胃泌素釋放肽前體與神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診斷及預(yù)后中的價值

張曉偉，叢占杰，朱 華，雷 軍，吳雪峰*

(1.吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長春130012；2.長春市食品藥品監(jiān)督管理局高新分局，吉林 長春130021)

胃泌素釋放肽前體與神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診斷及預(yù)后中的價值

張曉偉1，叢占杰1，朱 華1，雷 軍2，吳雪峰1*

(1.吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長春130012；2.長春市食品藥品監(jiān)督管理局高新分局，吉林 長春130021)

小細胞肺癌(SCLC)的疾病特點是腫瘤快速生長和早期轉(zhuǎn)移擴散，對化療和放療敏感性強[1]。然而，這類腫瘤患者多數(shù)容易復(fù)發(fā)[2]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)已經(jīng)被用作小細胞肺癌診斷和治療監(jiān)測的一種有效生物標記物[3]。最近，對于小細胞肺癌也有報道胃泌素釋放肽前體(pro-GRP)可能作為一種有應(yīng)用前景的新生物標記物。胃泌素(GRP) 是一種腸道激素，最初從豬胃分離，廣泛地分布在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。pro-GRP據(jù)報道作為小細胞肺癌自分泌細胞生長因子比GRP顯示出更為顯著的穩(wěn)定性[5]。因此，本研究探討了pro-GRP與NSE在小細胞肺癌診斷及預(yù)后中的價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

隨機選取2013年8月至2014年12月我院確診的SCLC患者68例(男40例，女28例，平均年齡58.7±10.6歲)、非小細胞肺癌(NSCLC)患者122例(男81例，女41例，平均年齡55.2±10.9歲)、肺良性疾病患者144例(男80例，女64例，平均年齡54.2±17.1歲)和60名健康體檢者(男33例，女27例，平均年齡56.9±12.1歲)，檢測入組者血清pro-GRP和 NSE水平，分析評價各項指標在SCLC患者診斷中的價值。所有患者依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC) TNM系統(tǒng)進行分級[6]。分期根據(jù)臨床檢查，胸部、腹部及大腦計算層析掃描，支氣管鏡檢查和骨掃描。在患者及家屬知情同意情況下，并經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準將入組對象納入本研究。

1.2 儀器與試劑

ProGRP試劑盒采用北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司生產(chǎn)的胃泌素釋放前體檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫法)和ARCHITECT i2000 SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀 (美國雅培公司)，NSE試劑盒(羅氏公司生產(chǎn))。用BD促凝分離膠真空采血管采待測者晨空腹靜脈血5 ml，3000×g離心 15 min，取血清。分別按照操作說明進行血清pro-GRP和NSE水平檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS17.0數(shù)據(jù)包進行分析，計量資料組間比較采用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或秩和檢驗分析，生存分析時間從化療開始到隨訪評價結(jié)束或死亡。單因素分析采用Kaplan-Meier法或log-rank法，將單因素分析中有意義的變量納入到多因素Cox回歸模型，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血清ProGRP和NSE濃度比較

SCLC組分別與健康對照組、肺良性疾病組和NSCLC組間ProGRP和NSE水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)或(P<0.05)。SCLC組血清ProGRP水平均顯著高于健康對照組、肺良性疾病組和NSCLC組，SCLC組血清NSE水平均顯著高于健康對照組、肺良性疾病組和NSCLC組(見表1)。

表1 各組患者血清ProGRP和NSE濃度比較[M(Q-Q)]

注：a為SCLC組與健康對照組比較，P<0.01；b為SCLC組與肺良性疾病組比較，P<0.05；c為SCLC組與NSCLC組比較，P<0.01。

2.2 單因素生存分析預(yù)后及其影響因素

單因素分析發(fā)現(xiàn)ECOG評分(P<0.001)，分期(P=0.012)，ProGRP (P<0.001)和NSE(P=0.005) 與患者生存預(yù)后密切相關(guān)，而患者年齡、性別和腫瘤大小與SCLC患者預(yù)后無顯著相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 單因素Cox回歸模型分析

