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    前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的Meta分析

    2017-02-10 08:09:09劉勝楠吳克儉
    重慶醫(yī)學(xué) 2017年2期
    關(guān)鍵詞:生長(zhǎng)抑素異質(zhì)性胰腺炎

    陳 卓,劉勝楠,吳克儉△

    (1.江蘇省徐州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 221002;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇徐州 221002)

    前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的Meta分析

    陳 卓1,劉勝楠2,吳克儉2△

    (1.江蘇省徐州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 221002;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇徐州 221002)

    目的 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的療效和安全性。方法 檢索PubMed、Cochrane library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限均設(shè)定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年11月,收集所有前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入11篇文獻(xiàn),共927例患者。Meta分析結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療組可以顯著提高總有效率[OR=5.45,95%CI(3.48,8.52),P<0.01],改善臨床癥狀緩解時(shí)間[均數(shù)差(MD)=-15.20,95%CI(-18.17,-12.23),P<0.01],血淀粉酶[MD=-26.59,95%CI(-29.85,-23.34),P<0.01],血C反應(yīng)蛋白[MD=-23.95,95%CI(-27.68,-20.22),P<0.01],血白細(xì)胞介素-6[MD=-12.40,95%CI(-15.69,-9.11),P<0.01],組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,不良反應(yīng)發(fā)生率較低。結(jié)論 在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素可以有效提高重癥急性胰腺炎的治療效果,且安全性高,值得臨床推廣。

    前列地爾;生長(zhǎng)抑素;C反應(yīng)蛋白質(zhì);淀粉酶類;胰腺炎,急性壞死性;Meta分析

    急性胰腺炎(AP)是一種因胰酶異?;罨?,并伴隨大量炎性介質(zhì)釋放,從而導(dǎo)致胰腺及其周圍組織水腫、出血、壞死等炎性損傷的疾病[1]。作為其中一種臨床、病理分型的重癥急性胰腺炎(SAP),因其起病急、進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn),是當(dāng)前AP治療中的難點(diǎn)和重點(diǎn)?,F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)和臨床資料均已表明,炎癥反應(yīng)是SAP發(fā)病中出現(xiàn)多器官損害、衰竭,并發(fā)休克,甚至死亡的基礎(chǔ)[2]。因此,有效控制炎癥反應(yīng)成為治療SAP中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。前列地爾是一種屬于前列腺素(PGE1)類的生物活性物質(zhì),其通過血管擴(kuò)張改善微循環(huán),抑制血小板聚集,抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附、聚集、活化及釋放顆粒酶等機(jī)制發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用[3]。目前,國(guó)內(nèi)外已廣泛肯定了生長(zhǎng)抑素在SAP治療中的重要作用,且已有在臨床中將前列地爾用于SAP治療,并取得良好效果的報(bào)道[4],但尚缺乏循證方面的證據(jù)支持。鑒于此,本研究通過運(yùn)用Meta分析方法,對(duì)收集、整理的現(xiàn)有前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床工作提供客觀依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2015年11月。英文檢索詞為:alprostadil,prostaglandin E1,somatostatin,pancreatitis;中文檢索詞為:前列地爾、生長(zhǎng)抑素、胰腺炎。檢索過程以自由詞聯(lián)合主題詞方式檢索,同時(shí)檢索所收集文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以避免存在有遺漏的研究。

    1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象:年齡大于或等于18歲,種族、性別不限,診斷為SAP的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn):中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)于2003年制訂的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)》,國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)(IAP)于 2012年發(fā)布的《亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)(修訂版)》,2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺病學(xué)組制訂的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》;評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):Ranson評(píng)分和急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分);(2)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),并且提供了詳細(xì)的病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn);(3)干預(yù)措施:治療組在常規(guī)治療(禁食、胃腸減壓、抑酸藥等)基礎(chǔ)上接受前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療,對(duì)照組采用包括生長(zhǎng)抑素的常規(guī)治療;(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率、臨床癥狀緩解時(shí)間、血淀粉酶結(jié)局、血C反應(yīng)蛋白(CRP)結(jié)局、白細(xì)胞介素(IL)-6結(jié)局及不良反應(yīng)事件。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCT研究;(2)數(shù)據(jù)不真實(shí);(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),未提供充分原始研究數(shù)據(jù)亦未能索取原始資料;(4)排除有多種并發(fā)癥的病例。

