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    加味四君子方輔治肌萎縮側(cè)索硬化癥脾虛證的臨床效果與安全性評(píng)價(jià)

    2017-02-10 01:07:17朱旭瑩,張紅智,李化強(qiáng)
    臨床誤診誤治 2017年1期
    關(guān)鍵詞:四君子硬化癥肌萎縮

    ·臨床研究·

    加味四君子方輔治肌萎縮側(cè)索硬化癥脾虛證的臨床效果與安全性評(píng)價(jià)

    朱旭瑩,張紅智,李化強(qiáng),張姝譽(yù),陳 靜,王 駿,唐海燕,蔡 淦

    目的 評(píng)價(jià)加味四君子方在改善肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)脾虛證患者生活功能及延緩ALS疾病進(jìn)展中的價(jià)值。方法 采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,將2013年1月—2015年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院50例ALS脾虛證患者均分為加味四君子方組和安慰劑組。加味四君子方組在西藥治療基礎(chǔ)上加用加味四君子方;安慰劑組在西藥治療基礎(chǔ)上加用安慰劑。兩組均服藥9個(gè)月。觀察比較兩組治療前和治療后3、6、9個(gè)月及停藥后3個(gè)月時(shí),ALS功能評(píng)分量表(ALSFRS-r)評(píng)分和ALS中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療后ALSFRS-r評(píng)分、中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05),特別是在中醫(yī)脾虛癥狀方面,加味四君子方組能有效延遲相關(guān)癥狀的惡化。對(duì)ALSFRS-r中精細(xì)動(dòng)作、粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分的時(shí)間級(jí)別分析結(jié)果顯示,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05);但對(duì)延髓癥狀、呼吸癥狀評(píng)分的時(shí)間級(jí)別分析結(jié)果顯示,兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05)。且兩組治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。結(jié)論 加味四君子方可以延緩ALS脾虛證患者神經(jīng)功能惡化,對(duì)粗大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作功能有良好的療效。

    肌萎縮側(cè)索硬化;脾虛;中草藥;四君子湯;治療結(jié)果

    肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron diseasa, MND)的主要類型,占MND的80%~90%,甚至被認(rèn)為是其他類型MND的最終發(fā)展歸宿,3~5年病死率為80%~90%,致殘率達(dá)100%[1]。國(guó)內(nèi)大部分ALS患者均接受中醫(yī)藥治療[2]。中醫(yī)認(rèn)為ALS屬“脾虛證”范疇,脾虛失運(yùn),臟腑、肌肉無(wú)充養(yǎng)致氣血無(wú)從生化,四肢肌肉、五臟六腑失其濡養(yǎng),是導(dǎo)致ALS發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一。本研究擬在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,聯(lián)用加味四君子方治療ALS脾虛證患者,以客觀評(píng)價(jià)加味四君子方的治療價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象及分組 選取2013年1月—2015年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院治療的ALS脾虛證患者50例,采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法按1︰1的比例分為加味四君子方組和安慰劑組。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采納1998年世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟推薦的ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]及《國(guó)家中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[5]中肌萎縮側(cè)索硬化中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):①主癥:肢體乏力,肌肉萎縮,氣短,言語(yǔ)不清;②次癥:面色黯淡,食少,腹脹,神疲,形體消瘦。若主癥及次癥均≥2項(xiàng),結(jié)合舌脈,即可診斷為ALS脾虛證。

    1.3 治療方法 根據(jù)2007年歐盟神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟推薦的臨床實(shí)踐指南[6],兩組給予輔酶Q10抗氧化、維生素E、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等西藥基礎(chǔ)治療。加味四君子方組同時(shí)給予加味四君子方治療,方藥:黨參、炙黃芪各20 g,白術(shù)、茯苓、炙甘草、當(dāng)歸各10 g,每日一劑,水調(diào)服。安慰劑組同時(shí)加用安慰劑(以加味四君子方1/10的藥量做成免煎模擬劑),每日一劑,水調(diào)服。兩組均如實(shí)記錄是否服用利魯唑。兩組均服藥9個(gè)月。

