房顫患者預(yù)防卒中的抗凝干預(yù)臨床研究進(jìn)展

張 欣,苗 陽,何金婷*,徐忠信*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科)

房顫患者預(yù)防卒中的抗凝干預(yù)臨床研究進(jìn)展

張 欣1,苗 陽2,何金婷1*,徐忠信1*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)為臨床工作中較常見的一類心律失常，日益得到臨床醫(yī)生,特別是神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、血管外科等科室醫(yī)生的注意。一般人群中每100人就有1-2人患心房顫動(dòng)。AF患者會(huì)出現(xiàn)多器官系統(tǒng)的嚴(yán)重臨床結(jié)局,且其發(fā)生頻率極高。預(yù)防這些事件是AF的主要治療目標(biāo)[1]。2004年我國一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究以得出，心房顫動(dòng)患者缺血性卒中發(fā)生率為12.1%，遠(yuǎn)高于不伴房顫患者2.3%的缺血性卒中發(fā)生率,二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)[2]。心房顫動(dòng)患者的規(guī)范化治療刻不容緩，對(duì)于房顫患者進(jìn)行規(guī)范的抗凝治療以預(yù)防卒中,尤其是缺血性卒中的發(fā)生具有十分重要的臨床意義。

1 卒中/TIA患者合并房顫的判斷方法

在臨床工作中，如卒中/TIA患者合并以下情況應(yīng)警惕心源性卒中可能：①高齡患者(年齡≥70歲)發(fā)生嚴(yán)重卒中(NIHSS≥10分)；②以往曾出現(xiàn)不同動(dòng)脈分布區(qū)多發(fā)栓塞(主要包括空間多發(fā)及時(shí)間多發(fā)，空間多發(fā)包括前后循環(huán)同時(shí)梗死或雙側(cè)梗死)；③出現(xiàn)其他器官系統(tǒng)血栓栓塞征象(四肢動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈栓塞及腎臟和脾臟的楔形梗死)；④梗死范圍以皮層為主，或皮層下大范圍豆紋動(dòng)脈區(qū)梗死；⑤排除同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的基礎(chǔ)上,影像學(xué)發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈(MCA)高密度影；⑥經(jīng)神經(jīng)超聲反復(fù)評(píng)價(jià),閉塞大血管出現(xiàn)快速再通。如患者無明確房顫及其他可能心臟栓塞證據(jù),但根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)及臨床特征考慮不除外心源性栓塞,應(yīng)考慮陣發(fā)性房顫可能[3]。EMBRACE研究(Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrilation after a Cerebral Ischemic Event)[4]對(duì)24小時(shí)心電監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)或近期發(fā)生隱源性缺血性卒中的患者行時(shí)間更長的30天心電監(jiān)測(cè)，其檢出率為20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于重復(fù)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的4%。因此延長心電監(jiān)測(cè)時(shí)間有助于提高心房顫動(dòng)的檢出率。

2 評(píng)估房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)

