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    循環(huán)長鏈非編碼RNA在人類非腫瘤性疾病中的研究進展

    2017-02-13 06:33:08孫延文綜述審校
    中國實驗診斷學 2017年1期
    關鍵詞:編碼哮喘機制

    孫延文綜述,印 璞,于 庭*審校

    (1.吉林大學第二醫(yī)院,吉林 長春 130041;2.吉林省臨床檢驗中心)

    循環(huán)長鏈非編碼RNA在人類非腫瘤性疾病中的研究進展

    孫延文1綜述,印 璞2,于 庭1*審校

    (1.吉林大學第二醫(yī)院,吉林 長春 130041;2.吉林省臨床檢驗中心)

    隨著高通量測序、基因芯片等技術的興起以及生物信息學的應用,大量的基因組轉(zhuǎn)錄本被揭示,從此眾多的研究成果不斷涌現(xiàn),為揭示基因中的奧秘提供了新思路。研究發(fā)現(xiàn)[1],人類93%的基因組DNA可轉(zhuǎn)錄成RNA,編碼蛋白的基因僅僅為人類基因組的2%[2],而其余98%則為不具有或具有極低蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)。成百上千個非編碼RNAs被轉(zhuǎn)錄,并且被認為是具有不同大小、結(jié)構和生物功能的功能性RNA?;诜蔷幋aRNA的大小,非編碼RNA通常被分為:短鏈非編碼RNA和長鏈非編碼RNA?;驈V泛性研究揭示了真核基因組被大量轉(zhuǎn)錄成數(shù)千個長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA[3]。

    長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt,并且缺少功能性開放閱讀窗,存在于細胞核和細胞質(zhì)中[3]。lncRNAs有著不同的功能,包括信號傳遞、分子誘導、腳手架、誘導核糖核蛋白復合物等[4]。許多研究表明功能性lncRNAs與人類疾病相關[3-5]。最初在癌癥病人的體液中發(fā)現(xiàn)了具有診斷價值的RNA,這推動了人們對腫瘤患者體液(血液、尿液、腦脊液等)中RNA的研究[5]。隨著lncRNAs逐漸成為研究的熱點,人們不斷認識到lncRNAs不但在腫瘤患者血液內(nèi)存在,而且有報道發(fā)現(xiàn)lncRNAs可穩(wěn)定存在于人類非腫瘤性疾病的血漿或血清中,并在相關疾病診斷和治療方面具有潛在的應用價值[4,5],這使我們在研究相關疾病的病因、發(fā)病機制、預后等方面有了新方向。

    近幾年,人們對非腫瘤性疾病中循環(huán)lncRNAs的研究不斷涌現(xiàn),包括心血管疾病、Loeys-Dietz 綜合征、難治性哮喘、急性腎損傷、糖尿病、重度抑郁癥、喬本氏甲狀腺炎等。為了更系統(tǒng)的了解循環(huán)lncRNAs在非腫瘤性疾病中潛在的應用價值,該綜述就近幾年非腫瘤性疾病中循環(huán)lncRNAs的研究進展進行概述。

    1 循環(huán)LncRNAs與非腫瘤性疾病

    1.1 循環(huán)LncRNAs與心血管疾病

    心衰(heart failure,HF)是各種心臟結(jié)構或功能性疾病導致的心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。HF是一種預后差病死率高的復雜進行性疾病,是引起全球人口死亡和致殘的主要原因之一[6]?,F(xiàn)階段盡管有了改進的治療方案,但是患者預后情況仍然很差[7]。全基因組廣泛掃描技術提供了新的診斷方法和預后因子,并逐步篩選出了新的治療靶點。