    1.4 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo):治療前和治療后3、6、9個(gè)月及停藥后3個(gè)月時(shí)ALS功能評(píng)分量表(ALSFRS-r)評(píng)分;次要觀察指標(biāo):治療前和治療后3、6、9個(gè)月及停藥后3個(gè)月時(shí)ALS中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。共觀察12個(gè)月。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料及等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn),對(duì)于重復(fù)計(jì)量資料采用廣義估計(jì)方程進(jìn)行比較。以α= 0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

    2 結(jié)果

    2.1 基線資料比較 兩組均發(fā)生失訪,加味四君子方組脫落1例,安慰劑組脫落4例。兩組最終納入研究的病例在性別、年齡、病程等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。兩組基線資料見表1。

    表1 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組基線資料比較

    注:ALSFRS-r為肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評(píng)分量表

    2.2 臨床療效比較

    2.2.1 ALSFRS-r評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療前后ALSFRS-r評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=594.155,P<0.05),可認(rèn)為兩組改善ALSFRS-r評(píng)分的效果不同。見表2。結(jié)合治療后加味四君子方組ALSFRS-r評(píng)分均高于安慰劑組,因此可以認(rèn)為加味四君子方組臨床治療效果優(yōu)于安慰劑組。

    進(jìn)一步比較兩組ALSFRS-r評(píng)分變化趨勢(shì)。結(jié)果顯示:與治療前相比,兩組治療3、6、9個(gè)月和停藥后3個(gè)月ALSFRS-r評(píng)分逐漸降低,說(shuō)明隨治療時(shí)間延長(zhǎng),兩組ALSFRS-r評(píng)分有惡化趨勢(shì)。見表3。

    表2 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后功能評(píng)分量表評(píng)分比較±s,分)

    表3 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者功能評(píng)分量表評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    2.2.2 中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療前后中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=452.196,P<0.05),可認(rèn)為兩組改善中醫(yī)脾虛癥狀的效果不同;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=91.209,P<0.05),說(shuō)明中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分隨時(shí)間變化而變化;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間和組間因素交互作用結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=67.339,P<0.05),可認(rèn)為兩組隨時(shí)間延長(zhǎng)中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)不同。見表4。

    表4 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分比較±s,分)

    進(jìn)一步對(duì)兩組中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示:與治療前中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分比較,加味四君子方組治療第3個(gè)月時(shí)降低(P<0.05),說(shuō)明治療初期中醫(yī)脾虛癥狀有惡化趨勢(shì);治療6個(gè)月時(shí)評(píng)分無(wú)明顯變化(P>0.05),說(shuō)明隨著治療的進(jìn)行中醫(yī)脾虛癥狀有所改善;治療第9個(gè)月和停藥后3個(gè)月時(shí)評(píng)分升高(P<0.01),說(shuō)明治療晚期和停藥后中醫(yī)脾虛癥狀又開始惡化。與治療前比較,安慰劑組患者治療3、6、9個(gè)月時(shí)和停藥后3個(gè)月脾虛癥狀評(píng)分均明顯升高(P<0.01),說(shuō)明隨著病程的延長(zhǎng)安慰劑組患者中醫(yī)脾虛癥狀有惡化趨勢(shì)。見表5。

    表5 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    2.2.3 延髓癥狀評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療后延髓癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=0.007,P>0.05);兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=42.053,P<0.01),提示延髓癥狀評(píng)分隨時(shí)間變化而變化;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間和組間因素交互作用結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=7.402,P>0.05),可認(rèn)為兩組隨時(shí)間延長(zhǎng)延髓癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)相同。見表6。

    表6 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后延髓癥狀評(píng)分比較±s,分)

    進(jìn)一步對(duì)兩組延髓癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示:與治療前比較,兩組治療3個(gè)月時(shí)延髓癥狀評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而在治療6、9個(gè)月和停藥后3個(gè)月時(shí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),提示兩組延髓癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)類似。見表7。