目前臨床上使用較廣泛的評(píng)分系統(tǒng)主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc。2006年ESC/AHA/ACC心律失常指南中對(duì)CHADS2評(píng)分做出了明確推薦，并在臨床危險(xiǎn)分層中得到了廣泛的應(yīng)用。CHADS2評(píng)分為充血性心力衰竭(congestive heart failure)、高血壓( hypertension)、年齡(age)、糖尿病(diabeces mellilus)、卒中或短暫性腦缺血(stroke/TIA)首字母縮寫，可根據(jù)患者存在的危險(xiǎn)因素對(duì)其患卒中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：≥2分為高危組，一律建議行抗凝治療；1分為中危組，可行抗凝治療，也可行抗血小板聚集治療；0分為低危組，抗血小板聚集與抗凝治療均不建議使用。其簡便易行的特點(diǎn)使其成為目前臨床上使用最為廣泛的房顫患者卒中評(píng)價(jià)系統(tǒng)。研究人員于2010年提出了CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)可彌補(bǔ)部分CHADS2評(píng)分系統(tǒng)危險(xiǎn)因素較少的不足。與前相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分將年齡危險(xiǎn)分層分為≥75歲2分，65歲至75歲為1分，并增加了女性、周圍血管疾病及年齡65-75歲三個(gè)均為1分的危險(xiǎn)因素。2012年房顫更新指南同2010年房顫治療指南相比,明確提出CHA2DS2-VASc評(píng)分的真正意義在于找出無需進(jìn)行抗凝治療的真正低?；颊遊5]。其優(yōu)勢(shì)是能夠?qū)HADS2評(píng)分為0分的患者再次進(jìn)行分層，篩選出一部分卒中風(fēng)險(xiǎn)仍較高的患者，對(duì)于“真正低危”患者的檢出具有較大意義。對(duì)于兩種評(píng)分系統(tǒng)的具體區(qū)別、何種情況下適用，朱俊教授和胡大一教授[6]認(rèn)為CHADS2評(píng)分簡單易行，對(duì)我國現(xiàn)階段比較適用。CHA2DS2-VASc是在歐美國家抗凝治療已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)水平的產(chǎn)物。2011年全球RE-LY房顫注冊(cè)研究中的出的結(jié)論在歐洲心學(xué)病年會(huì)上公布，2023例我國急診房顫患者入選。根據(jù)指南建議應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療的患者(CHADS2≥2分)中，抗凝比例不足10%。而這一數(shù)字可能仍高于真實(shí)生活中人群流行病學(xué)調(diào)查中抗凝治療的比例。RE-LY房顫注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示，我國無論是進(jìn)行抗凝治療的患者人數(shù)還是INR的達(dá)標(biāo)率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國家。因此CHADS2評(píng)分仍適用于我國。根據(jù)在線發(fā)表于《美國心臟病協(xié)會(huì)雜志》的一項(xiàng)研究表明，ATRIA評(píng)分(年齡，既往卒中病史，女性，糖尿病，心力衰竭，高血壓，蛋白尿，終末期腎臟疾病或估計(jì)腎小球?yàn)V過率小于45 ml/min/1.73 m2)作為一項(xiàng)新的房顫患者卒中評(píng)分與目前臨床使用的評(píng)分系統(tǒng)相比具有一定優(yōu)勢(shì)[7]，其對(duì)于低危組的敏感性高于CHADS2,對(duì)于高危組的敏感性高于CHA2DS2-VASc評(píng)分,但其在臨床上應(yīng)用較少。于2016年加拿大房顫管理指南提出使用“CHADS65”評(píng)分方法來指導(dǎo)房顫患者抗凝治療，即年齡≥65歲使用口服抗凝藥物治療，年齡小于65歲患者如合并CHADS2中任一危險(xiǎn)因素均應(yīng)行口服抗凝藥物治療；不存在上述條件，但有冠心病及動(dòng)脈血管疾病(包括冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈及外周動(dòng)脈)患者應(yīng)行抗血小板聚集治療。

3 制定抗凝策略以降低房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)