    Regalla Kumar swamy等[5]發(fā)現(xiàn)心肌梗死后患者血漿中存在的大部分lncRNAs源自線粒體基因組。同樣,Kai-Chien Yang等[8]在人類左心室組織中發(fā)現(xiàn)篩選的大部分lncRNAs(約70%)也來自線粒體基因組。進一步研究發(fā)現(xiàn),lncRNA uc022bqs.1(long intergenic noncoding RNA predicting cardiac remodeling,LIPCAR)在心急梗死后心肌重塑、慢性收縮性心衰中異常表達,可以作為一種新型的心肌重塑標志物,同時指出LIPCAR在預測心衰患者未來心血管死亡率上也有一定的價值。Mélanie Vausort等[9]研究發(fā)現(xiàn)了在心肌梗死患者外周血中5種異常表達的lncRNAs與心血管危險因素、心肌缺血時間、心梗分型等有關,并且心肌梗死后血液細胞中的lncRNAs水平可能有助于預后的判斷。Kai-Chien Yang等[8]在進展型心衰和行支架手術的左心室組織中發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄本異常表達,其中與mRNA和miRNA不同的是,lncRNAs的表達可以區(qū)別不同原因所致的心衰,而且在行支架手術后的組織中異常表達更明顯。以上研究均表明lncRNAs在心衰患者的發(fā)病機制中有著重要的作用,但是其具體的作用機制以及特異性還需進一步的研究來闡明。

    1.2 循環(huán)LncRNAs與 Loeys-Dietz 綜合征

    Loeys-Dietz 綜合征(Loeys-Dietz syndrome,LDS)是以血管、骨骼異常病變?yōu)樘卣鞯某H旧w顯型遺傳結(jié)締組織病,其與馬凡綜合征有相似之處。Luo等[10]發(fā)現(xiàn)LDS。除了侵犯血管和骨骼肌外,還涉及到顱面部改變,如眼距過寬、裂腭、懸雍垂裂和顱縫早閉。由于對LDS的研究還不是很透徹,臨床診斷上也比較困難,在一些國內(nèi)的醫(yī)院LDS經(jīng)常被誤診為馬凡氏綜合征。Loeys和Dietz等[11]首次在2005年報道了LDS這一獨特的疾病,該疾病死亡年齡平均在26歲,主動脈瘤破裂易導致高死亡率。最主要的是,目前對于如何治療LDS還不是很清楚。

    Yu等[12]對LDS病人和正常人的血清樣本進行了lncRNAs基因芯片分析,發(fā)現(xiàn)了上調(diào)最顯著的lncRNA AK056155。由于大部分LDS病人很可能會形成主動脈瘤,他們也測定了主動脈瘤病人血清樣本中l(wèi)ncRNA AK056155的水平,發(fā)現(xiàn)lncRNA AK056155在主動脈瘤病人血清中同樣高表達。這表明lncRNA AK056155可能與LDS形成主動脈瘤有關,但是lncRNA AK056155的功能機制仍然不清楚。由于1型LDS由TGF-β1突變引起,Yu等[12]進一步研究了LncRNA AK056155和TGF-β1之間的關系,發(fā)現(xiàn)TGF-β1在人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中可以增加lncRNA AK056155的表達水平,此調(diào)節(jié)與AKT/PI3K信號通路有關。該研究也從一定程度上說明了在LDS病人中TGF-β1激活了AKT/PI3K信號,接著又激活了下游的LncRNA AK056155。因此,LncRNA AK056155可能成為治療LDS的靶基因。LDS疾病與異常的TGF-β1信號通路有關,一些研究也顯示TGF-β1信號通路在腫瘤的生長、發(fā)展和代謝中起著重要的作用[13]。同時,有研究表明AKT/PI3K信號通路與許多生物過程有關,包括增殖、凋亡、血管生成、腫瘤生成等[14,15]。

    1.3 循環(huán)LncRNAs與兒童難治性哮喘

    支氣管哮喘(bronchial asthma,簡稱哮喘)是由多種細胞(如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥疾病。其特征為可逆性氣流受限,并伴有反復發(fā)作性喘息、氣急、胸悶等癥狀。哮喘的病因不是很明確,其發(fā)病的危險因素為個體過敏體質(zhì)和環(huán)境因素。有研究報道,全球哮喘人數(shù)約有3億,死亡率約為10‰[16],其中兒童發(fā)病率較高。基于患者臨床病理生理、炎癥、治療等特征可分為多種類型[17]。其中兒童嚴重性哮喘通常與環(huán)境中過多接觸危險因素有關,但是有部分兒童患有難治性哮喘(SA),而他們并沒有接觸過環(huán)境中的危險因素[18]。因此,SA的發(fā)病機制還需進一步的探討。