    表7 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者延髓癥狀評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    2.2.4 精細(xì)動(dòng)作評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療前后精細(xì)動(dòng)作評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=166.976,P<0.05);兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=105.428,P<0.01),提示精細(xì)動(dòng)作評(píng)分隨著時(shí)間的變化而變化;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間和組間因素交互作用結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=5.528,P>0.05),可認(rèn)為兩組隨時(shí)間延長(zhǎng)精細(xì)動(dòng)作評(píng)分變化趨勢(shì)類同。見表8。

    表8 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后精細(xì)動(dòng)作評(píng)分比較±s,分)

    進(jìn)一步對(duì)兩組精細(xì)動(dòng)作評(píng)分變化趨勢(shì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示:與治療前比較,兩組治療3個(gè)月時(shí)精細(xì)動(dòng)作評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而在治療6、9個(gè)月和停藥后3個(gè)月時(shí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),提示兩組精細(xì)動(dòng)作評(píng)分變化趨勢(shì)類同。見表9。

    2.2.5 粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療前后粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=97.015,P<0.05);兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=42.064,P<0.01),提示粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分隨時(shí)間變化而變化;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間和組間因素交互作用結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=6.384,P>0.05),可認(rèn)為兩組隨時(shí)間延長(zhǎng)粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分變化趨勢(shì)相同。見表10。

    表9 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者精細(xì)動(dòng)作評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    表10 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較±s,分)

    進(jìn)一步對(duì)兩組的粗大動(dòng)作評(píng)分變化趨勢(shì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示:與治療前粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較,兩組治療3、6、9個(gè)月時(shí)及停藥后3個(gè)月時(shí)粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分結(jié)果比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),提示兩組患者的精細(xì)動(dòng)作評(píng)分變化趨勢(shì)類同。見表11。

    表11 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    2.2.6 呼吸癥狀評(píng)分:經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療前后呼吸癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=1.918,P>0.05);兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=11.506,P<0.05),提示呼吸癥狀評(píng)分隨時(shí)間變化而變化;兩組重復(fù)測(cè)量時(shí)間和組間因素交互作用結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=8.216,P>0.05),可認(rèn)為兩組隨時(shí)間延長(zhǎng)呼吸癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)相同。見表12。

    表12 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者治療前后呼吸癥狀評(píng)分比較±s,分)

    進(jìn)一步對(duì)兩組呼吸癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示:與治療前比較,兩組治療3、6個(gè)月時(shí)呼吸癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而在治療9個(gè)月及停藥后3個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),提示兩組呼吸癥狀評(píng)分變化趨勢(shì)相同。見表13。

    表13 不同方法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥兩組患者呼吸癥狀評(píng)分時(shí)間效應(yīng)廣義估計(jì)方程比較結(jié)果

    2.3 安全性評(píng)價(jià) 在治療過(guò)程中,兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。

    3 討論

    ALS發(fā)病率為2~3/10萬(wàn),預(yù)后非常差,80%~90%的患者于發(fā)病后3~5年死亡[1,7]。本病以上肢或下肢肌肉萎縮、功能障礙癥狀首發(fā)者視為“肢體起病”,而以言語(yǔ)含糊、吞咽困難、飲水嗆咳癥狀首發(fā)者視為“延髓起病”[8-9]。ALS可同時(shí)累及上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞,表現(xiàn)為肌肉萎縮、肌無(wú)力、肌束顫動(dòng)、腱反射亢進(jìn)等,最終導(dǎo)致患者吞咽困難和呼吸肌無(wú)力而死亡。本病好發(fā)于中年人,該人群是家庭及社會(huì)的主要支撐人群,因此該疾病對(duì)社會(huì)及家庭的危害非常大[10]。故如何改善ALS患者生活功能、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間成為國(guó)際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[1]。