單因素Cox回歸模型發(fā)現(xiàn)，ECOG評分(HR=0.58，P=0.007)，分期(HR=0.47，P=0.018)，腫瘤大小(HR=0.66，P=0.045)，ProGRP(HR=1.38，P<0.001)和NSE(HR=1.53，P<0.001)是預(yù)測SCLC患者生存預(yù)后的危險因素(見表3)。

2.4 多因素Cox回歸模型分析

將表3中P≤0.05的變量進行多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果表明ECOG評分(HR=0.36，P=0.011)，分期(HR=0.38，P<0.001)，ProGRP(HR=1.25，P<0.001)和NSE(HR=1.41，P=0.009) 是預(yù)測SCLC患者生存預(yù)后的獨立危險因素(見表4)。

表2 單因素生存分析預(yù)后及其影響因素

表3 預(yù)后因素的單因素Cox回歸模型分析

表4 預(yù)后因素的多因素Cox回歸模型分析

3 討論

ProGRP在數(shù)種神經(jīng)內(nèi)分泌源性腫瘤中表達增加，之前的研究證實血漿ProGRP水平在SCLC患者中明顯高于NSCLC患者、良性肺病和健康對照人群，ProGRP單獨診斷SCLC 的靈敏度和特異性分別約60%和95%[7,8]。本研究中，SCLC組分別與健康對照組、肺良性疾病組和NSCLC組間ProGRP和NSE水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。SCLC組血清ProGRP水平82.43(22.54-3826.83)ng/L顯著高于健康對照組10.54(4.33-89.56)ng/L、肺良性疾病組27.84(6.83-773.49)ng/L和NSCLC組10.56(3.19-201.33)ng/L，SCLC組血清NSE水平40.81(4.33-238.75)ng/L均顯著高于健康對照組10.11(2.10-21.36)ng/L、肺良性疾病組10.34(1.88-69.43)ng/L和NSCLC組9.32(1.55-80.42)ng/L。這些結(jié)果說 明ProGRP是一個很好的SCLC診斷和療效監(jiān)測指標。與國外類似的報道結(jié)果一致[9]。血清NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標志，如神經(jīng)母細胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和SCLC，其中，SCLC患者中約70%NSE升高，可用于鑒別診斷、病情監(jiān)測、療效評價和復(fù)發(fā)預(yù)報[10]。

單因素Cox回歸模型發(fā)現(xiàn)，ECOG評分(HR=0.58，P=0.007)，分期(HR=0.47，P=0.018)，腫瘤大小(HR=0.66，P=0.045)，ProGRP(HR=1.38，P<0.001)和NSE(HR=1.53，P<0.001)是預(yù)測SCLC患者生存預(yù)后的危險因素。多因素Cox回歸模型分析表明ECOG評分(HR=0.36，P=0.011)，分期(HR=0.38，P<0.001)，ProGRP(HR=1.25，P<0.001)和NSE(HR=1.41，P=0.009) 是預(yù)測SCLC患者生存預(yù)后的獨立危險因素。一些研究報告闡明ProGRP水平對于順鉑為基礎(chǔ)的化療治療的患者預(yù)后無顯著的應(yīng)用價值[11]，而另一項研究發(fā)現(xiàn)ProGRP水平水平升高與明顯的中位生存時間縮短密切相關(guān)[12]。這些研究的差異可能與不同的研究使用不同腫瘤標記閾值級別有關(guān)。有研究表明，治療后Pro-GRP水平保持穩(wěn)定或顯著升高，提示治療無效或預(yù)示肺癌復(fù)發(fā)，臨床可再制定方案；同時，作為肺癌預(yù)后評估的重要指標，Pro-GRP水平高則預(yù)示愈后不良。相關(guān)研究也表明，Pro-GRP與CEA、CYFRA 21-1、NSE、SCC等其他肺癌相關(guān)腫瘤標志物相比，Pro-GRP更具有診斷和預(yù)后優(yōu)勢[13]，且Pro-GRP與NSE、CYFRA21-1、CEA聯(lián)合檢測可進一步提高敏感性[14-16]。

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1007-4287(2017)01-0089-03

2015-12-14)

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