    Helena Persson等[19]收集數(shù)例難治性哮喘患者、持續(xù)性哮喘患者和健康對照的外周血,分析了血液白細胞中mRNAs和非編碼RNAs的表達情況。他們發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄起始位點上游的一個已被注釋的長鏈基因間非編碼RNA(long intergenic noncoding RNAs,lincRNAs)和2個反義轉(zhuǎn)錄本。有研究報道細胞中特異表達的lincRNAs能夠被一些轉(zhuǎn)錄因子激活而調(diào)節(jié),如P53、NF-KB[20]。研究表明在易于獲得的外周血白細胞中可能存在SA的轉(zhuǎn)錄本生物標志物,這為臨床診斷和治療提供了依據(jù)[19]。Tsitsiou E等[21]發(fā)現(xiàn)外周血CD8+T 細胞中l(wèi)ncRNAs的表達水平與SA有關,CD8+T 細胞可能通過多種非編碼RNAs的調(diào)節(jié)作用在SA發(fā)病機制中起著重要的作用。Christina Orsmark-Pietras 等[22]也發(fā)現(xiàn)與持續(xù)性哮喘患者、健康對照相比,SA患者的外周血白細胞中大部分非編碼RNAs表達上調(diào),如核小RNA(small nuclear RNA)、核仁小RNA(small nucleolar RNA)、核糖體RNA(ribosomal RNA)、微小RNA(microRNA)等。但是在哮喘中,尤其是SA,非編碼RNA的作用機制還需進一步研究。

    1.4 循環(huán)LncRNAs與急性腎損傷

    急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一種常見的多病因引起的涉及多學科的臨床危重疾病。AKI根據(jù)急性腎功能不全的RIFLE分層標準,分為危險期、損傷期、衰竭期3個階段以及腎功能喪失、終末期腎病2個結(jié)局。AKI的發(fā)病率在住院病人中約為20%,在ICU危重病人中高達50%[23]。臨床上各種發(fā)展起來的新型診斷治療技術的應用仍未能降低AKI病人的死亡率。由于腎臟有著很強的代償功能,腎臟的結(jié)構改變早于功能改變,如果早期發(fā)現(xiàn)腎臟結(jié)構改變,這在很大程度上就可以降低AKI患者的死亡率。

    Lorenzen等[4]對AKI危重病人的血漿進行基因表達分析發(fā)現(xiàn),新型長鏈轉(zhuǎn)錄本RP5- 1104E15.6-001(TrAnscript Predicting Survival in AKI,TapSAKI)在患者血漿中表達具有特異性。在多因素Cox回歸分析和Kaplan-Meier曲線分析中發(fā)現(xiàn)血漿中l(wèi)ncRNA TapSAKI的濃度和APACHEⅡ評分可以作為AKI患者獨立的預后因子。Lorenzen等[4]通過細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)lncRNA TapSAKI與缺氧性腎小管上皮細胞有關。但是lncRNA TapSAKI的來源機制及其相關的異常調(diào)節(jié)機制還不明確,需進一步研究。

    1.5 循環(huán)LncRNAs與糖尿病

    糖尿病(diabetes melitus,DM)是由胰島素分泌和(或)作用缺陷引起,以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病,其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素的共同作用有關,但具體的病因和發(fā)病機制還未闡明。1型糖尿病(T1DM)是青少年型糖尿病,大多數(shù)是自身免疫性疾病,β細胞破壞而引起胰島素的絕對缺乏[24];2型糖尿病(T2DM)多見于成年人,則更為普遍。流行病學研究表明多種基因同其危險因素可能共同作用引起了T2DM[25]。