    利魯唑是一種抗谷氨酸細(xì)胞毒性藥物,也是目前美國(guó)及歐盟唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。但其臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,該藥僅能延長(zhǎng)患者生存期2~3個(gè)月,且對(duì)患者神經(jīng)功能并無(wú)改善作用。利魯唑價(jià)格昂貴,中國(guó)患者每月治療費(fèi)用約為4700元。除此以外,利魯唑所引起的胃腸道反應(yīng)、肝功能損害,也讓很多患者難以耐受。昂貴的費(fèi)用、難以耐受的不良反應(yīng)讓很多患者對(duì)利魯唑望而卻步。目前,國(guó)際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域仍在進(jìn)行一些新藥研究:頭孢曲松鈉被發(fā)現(xiàn)具有抗谷氨酸細(xì)胞毒性作用,可加速神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用,使谷氨酸鹽轉(zhuǎn)移出神經(jīng)細(xì)胞,減少自由基的損傷;格拉默被證明在ALS的轉(zhuǎn)基因鼠模型中有中等益處;米諾環(huán)素也被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,通過(guò)抗炎反應(yīng)中斷細(xì)胞死亡通路;超氧化物歧化酶(SOD1)的反義化合物可以抑制錯(cuò)誤的SOD1蛋白表達(dá);輔酶Q10可以促進(jìn)細(xì)胞能量的代謝,并可以中和有毒氧自由基;意大利研究者發(fā)現(xiàn)鋰碳酸鹽能夠延長(zhǎng)ALS大鼠模型的病程,但具體機(jī)制還有待于探討[11-13]。雖然以上新型藥物在ALS動(dòng)物模型上取得了較好的治療效果,但藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果卻無(wú)良好表現(xiàn)。

    鑒于利魯唑價(jià)格昂貴,毒副作用大,新藥研究還未成功,故近年來(lái)我國(guó)開展了中醫(yī)藥治療ALS的有益探索。ALS屬于中醫(yī)“痿證”范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脾虛是ALS關(guān)鍵核心病機(jī)。脾胃同居中洲,主運(yùn)化,司升降,營(yíng)肌肉,養(yǎng)四肢,為后天之本生化之源?!端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明篇》闡明了脾病導(dǎo)致肌肉萎縮、四肢運(yùn)動(dòng)無(wú)力的病理機(jī)制:“脾病而四肢不用,何也?”岐伯曰:“四肢皆稟氣于胃。而不得至經(jīng),必因于脾,乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液,四支不得稟水谷氣,氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無(wú)氣以生,故不用焉”。病變?nèi)站茫⑽干v,升降亂則呼吸困難,化源竭則生命垂危。所謂出入費(fèi)則神機(jī)化滅,升降息則氣立孤危?!端貑?wèn)·痿論》提出“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”的著名論點(diǎn)。歷代醫(yī)家在《內(nèi)經(jīng)》“痿證”理論的指導(dǎo)下,進(jìn)行各自臨床實(shí)踐并積累獨(dú)到見解。“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”是強(qiáng)調(diào)脾胃在治療“痿證”中的重要作用。李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中所言:“大抵脾胃虛弱,陽(yáng)氣不能生長(zhǎng),是春夏之令不行,五臟之氣不生”。目前許多臨床研究發(fā)現(xiàn),ALS患者脾虛癥狀最為多見,健脾益氣方藥可以延長(zhǎng)ALS患者生存時(shí)間,改善患者生活質(zhì)量[14-16]。四君子湯源自宋代《太平惠民和劑局方》,由黨參、茯苓、白術(shù)和炙甘草四藥組成,是治療脾虛證的經(jīng)典代表名方。加味四君子方是在四君子湯基礎(chǔ)上加入黃芪、當(dāng)歸,方中以黃芪、黨參為君,起甘溫益氣、健脾養(yǎng)胃之功;以當(dāng)歸、白術(shù)為臣,起健脾燥濕、補(bǔ)養(yǎng)氣血、強(qiáng)氣助運(yùn)之功;佐以甘淡茯苓,有健脾滲濕之效,苓術(shù)相配,則健脾祛濕之功益著。諸藥配伍,共奏益氣健脾之功。本研究結(jié)果表明,運(yùn)用加味四君子方治療,的確可以改善ALS脾虛證患者的脾虛癥狀,延緩病程發(fā)展,但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

