Dulaglutide治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬，馮碧敏，易凡琪，鐘小燕，黃厚強(qiáng)，黃毅嵐△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000)

Dulaglutide治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，馮碧敏2，易凡琪1，鐘小燕2，黃厚強(qiáng)3，黃毅嵐2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000)

目的 評價(jià)Dulaglutide治療2型糖尿病的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、Medline、Embase、知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，按Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法評價(jià)納入研究的質(zhì)量，并使用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10項(xiàng)研究，6 699例患者。Meta分析結(jié)果顯示，Dulaglutide在降低糖化血紅蛋白(HbA1c)[陽性對照組：均數(shù)差(MD)=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]、空腹血糖(FPG)[陽性對照組：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]、體質(zhì)量方面[陽性對照組：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰劑：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]優(yōu)于陽性對照組或安慰劑。安全性方面，Dulaglutide與陽性對照組及安慰劑相比，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論Dulaglutide治療2型糖尿病安全有效。

糖尿病，2型；Dulaglutide；Meta分析

近年來，在2型糖尿病(T2DM)的治療方面，越來越多的學(xué)者從研究傳統(tǒng)的降糖藥物轉(zhuǎn)移到了以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為代表的胃腸激素多肽樣藥物。GLP-1是由L細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰島素，L細(xì)胞分布于人體內(nèi)的末段空腸、回腸、結(jié)腸，能根據(jù)體內(nèi)血糖的高低，按需促進(jìn)胰島素分泌或抑制胰高血糖素產(chǎn)生，并可通過抑制胃排空和增加飽腹感來抑制食欲和減少食物的攝入，以及可能增加β細(xì)胞新生和抑制β細(xì)胞凋亡等。因此GLP-1及其類似藥物的臨床應(yīng)用，使得T2DM的治療獲得突破性進(jìn)展。目前，已被美國FDA批準(zhǔn)的GLP-1受體激動(dòng)劑有5個(gè)，其中Dulaglutide于2014年9月18日被批準(zhǔn)，推薦用量為每周1次，每次0.75 mg或1.50 mg[1]。本研究擬采用系統(tǒng)評價(jià)的方法對國內(nèi)外使用Dulaglutide治療T2DM的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析，以期為其治療T2DM提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) Dulaglutide治療T2DM的所有RCT，不受發(fā)表年限、發(fā)表語言限制。

1.1.2 納入對象 按美國糖尿病協(xié)會(ADA)或WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為T2DM患者，且不受性別、病程及種族限制，并排除心、肝、腎功能異常，妊娠和哺乳期患者。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、體質(zhì)量、低血糖；次要結(jié)局指標(biāo)：其他不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述、藥代藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、健康受試者試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)研究和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、Medline、Embase、知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，手工檢索ADA會議文獻(xiàn)、納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，同時(shí)檢索Clinicaltrials、谷歌等網(wǎng)站，檢索時(shí)間截止為2015年12月1日。檢索詞：Dulaglutide，LY2189265，Trulicity，T2DM，type 2 diabetes，random control trial，random；中文檢索詞包括度拉魯肽、度拉糖肽、2型糖尿病、隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)試驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年限、HbA1c基線、體質(zhì)量基線水平、背景治療、年齡、治療周期及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，并結(jié)合Jadad量表對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分。包括：(1)隨機(jī)方法是否正確；(1)是否進(jìn)行分配隱藏；(2)是否采用盲法；(3)是否報(bào)告失訪和退出例數(shù)；(4)是否存在選擇性報(bào)道；(5)是否對有效性指標(biāo)進(jìn)行意向性分析(ITT)。其中隨機(jī)、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分；未進(jìn)行描述者為0分，若總分在4分以下提示該文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對納入的研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，若P<0.1，I2>50%，認(rèn)為各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型。對連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索得到92篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要及全文后,最后納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)6 699例T2DM患者。納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1，納入研究特征見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)的篩選流程