    Gay Carter等[25]在篩選糖尿病病人血清中l(wèi)ncRNAs的表達水平時發(fā)現(xiàn)與正常健康者相比,II型糖尿病患者血清中l(wèi)ncRNA GAS5的水平明顯降低。應用ROC曲線分析,血清中l(wèi)ncRNA GAS5水平在區(qū)別是否患有糖尿病上具有一定的準確性,可作為診斷糖尿病的輔助手段。同時,Gay Carter等[25]發(fā)現(xiàn)特異的lncRNAs可能與不同的細胞類型有關。Morán Ignasi等[26]也同樣發(fā)現(xiàn)人類胰島lncRNAs具有明顯的細胞類型特異性,并且這些lncRNAs在2型糖尿病中異常表達,說明了胰島細胞lncRNAs可能與β細胞的分化成熟過程和糖尿病的發(fā)病機制有關。Gay Carter等[25]還發(fā)現(xiàn)一些個體雖然未被診斷為糖尿病(糖化血紅蛋白水平在5.9%

    1.6 循環(huán)LncRNAs與重度抑郁癥

    重度抑郁癥(Major depressive disorder ,MDD)是一種情緒紊亂性疾病,其特征是情緒低落、活動減少以及思維減慢,并存在睡眠障礙和自殺傾向[27]。MDD的發(fā)病機制具有復雜性,其與多種系統(tǒng)的相互作用有關,如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦神經(jīng)系統(tǒng)等[28]。10%-15%的人群深受MDD的影響,并且具有高水平發(fā)病率、傷殘率和死亡率[29]。有研究發(fā)現(xiàn),社會交流的缺乏以及交流困難也是抑郁癥發(fā)生的主要危險因素之一[27]。

    為了研究循環(huán)lncRNAs在調(diào)節(jié)MDD中的作用,Liu等[3]應用基因芯片技術篩查MDD患者外周血中l(wèi)ncRNAs和mRNAs的表達情況,他們發(fā)現(xiàn)大量的lncRNAs和mRNAs在MDD患者外周血中明顯上調(diào),其中上調(diào)最明顯的lncRNA是FR344886。應用生物信息學技術,Liu等[3]進一步構建了與MDD相關的lncRNAs基因共表達網(wǎng)絡,他們發(fā)現(xiàn)lncRNAs可能通過調(diào)節(jié)基因的表達促成了MDD的分子發(fā)病機制。同時,Liu等[3]通過GO分析和代謝路徑分析(pathway analysis),還發(fā)現(xiàn)MDD的發(fā)病機制主要與基礎代謝中的多種基因表達調(diào)節(jié)抑制和信號轉(zhuǎn)導過程有關,如神經(jīng)發(fā)育性疾病。有報道表明異常的神經(jīng)發(fā)育是抑郁癥形成的重要病因[30]。Schroeder M等[31]表明在MDD的病因和病理生理方面,非編碼RNAs與突觸的可塑性、神經(jīng)形成和應激反應有著密切的關系。而且,有研究進一步說明lncRNAs在神經(jīng)可塑性、認知功能和一些神經(jīng)精神病學疾病的形成過程中起著重要的作用[32]。

    1.7 循環(huán)LncRNAs與喬本氏甲狀腺炎

    喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis,HT)是自身免疫甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis,AIT)的一種類型,又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎[33],首次于1912年由Hakaru Hashimoto報道[34]。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺病,女性發(fā)病率高于男性,高發(fā)年齡在30-50歲。HT病程長,大多數(shù)可發(fā)展而引起甲減。本病存在高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)[33]。HT的特征是正常的濾泡細胞逐漸消失,同時甲狀腺組織被淋巴浸潤物和纖維化樣組織所取代[35]。甲狀腺結(jié)構破壞和部分功能丟失使甲狀腺的功能逐漸減退,這種破壞性自身免疫反應的機制是很復雜的[36]。