2010年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)房顫治療管理指南中指出，對(duì)于存在≥1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素的AF患者，建議使用以口服抗凝藥物為主的規(guī)范化治療預(yù)防卒中發(fā)生，抗凝藥物主要包括控制良好的維生素K拮抗劑(VKA)或者一種新型口服抗凝藥物(NOACs)治療,控制良好意味著至少70%的時(shí)間可將INR范圍控制在2.0-3.0。瑞典2014年進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于阿哌沙班、華法林與阿司匹林在預(yù)防房顫患者患者發(fā)生卒中的成本效用研究[8]中顯示,對(duì)房顫患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)評(píng)價(jià)總體治療是否規(guī)范的重要指標(biāo)。同時(shí),在80%符合使用抗凝藥物的指證的房顫患者中,其比例并不盡如人意，只有42%-46%的患者使用了華法林進(jìn)行抗凝治療[9,10]。在這些使用華法林進(jìn)行抗凝治療的患者中，INR值能夠達(dá)標(biāo)的患者只占少數(shù)。另外一些不符合抗凝治療適應(yīng)癥的患者37%使用了阿司匹林,20%未接受治療[11]。2010年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)房顫治療管理指南建議在使用VKA進(jìn)行抗凝治療期間再發(fā)血栓栓塞事件，可以考慮提高抗凝強(qiáng)度,將INR2.0-3.0調(diào)整到最大的目標(biāo)INR(3.0-3.5)，而不是加用抗血小板藥。臨床上抗凝治療比例較低的原因除臨床醫(yī)生抗凝治療意識(shí)有待提高、擔(dān)心發(fā)生出血事件外，另一個(gè)重要原因是華法林治療窗窄，INR值需控制在2.0-3.0之間，否則將提高卒中或致命性大出血等并發(fā)癥的可能性，且因其受食物、藥物等相互作用影響大，對(duì)于INR值控制難度增大[12-14]。與華法林相比，NOAC具有明顯的受食物藥物影響小、不需監(jiān)測(cè)INR值等優(yōu)勢(shì)，但由于其半衰期較短，如漏服后血藥濃度迅速降低,抗凝作用很快消失，因此對(duì)于患者依從性要求較高。近幾年抗凝藥物使用率的下降使得推進(jìn)新型抗凝藥物成為治療的關(guān)鍵，歐洲心房顫動(dòng)診治指南建議以下情況者應(yīng)優(yōu)先選擇NOAC：(1)由于不能或不愿檢測(cè)INR值等原因而拒絕使用華法林治療的患者；(2)未經(jīng)過抗凝治療的患者；(3)既往使用華法林后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如出血，或INR值不穩(wěn)定的患者?？吹叫滦涂鼓幬锊l(fā)癥發(fā)生率較低,使用方便不需檢測(cè)INR值等優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，也需關(guān)注一些明顯的缺點(diǎn)，其藥物的清除和代謝、蛋白結(jié)合率及分布容積等藥動(dòng)學(xué)特性，會(huì)影響藥物的半衰期、透析清除率，因此腎功能不全患者在使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量[15]?，F(xiàn)在尚缺少新型抗凝劑的拮抗劑，如果發(fā)生了重大的出血事件，如何實(shí)現(xiàn)快速有效的止血將是不小的挑戰(zhàn)。新型抗凝藥物的的吸收由P-糖蛋白介導(dǎo)，所以抑制或誘導(dǎo)P-糖蛋白的藥物會(huì)使新型抗凝藥物的血藥濃度受影響。NOAC與合并其他抗血小板、抗凝及非甾體類藥物共同使用時(shí)會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，利伐沙班與餐同服可以使其的吸收和生物利用度增高。

2014年發(fā)布的中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南[16]中提出:對(duì)于心房顫動(dòng)患者的治療指導(dǎo)意見如下：①24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn)卒中/TIA患者合并房顫具有重要意義。②建議伴有心房顫動(dòng)(包括陣發(fā)性房顫患者)的缺血性腦卒中或TIA患者應(yīng)用適當(dāng)劑量的口服抗凝藥物治療。服用華法林時(shí)建議INR值維持在2.0-3.0(I a)。③可使用新型口服抗凝藥物替代華法林行抗凝治療，應(yīng)充分考慮個(gè)體化因素后進(jìn)行抗凝藥物的選擇(I A)。④對(duì)于抗凝時(shí)機(jī)的選擇，應(yīng)充分評(píng)估缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)后決定。指南建議如出血風(fēng)險(xiǎn)不高，應(yīng)于發(fā)病后14 d內(nèi)開始抗凝治療，如患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高，開始抗凝治療時(shí)間可適當(dāng)延長(Ⅱ B)。

另外，癱瘓重、年老及心房顫動(dòng)者發(fā)生深靜脈血栓形成(DVT)的比例更高，這與患者靜脈血流淤滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)相關(guān)，癥狀性DVT發(fā)生率為2%。DVT最重要的并發(fā)癥為肺栓塞。根據(jù)相關(guān)研究[17,18]建議抗凝治療可用于無禁忌癥的、發(fā)生DVT及肺栓塞高風(fēng)險(xiǎn)者(IA)。