文獻(xiàn)干預(yù)措施研究例數(shù)(n)年齡(x±s,歲)HbA1c基線水平(x±s,%)FPG基線水平(x±s,mmol/L)體質(zhì)量基線水平(x±s,kg)BMI基線水平(x±s,kg/m2)背景治療療程(周)Nauck2014[2]DULA1.5mgq.w.d30154.0±10.08.1±1.19.8±3.387.0±17.031.0±5.0飲食鍛煉、二甲雙胍等26DULA0.75mgq.w.d29754.0±10.08.2±1.19.7±3.086.0±18.031.0±4.0SITAqd31154.0±10.08.1±1.19.6±2.886.0±17.031.0±4.0PBO17655.0±9.08.1±1.19.9±3.287.0±17.031.0±4.0Umpierrez2014[3]DULA1.5mgq.w.d26956.0±10.07.6±0.99.1±2.892.7±18.834.0±6.0飲食鍛煉26DULA0.75mgq.w.d27056.0±11.07.6±0.98.9±2.691.8±18.733.0±6.0METqd26855.0±10.07.6±0.88.9±2.492.4±19.233.0±5.0Grunberger2012[4]DULA1.5mgq.w.d2957.9±7.97.3±0.4-85.5±18.631.0±4.3二甲雙胍或其他降糖藥12PBO3255.0±9.37.4±0.6-90.9±18.932.1±5.2Dungan2014[5]DULA1.5mgq.w.d29956.5±9.38.1±0.89.3±2.293.8±18.233.5±5.1二甲雙胍26LIRAqd30056.8±9.98.1±0.89.2±2.394.4±19.033.6±5.2Weinstock2015[6]DULA1.5mgq.w.d30454.0±10.08.1±1.1-87.0±17.031.0±5.0二甲雙胍104DULA0.75mgq.w.d30254.0±10.08.2±1.1-86.0±18.031.0±4.0SITAqd31554.0±10.08.1±1.1-86.0±17.031.0±4.0Wysham2014[7]DULA1.5mgq.w.d27956.0±10.08.1±1.39.0±3.196.0±20.033.0±5.0二甲雙胍、吡格列酮26DULA0.75mgq.w.d28059.0±9.08.1±1.28.3±2.896.0±21.033.0±6.0EXENbid27655.0±10.08.1±1.39.1±3.097.0±19.033.6±5.4PBO14155.0±10.08.1±1.39.2±3.094.0±19.033.0±6.0Terauchi2014[8]DULA0.75mgq.w.d3552.2±7.88.0±0.68.7±1.475.8±10.827.1±3.7飲食鍛煉、二甲雙胍12PBO3751.7±9.78.0±0.68.9±1.876.4±15.927.4±4.5Giorgino2015[9]DULA1.5mgq.w.d27356.2±9.88.2±1.09.2±2.785.1±17.931.2±5.2二甲雙胍、格列美脲78DULA0.75mgq.w.d27256.6±9.38.1±1.09.0±2.786.2±18.231.5±5.4INGLqd26257.2±9.48.1±1.09.1±2.787.7±20.032.0±5.8Blonde2015[10]DULA1.5mgq.w.d29558.9±9.68.5±1.1-91.0±18.232.0±5.1賴脯人胰島素52DULA0.75mgq.w.d29359.3±9.08.4±1.0-91.2±18.033.1±5.1INGLqd29659.9±9.18.5±1.0-90.8±18.932.4±5.3Miyagawa2015[11]DULA0.75mgq.w.d28057.2±9.68.1±0.89.4±1.971.3±12.525.6±3.6黃酰脲類或二甲雙胍類26LIRAqd13757.9±10.48.0±0.99.0±1.970.2±12.525.5±3.5PBO7057.7±8.38.2±0.89.6±2.269.3±11.625.2±3.2

-：無數(shù)據(jù)；SITA:西格列汀；LIRA:利拉魯肽；MET:二甲雙胍；EXEN:艾塞那肽；DULA:Dulaglutide；INGL:甘精胰島素；PBO:安慰劑；q.w.d:1周1次；qd:1天1次；bid:1天2次；飲食鍛煉：患者保持良好的飲食習(xí)慣和必要的體育鍛煉。

2.2.1 地區(qū)分布 1990-1999年清城區(qū)瘧疾暴發(fā)疫情病例在每個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)均有分布，但主要分布在龍?zhí)?、源潭?個(gè)流動(dòng)人口比較密集的鄉(xiāng)鎮(zhèn)，占總病例數(shù)的83.27%（1 881/2 259），其中1994年有3例外地輸入惡性瘧病例，其他均為本地感染病例；2006年以后共報(bào)告了14例病例，除2007年1例本地病例其他13例均為輸入性病例，全區(qū)除石角鎮(zhèn)無病例輸入外，其他各鎮(zhèn)（街）均有，其中最多是龍?zhí)伶?zhèn)4例，病例來源（感染地）主要來自非洲的剛果、莫桑比克、肯尼亞、喀麥隆、馬達(dá)加斯加、安哥拉和贊比亞等國家。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入10篇文獻(xiàn)[2-11]中，Jadad量表評分為7分的有3篇[3,6,11]，5分的有7篇[2,4-5,7-10]，納入的文獻(xiàn)總體研究質(zhì)量較高，見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可顯著降低HbA1c[陽性對照組：MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]，見圖2、3。

2.3.2 體質(zhì)量 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可明顯降低體質(zhì)量[陽性對照組：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰劑：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]。

2.3.3 FPG 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可顯著降低FPG[陽性對照組：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]。

2.3.4 低血糖事件 10個(gè)研究[2-11]均報(bào)道了Dulaglutide治療過程中低血糖事件的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，Dulaglutide與陽性對照組及安慰劑比較，低血糖風(fēng)險(xiǎn)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[陽性對照組：RR=1.22，95%CI(1.00,1.48),P=0.05；安慰劑：RR=2.43，95%CI(0.80,7.38),P=0.12]。

2.3.5 其他不良反應(yīng) 納入的10個(gè)研究[2-11]均報(bào)道了治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。Dulaglutide組分別與陽性對照組及安慰劑相比，總的不良反應(yīng)發(fā)生率、泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(頭昏、頭痛等)、心血管疾病(心絞痛、冠心病等)的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Meta分析結(jié)果見表3。