    有研究表明,CD4+輔助性T細胞紊亂可能與HT的發(fā)病機制有關[37]。Th1細胞是一種產(chǎn)生IFN-γ的炎癥性CD4+T細胞,T-bet則是一種誘導Th1細胞IFN-γ產(chǎn)生的關鍵轉(zhuǎn)錄因子[38]。T-bet可激活Th1細胞中l(wèi)ncRNA IFNG-AS1的表達[39,40]。Vigneau,S等[41]首次報道了lncRNA IFNG-AS1是控制泰勒病毒(Theiler’s virus)持續(xù)感染的候選基因。在人和鼠類中,IFNG-AS1及其人類同源基因靠近IFN-γ的編碼基因[42]。Peng等[42]收集了HT患者的甲狀腺組織和外周血樣本,發(fā)現(xiàn)lncRNA IFNG-AS1在HT患者中高表達,并與循環(huán)Th1細胞的比例有關,而與CD8+IFN-γ + T 細胞比例無關。這可能說明了Th1細胞和CD8+T細胞產(chǎn)生IFN-γ的機制不同或者IFNG-AS1在Th1細胞和CD8+T細胞之間調(diào)節(jié)IFNG轉(zhuǎn)錄本的表達方式有所不同。Peng等[42]進一步應用RNA干擾技術開展體外實驗,發(fā)現(xiàn)IFNG-AS1可以調(diào)節(jié)人類Th1細胞中的IFNG轉(zhuǎn)錄本,但是該機制仍不清楚。同時,他們還發(fā)現(xiàn)IFNG-AS1的表達水平與TgAb或TPOAb的水平呈正相關關系,這表明IFNG-AS1的表達可能在一定程度上影響了HT疾病的嚴重程度。

    1.8 其他

    人類血液中游離RNA為我們?nèi)ヌ骄咳祟惤】?、疾病類型以及各種器官的形成等提供了很重要的依據(jù)。Winston Koh等[43]集中研究某種組織中高表達的基因(包括lncRNAs)在血液循環(huán)中的應用。他們對不同階段的孕婦進行研究,發(fā)現(xiàn)胎兒組織中的目標轉(zhuǎn)錄本可以在母親血液樣本中被檢測到,并且其存在的比例相對穩(wěn)定,同時發(fā)現(xiàn)不同階段的孕婦血液中目標基因的表達也不同。這一發(fā)現(xiàn)有利于提高懷孕期間對母親以及胎兒的監(jiān)護能力,進一步加深了對非編碼RNA的理解。Winston Koh等[43]同樣在阿爾茨海默病患者的血液中發(fā)現(xiàn)了游離RNA可能作為檢測疾病的潛在生物標志物。有研究表明,lncRNAs在適應性免疫反應中有調(diào)節(jié)作用,其可能與一些關鍵的調(diào)節(jié)有關[44]。血液中一些lncRNAs與尿毒癥的發(fā)病機制也有一定的關系[45]。

    2 展望

    目前,隨著人們對疾病中l(wèi)ncRNAs的逐步研究,越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn),其在人類疾病中的重要性也被認識到,同時部分lncRNAs的作用機制逐漸被揭示。循環(huán)血液中能夠檢測到異常表達的lncRNAs,這為我們解釋疾病的發(fā)病機制、尋求新型的疾病診斷標志物、預測疾病的發(fā)生發(fā)展等方面提供了新的視角。在精準醫(yī)療的大背景下,非侵入式方式獲得的血液中l(wèi)ncRNAs有助于疾病的精確分類診斷并制定個體化的預防治療方案。同時,與疾病活組織檢查相比,血液的檢測具有可行性強、危險性小、患者痛苦小等優(yōu)勢。但是,由于循環(huán)血液系統(tǒng)中l(wèi)ncRNAs的低表達,這就對相應的檢測技術敏感度提出了較高的要求。與mRNA和miRNA相比,lncRNAs已知的生物學功能只是很少的一部分,還需要更深入的研究來完善我們對lncRNAs的認識。這不僅會為科學研究提供新的研究方向,而且也會為疾病的靶向治療提供新的理論基礎。

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    1007-4287(2017)01-0155-05

    2016-03-30)

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