綜上所述，個(gè)體化的藥物選擇可使患者的依從性得到有效提高，較關(guān)注如出現(xiàn)大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)是否能夠得到有效治療、經(jīng)濟(jì)能力難以承擔(dān)抗凝藥物價(jià)格、有條件且希望通過監(jiān)測(cè)INR值掌握抗凝治療狀況、以及腎功能不全和正在接受與新型抗凝藥物有相互作用的藥物的患者，使用華法林可能是更好的選擇。而TSOAC則比較適合那些能承受較高治療費(fèi)用、腎功能良好、食物及藥物使INR值難以維持穩(wěn)定、不愿或不能監(jiān)測(cè)INR值的患者。

4 房顫患者抗凝治療后出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

HAS-BLED 評(píng)分系統(tǒng)包括高血壓1分、異常肝腎功能各記1分、卒中1分、出血1分、INR值不穩(wěn)定1分、年齡大于65歲1分、藥物及飲酒各記1分。該評(píng)分廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)估出血事件風(fēng)險(xiǎn)，但其于CHADS2評(píng)分系統(tǒng)部分危險(xiǎn)因素的重疊使得卒中復(fù)發(fā)高?；颊咄ǔ槌鲅录甙l(fā)患者。2014年NICE房顫診療指南指出多數(shù)房顫(即使是出血事件風(fēng)險(xiǎn)較高)的患者其抗凝治療利大于弊。心房顫動(dòng)患者抗栓治療策略應(yīng)在充分評(píng)估腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及開始抗凝后的出血風(fēng)險(xiǎn)后提出[19]?，F(xiàn)專家基于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)與血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，對(duì)出血事件后重啟抗凝治療達(dá)成了以下幾點(diǎn)共識(shí)：后合并腦葉出血或腦淀粉樣變性的患者不建議重啟抗凝治療，而深部腦出血和血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危人群重啟抗凝治療；另外，無論是重否啟抗凝治療,抗血小板聚集治療都不能替代抗凝治療降低患者卒中風(fēng)險(xiǎn)[20]。對(duì)于再發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低或全身情況較差、不使用抗凝治療者，可使用抗血小板藥物進(jìn)行抗栓治療[21]。

5 抗凝治療發(fā)展預(yù)測(cè)

現(xiàn)我國抗凝治療規(guī)范性有待提高，2014年發(fā)表的中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南中指出患者二級(jí)預(yù)防的藥物依從性影響其臨床預(yù)后(II B)[11]?，F(xiàn)新型抗凝藥物已開始應(yīng)用于臨床，這些藥物抗凝療效好，且大出血等主要抗凝并發(fā)癥的發(fā)生率低于傳統(tǒng)藥物華法林，不需檢測(cè)INR值，受食物藥物相互作用影響小，以上因素均使其使用時(shí)的患者依從性優(yōu)于華法林。如部分新型抗凝藥物缺乏明確房顫適應(yīng)癥、價(jià)格昂貴等問題能夠得到有效解決,新型口服抗凝藥物終將能夠更加廣泛的應(yīng)用于臨床。

此外，一些有創(chuàng)非保守藥物治療手段可終止房顫發(fā)作或可降低房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，如射頻/導(dǎo)管消融手術(shù)等，值的一提的是左心耳封堵術(shù)已被明確評(píng)估為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中預(yù)防的一種替代療法。中國腦血管病1級(jí)預(yù)防指南2015關(guān)于左心耳封堵給出的推薦為對(duì)于不適合長期抗凝治療的心房顫動(dòng)患者，在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可考慮行左心耳封堵術(shù)(Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[22]。一項(xiàng)隨機(jī)比較經(jīng)皮左心耳WATCHMAN封堵器與華法林治療的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過平均18個(gè)月的隨訪期，左心耳封堵術(shù)組對(duì)于主要結(jié)局事件(包括缺血性或出血性腦卒中、心臟性或不明原因死亡或全身性栓塞)的預(yù)防效果不劣于華法林組。

越來越多的藥物及非保守治療方法應(yīng)用于臨床，副作用更小，遠(yuǎn)期預(yù)后更好，房顫患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥的發(fā)生率也會(huì)有所降低，房顫患者的生存質(zhì)量將得到進(jìn)一步的提高。

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1007-4287(2017)01-0159-04

張欣(1990-)，女，吉林人，碩士研究生在讀，主要從事腦血管病臨床研究。

2015-12-25)

*通訊作者