    1.3 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成對(duì)全部文獻(xiàn)的檢索,對(duì)研究文獻(xiàn)閱讀全文后,符合納入標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,最后將所收集數(shù)據(jù)交叉核對(duì),通過討論解決出現(xiàn)的分歧。閱讀全文后進(jìn)行資料提取,提取的內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究的樣本量、干預(yù)措施、療程、臨床療效等結(jié)局指標(biāo)。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad量表的評(píng)分法,評(píng)價(jià)內(nèi)容主要基于:隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲及隨訪管理。評(píng)價(jià)數(shù)值為1~5分,1~2分為低質(zhì)量研究,3~5分為高質(zhì)量研究。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P>0.10,I2<50%表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若P<0.10,50%75%,表示異質(zhì)性明顯,不能進(jìn)行合并分析。二分類資料分析結(jié)果采用OR和95%CI表示,連續(xù)性資料分析結(jié)果采用均數(shù)差(MD)和95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量,均按α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并以漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 初步檢索共獲取37篇文獻(xiàn),英文1篇,中文36篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)15篇,剩22篇;經(jīng)過閱讀文題、摘要和全文后,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步篩選,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究11篇[5-15],共927例患者,全部為中文文獻(xiàn),研究地點(diǎn)均在中國(guó)。納入的11篇文獻(xiàn),1篇未提及隨機(jī)方法,10篇提及采用隨機(jī)方法,其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法;所有研究均未提及盲法,但所有研究都完成了隨訪管理,結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。納入研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組所有的病例的基線特征均互相匹配,無明顯差異。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

    2.2 Meta分析結(jié)果

    2.2.1 總有效率 共納入10篇文獻(xiàn)[5-11,13-15],各組試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.95,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.45,95%CI(3.48,8.52),P<0.01],在傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素的療效優(yōu)于單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的基礎(chǔ)治療,見圖1。

    表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

    T組為治療組,C組為對(duì)照組;qd:1天1次;bid:1天2次。①:總有效率;②:臨床癥狀緩解時(shí)間;③:血淀粉酶;④:血CRP;⑤:血IL-6。

    圖1 前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥胰腺炎總有效率的Meta分析結(jié)果

    2.2.2 臨床癥狀緩解時(shí)間 共納入6篇文獻(xiàn)[5,7-11],各組試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.13,I2=41%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間臨床癥狀緩解時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-15.20,95%CI(-18.17,-12.23),P<0.01],接受傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素的患者的臨床癥狀緩解時(shí)間,短于單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的基礎(chǔ)治療的患者。

    2.2.3 血淀粉酶結(jié)局 共納入5篇文獻(xiàn)[5,7,9,12,14],各組試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.43,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間血淀粉酶結(jié)局比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-26.59,95%CI(-29.85,-23.34),P<0.01],在傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素的血淀粉酶結(jié)局,明顯低于單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的基礎(chǔ)治療的血淀粉酶結(jié)局。

    2.2.4 血CRP結(jié)局 共納入3篇文獻(xiàn)[7,12,14],各組試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.93,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間血CRP結(jié)局比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-23.95,95%CI(-27.68,-20.22),P<0.01],在傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素的血CRP結(jié)局,明顯低于單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的基礎(chǔ)治療的血CRP結(jié)局。

    2.2.5 血IL-6結(jié)局 共納入4篇文獻(xiàn)[6,12-13,15],各組試驗(yàn)間無異質(zhì)性(P=0.14,I2=45%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間血IL-6結(jié)局比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.40,95%CI(-15.69,-9.11),P<0.01],在傳統(tǒng)基礎(chǔ)治療上加用前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素的血IL-6結(jié)局,明顯低于單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的基礎(chǔ)治療的血IL-6結(jié)局。

    2.2.6 不良反應(yīng) 陳文炯等[5]報(bào)道11例不良反應(yīng)事件,主要表現(xiàn)為患者出現(xiàn)面色潮紅、發(fā)熱、惡心、食欲減退等,兩組比較不良反應(yīng)發(fā)生率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),短暫休息或停藥后恢復(fù)。姜明花等[9]報(bào)道研究中所有病例均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。其余9篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。

    3 討 論

    有數(shù)據(jù)顯示,SAP約占到AP發(fā)病的20%左右[16]。盡管普遍的治療標(biāo)準(zhǔn)中均包括了腸道休息,控制疼痛,糾正異常的電解質(zhì)和抑制胰酶的分泌及其功能,以及針對(duì)SAP患者的早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和保持足夠的器官灌注,但不幸的是,SAP的病死率仍高達(dá)30%[17]。傳統(tǒng)單純以胰酶抑制劑為中心的治療方案,使得臨床工作者在面對(duì)這種結(jié)局中,顯得束手無策。因此,立足前人基礎(chǔ),探討一種有效治療SAP的臨床用藥顯得頗為重要。