圖2 Dulaglutide與陽性對照組比較對HbA1c影響的Meta分析

結(jié)局指標(biāo)干預(yù)措施Dalaglutide0.75mg患者數(shù)量(n)RR(95%CI)PI2Dalaglutide1.5mg患者數(shù)量(n)RR(95%CI)PI2不良反應(yīng)事件發(fā)生率Dulaglutidevs.安慰劑390.75(0.48,1.19)0.220500.95(0.62,1.47)0.8349Dulaglutidevs.陽性對照組1640.85(0.70,1.04)0.1101630.85(0.70,1.04)0.1244尿路感染Dulaglutidevs.安慰劑241.03(0.53,1.99)0.930220.93(0.47,1.82)0.830

續(xù)表3 其他不良反應(yīng)事件Meta分析結(jié)果

圖3 Dulaglutide與安慰劑比較對HbA1c影響的Meta分析

3 討 論

2015年世界糖尿病大會上最新發(fā)布的第7版糖尿病概覽中表明，世界范圍內(nèi)共有4.15億成年人患有糖尿病，而我國糖尿病患者人數(shù)已超過印度，達(dá)1.14 億，成為糖尿病第一大國，其中T2DM占了絕大多數(shù)。肥胖是T2DM的重要誘因之一，可引起胰島素抵抗和心腦血管疾病，美國糖尿病學(xué)會(ADA)2016指南推薦超質(zhì)量/肥胖的T2DM患者應(yīng)用藥物治療時(shí)，應(yīng)盡可能選擇有助減質(zhì)量或?qū)w質(zhì)量無影響的藥物[12]。DPP-4抑制劑對體質(zhì)量中性，胰島素促泌劑、噻唑烷二酮和胰島素則可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加；二甲雙胍、ɑ糖苷酶抑制劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑有助于減重。Dulaglutide 是GLP-1類似物，它延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。本研究系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示Dulaglutide不僅可降糖，還對T2DM患者體質(zhì)量有減輕作用，Dulaglutide對于超質(zhì)量/肥胖的T2DM無疑是一個(gè)新的選擇。

在安全性方面，Dulaglutide組在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)均輕微可耐受。由于Dulaglutid葡萄糖濃度依賴性降低血糖，故其低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，本研究系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示Dulaglutid組與陽性藥物及安慰劑相比低血糖風(fēng)險(xiǎn)相似。

2015美國糖尿病學(xué)會和歐洲糖尿病研究學(xué)會(ADA/EASD)推薦降糖藥物的選擇需個(gè)體化，要綜合考慮藥物的療效、不良反應(yīng)、藥物相互作用、價(jià)格以及患者的依從性。T2DM患者需要長期、規(guī)律用藥，Dulaglutide 1周1次皮下注射，可提高患者的依從性。

本系統(tǒng)評價(jià)共納入10篇文獻(xiàn)，9篇文獻(xiàn)[2-7，9-11]的隨機(jī)序列產(chǎn)生清楚，7篇文獻(xiàn)[3,5-7,9-11]分配隱藏產(chǎn)生清楚；6篇文獻(xiàn)[2-4,6,8，11]為雙盲；所有研究均對數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述。Jadad得分為5分以上，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高。

綜上所述，相較傳統(tǒng)降糖藥物，Dulaglutide讓更多患者在血糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)避免低血糖的發(fā)生以及體質(zhì)量的增加。但本研究中仍存在納入文獻(xiàn)較少的問題，需開展更多高質(zhì)量研究后進(jìn)一步進(jìn)行論證比較Dulaglutide與其他降血糖藥比較的有效性和安全性。

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Effects and safety of dulaglutide for treatment type 2 diabetes mellitus:a meta analysis

YuBin1,FengBimin2,YiFanqi1,ZhongXiaoyan2,HuangHouqiang3,HuangYilan2△

(1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofPharmacy,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;3.SchoolofNursing,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To evaluate the effect and safety of dulaglutide for the treatment type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods The databases of Cochrane,Pubmed,OVID,Medline,Embase,CNKI,Wanfang and VIP were searched to collect the literature on randomized controlled trials (RCTs) of Dulaglutide in treating T2DM.The reviewer assessed the quality of the literature according to the Cochrane Handbook,and conducted meta analysis with RevMan 5.2 software.Results Ten RCTs involving 6 699 patients were included.The meta analysis results showed that dulaglutide significantly reduced HbA1c[positive control group:MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；placebo:MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01],FPG[positive control group:MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；placebo:MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01] and body weight[positive control group:MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；placebo:MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002].In the aspect of safety,the risk of hypoglycaemia and the incidence of total adverse reactions in the dulaglutide group was similar to the placebo group and positive control group(P>0.05).Conclusion Dulaglutide is safe and effective for treaing T2DM.

diabetes,type 2;Dulaglutide；meta analysis

余彬(1989-)，在讀碩士,主要從事臨床藥學(xué)方面研究。△

E-mail:75332015@163.com。

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

?證醫(yī)學(xué)·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.019

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A

1671-8348(2017)02-0207-04

2016-07-30

2016-11-04)