液患者體內(nèi)，IFN-γ的水平明顯高于惡性胸腔積液。于此同時(shí)，一些學(xué)者的研究[13-15]也證實(shí)，IFN-γ在結(jié)核性胸腔積液患者的診斷方面，有非常重要的意義。所以對(duì)于鑒別良惡性胸腔積液，IFN-γ可以作為重要的參考依據(jù)。

2.6 CD4+、CD69+T淋巴細(xì)胞

胡云才等[16-18]對(duì)惡性腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行研究：在惡性胸腔積液中，CD4+CD69+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平明顯受到抑制，結(jié)果顯示：CD4+CD69+T淋巴細(xì)胞在惡性胸腔積液表達(dá)水平明顯低于結(jié)核性、類(lèi)肺炎性胸腔積液，其在結(jié)核性胸腔積液中的表達(dá)最高。Avgustin[19]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌素刺激后CD4+T淋巴細(xì)胞可高表達(dá)CD69分子，活動(dòng)性結(jié)核的患者明顯高于已規(guī)范治療無(wú)臨床表現(xiàn)的患者。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者外周血CD69表達(dá)水平明顯降低，并與腫瘤的分期呈負(fù)相關(guān)，手術(shù)切除病灶或化療后，CD69表達(dá)水平明顯有所上升[20]。在惡性胸腔積液中，CD4+CD69+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)受到抑制，T淋巴細(xì)胞的激活也受到抑制，由此看來(lái)，我們有必要深入去研究及探索惡性胸腔積液患者及腫瘤患者的免疫抑制作用機(jī)制，尋求有效的免疫治療手段，抵抗或減弱腫瘤細(xì)胞的免疫抑制功能，為惡性腫瘤的治療提供更有效更理想的策略。

2.7 TNF-ɑ

TNF-ɑ是一種多活性的細(xì)胞因子，它是由單核細(xì)胞核巨噬細(xì)胞刺激下產(chǎn)生的，能夠參與人體免疫調(diào)節(jié)，是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)因子。惡性腫瘤的患者機(jī)體的免疫力與正常健康人相比較的話是低下的，特別是細(xì)胞免疫的功能有所降低，機(jī)體的抵抗力無(wú)法與未患病前做對(duì)比。TNF-ɑ不僅可以進(jìn)行機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，而且對(duì)于腫瘤細(xì)胞有殺傷的作用。TNF-ɑ在結(jié)核性胸腔積液中的水平之所以要高于惡性胸腔積液，也許是與惡性胸腔積液中TNF-ɑ抑制物增高有關(guān)，由于其活性被抑制，導(dǎo)致其分泌的含量以及釋放的過(guò)程也受到影響，最終導(dǎo)致 TNF-ɑ的水平在惡性胸腔積液中較低[21]。許西林[22]等人報(bào)道：在惡性胸液中，TNF-ɑ的濃度遠(yuǎn)低于結(jié)核性胸腔積液。另有研究報(bào)道稱(chēng)，在惡性胸腔積液中，TNF-ɑ的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于結(jié)核性胸腔積液，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。Barnes 等[24]研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)核性胸腔積液中 TNF-ɑ有高表達(dá)，對(duì)于鑒別診斷有意義。

2.8 IL-6

IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子。在人體體內(nèi)，當(dāng)病毒、細(xì)菌及其內(nèi)毒素侵襲T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞時(shí)，可產(chǎn)生IL-6。在急性炎癥反應(yīng)中，IL-6有很重要的作用[25-26]。Jirikt等[27]認(rèn)為：當(dāng)機(jī)體收到炎癥刺激時(shí)，IL-6主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在胸腔積液患者體內(nèi)，T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生并分泌IL-6。在胸膜受到刺激情況下，T細(xì)胞被激活后產(chǎn)生IL-6。Hirano等[28]收集大量結(jié)核性胸腔積液患者，并從中分離T細(xì)胞，以上T細(xì)胞給予PPD刺激后可產(chǎn)生IL-6，間接性反映了結(jié)核性胸腔積液中存在大量的IL-6。相反，在惡性胸腔積液中，T細(xì)胞的功能受到抑制，不能分泌IL-6，以上研究提示：在結(jié)核性滲出液中，IL-6水平明顯高于惡性滲出液組及漏出液組。因此，胸腔積液的IL-6的水平測(cè)定可作為一種鑒別良、惡性胸腔積液的重要手段。

2.9 中性粒細(xì)胞活化肽-78

由78個(gè)氨基酸組成的中性粒細(xì)胞活化肽-78，屬于趨化性細(xì)胞因子超家族成員之一，在結(jié)構(gòu)及功能上具有相關(guān)性，它們具有活化和趨化特定的白細(xì)胞群的作用。作為其效應(yīng)細(xì)胞的中性粒細(xì)胞，因?yàn)槠浔砻娲嬖贑XC趨化因子受體(CXCR2)受體，中性粒細(xì)胞活化肽-78與受體結(jié)合后，可以延遲中性粒細(xì)胞凋亡，同時(shí)刺激白細(xì)胞分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)胸腔微環(huán)境形成復(fù)雜的因子網(wǎng)絡(luò)；另外，未凋亡的中性粒細(xì)胞對(duì)新生血管的生成具有促進(jìn)及重構(gòu)作用。新生血管可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，并為腫瘤的血液和淋巴轉(zhuǎn)移提供了有利的條件，因此新生血管對(duì)腫瘤的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)移有著非常重要的作用[29]。有研究表明：在結(jié)核性胸腔積液中，性粒細(xì)胞活化肽原-78的水平明顯低于惡性胸腔積液，因此中性粒細(xì)胞活化肽原-78對(duì)于輔助診斷良、惡性胸腔積液有非常重要的作用[30]。

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1007-4287(2017)01-0163-03

王洪娟，女，在讀臨床醫(yī)學(xué)研究生碩士，主要從事間質(zhì)性肺疾病及肺癌的診斷及治療研究。

2015-11-26)

*通訊作者