    近來,越來越多的證據(jù)支持炎癥因子理論成為胰腺炎發(fā)病的另一關(guān)鍵機(jī)制[18]。事實(shí)上,有實(shí)驗(yàn)證實(shí),缺乏激活型胰蛋白酶的遺傳大鼠模型仍能誘導(dǎo)出AP[19]。這種機(jī)制認(rèn)為,早期因不同原因的誘導(dǎo),從胰腺細(xì)胞中釋放出白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子,胰酶釋放及其激活正是這些炎癥因子介導(dǎo)的廣泛的系統(tǒng)性反應(yīng)之一。此外,這些炎癥因子不僅可以介導(dǎo)循環(huán)中炎癥細(xì)胞的募集和激活,還可以通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管通透性增加等機(jī)制,誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞遷移至整個(gè)機(jī)體,最后發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)[20]。眾所周知,以發(fā)生SIRS為特點(diǎn),有并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、腎衰竭等可能,是SAP死亡病例的基本病因。因此,有效抑制炎癥進(jìn)展,成為SAP治療的關(guān)鍵。

    IL-6、TNF-ɑ、CRP等炎癥因子,通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞,引發(fā)血小板聚集和黏附,以及釋放自由基等機(jī)制,可以觸發(fā)“瀑布樣”炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),造成微循環(huán)障礙[21]。因此,以炎癥反應(yīng)為主要特征的SAP,可有效將CRP等指標(biāo)作為病情危重和預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)準(zhǔn)[22]。前列地爾具有改善微循環(huán),干擾炎癥細(xì)胞聚集和遷移,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用,在AP的臨床治療中效果肯定。此外,有研究報(bào)道前列地爾還可間接抑制胰液分泌,阻斷胰腺炎癥發(fā)展的病理生理進(jìn)程[23]。

    本次Meta分析,經(jīng)過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共納入11篇前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP的文獻(xiàn)。結(jié)果顯示,前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素可以有效治療SAP,縮短臨床癥狀緩解時(shí)間,并且顯著降低血清IL-6、CRP等指標(biāo)。在不良反應(yīng)評(píng)價(jià)中,雖有報(bào)道的文獻(xiàn)較少,但均未提及有嚴(yán)重不良反應(yīng)。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),內(nèi)容完整并且數(shù)據(jù)清楚,但因一些研究未明確說明盲法過程,研究地點(diǎn)均在中國(guó),缺乏遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo),因此可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

    總之,在前列地爾聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP中,炎癥得到有效控制,并且較單純應(yīng)用生長(zhǎng)抑素的常規(guī)治療表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。但是在今后的研究中,尚需更多的高質(zhì)量的,關(guān)注病死率等遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)的RCT為上述結(jié)論提供更新的證據(jù)。

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    Alprostadil combined with somatostatin in treating severe acute pancreatitis:a meta-analysis

    ChenZhuo1,LiuShengnan2,WuKejian2△

    (1.DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221002,China;2.DepartmentofGastroenterology,XuzhouMunicipalFirstPeople′sHospital,Xuzhou,Jiangsu221002,China)

    Objective To systematically estimate the efficacy and safety of alprostadil combined with somatostatin in the treatment of severe acute pancreatitis. Methods The database of PubMed,Cochrane library,Web of Science,Wanfang,CBM and CNKI were searched to collect all the random controlled trials(RCT) on alprostadil combined with somatostatin in the treatment of severe acute pancreatitis,the retrieval time was from each database establishment to December 2015,and Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.Results A total of 11 articles involving 927 patients were included. The meta- analysis results showed: compared with the control group,alprostadil combined with somatostatin could significantly improve the total effective rate[OR=5.45,95%CI(3.48,8.52),P<0.01],shortened the relief time of clinical symptoms[MD=-15.20,95%CI(-18.17,-12.23),P<0.01],promoted serum amylase recovery[MD=-26.59,95%CI(-29.85,-23.34),P<0.01],promoted CRP recovery [MD=-23.95,95%CI(-27.68,-20.22),P<0.01],promoted IL-6 recovery[MD=-12.40,95%CI(-15.69,-9.11),P<0.01],the difference between the two groups was statistically significant. Additionally,the adverse reactions incidence was low.Conclusion Alprostadil combined with somatostatin could promote the therapeutic efficacy and safety in the patients with severe acute pancreatitis,which is worthy of clinical promotion.

    alprostadil;somatostatin;C-reactive protein;amylases;pancreatitis,acute necrotizing;meta analysis

    陳卓(1989-),住院醫(yī)師,碩士,主要從事消化系病基礎(chǔ)與臨床方面研究?!?/p>

    2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

    ?證醫(yī)學(xué)·

    10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.020

    R576

    A

    1671-8348(2017)02-0211-04

    2016-07-28

    2016-10-12)

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