    由于ALS是罕見病,故目前關(guān)于中醫(yī)藥治療ALS的臨床研究往往局限于個(gè)案報(bào)道、驗(yàn)方報(bào)道、短期療效觀察,沒有良好的、規(guī)范的臨床設(shè)計(jì)方案。盡管很多醫(yī)家均報(bào)道中醫(yī)藥治療ALS的良好結(jié)果,但不能為臨床提供高質(zhì)量的證據(jù)級(jí)別,難以在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中得以推廣。本研究從中醫(yī)藥理論出發(fā),采取嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,以目前世界公認(rèn)的改良ALSFRS-r作為主要評(píng)價(jià)工具,對(duì)量表中每一子項(xiàng)進(jìn)行分析,并采用ALS中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分進(jìn)行臨床觀察。經(jīng)廣義估計(jì)方程分析,兩組治療后ALSFRS-r評(píng)分、中醫(yī)脾虛癥狀評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以認(rèn)為隨著時(shí)間的推移兩組治療效果有所不同,特別是在中醫(yī)脾虛癥狀方面,加味四君子方組能有效延遲相關(guān)癥狀的惡化,治療效果較為明顯。對(duì)ALSFRS-r中精細(xì)動(dòng)作、粗大運(yùn)動(dòng)評(píng)分的時(shí)間級(jí)別分析結(jié)果顯示,兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以認(rèn)為隨著時(shí)間的推移兩組治療效果有所不同;但對(duì)延髓癥狀、呼吸癥狀評(píng)分的時(shí)間級(jí)別分析結(jié)果顯示,兩組療效相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果說(shuō)明,加味四君子方對(duì)ALS脾虛證患者具有一定的干預(yù)作用,尤其在治療中期優(yōu)勢(shì)比較明顯。加味四君子方有延緩患者粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)癥狀惡化的趨勢(shì),但對(duì)延髓癥狀、呼吸癥狀無(wú)改善作用,這與中醫(yī)理論“脾主四肢”不謀而合。

    本研究共入組50例患者,其中2例退出、3例因誤診剔除,提示我們?cè)诖祟惡币姴⊙芯窟^(guò)程中,誤診率常較高。在臨床研究過(guò)程中,除嚴(yán)格按照研究方案的納入標(biāo)準(zhǔn)選取研究對(duì)象外,還要定期對(duì)患者診斷進(jìn)行再評(píng)估。ALS患者隨訪的依從性也值得我們重視。晚期ALS患者,尤其出現(xiàn)呼吸癥狀后,患者隨訪難度極大,對(duì)于此類患者采用可視化移動(dòng)設(shè)備進(jìn)行隨訪有利于減少研究主動(dòng)退出率。本研究不足之處在于仍為單中心研究、樣本量偏小,需進(jìn)一步行多中心研究,并擴(kuò)大樣本量;在以后的臨床研究中,可以適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間,對(duì)患者生存時(shí)間做進(jìn)一步觀察。

    綜上所述,加味四君子方可以延緩ALS脾虛證患者神經(jīng)功能的惡化,對(duì)粗大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作癥狀有良好的療效,但是具體作用機(jī)制尚需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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    Clinical Efficacy and Safety Evaluation of Supplementary Sijunzi Decoction in Treatment of ALS Patients with Splenasthenic Syndrome

    ZHU Xu-ying, ZHANG Hong-zhi, LI Hua-qiang, ZHANG Shu-yu, CHEN Jing, WANG Jun, TANG Hai-yan, CAI Gan

    (Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

    Objective To investigate the value of supplementary Sijunzi Decoction in improvement of the life functions and delay the disease progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with splenasthenic syndrome. Methods This study was designed as a randomized, double-blind and placebo-controlled clinical trial, and 50 ALS patients with splenasthenic syndrome during January 2013 and December 2015 were randomly divided into supplementary Sijunzi Decoction and placebo groups (n=25 for each group). Supplementary Sijunzi Decoction group was treated with supplementary with Sijunzi Decoction on the basis of western medicine treatment, while the placebo group was treated with placebo on the basis of western medicine. The course of treatment was 9 months in the two groups. In two groups, ALS function rating score (ALSFRS-r) and ALS symptom score of TCM splenasthenic syndrome were observed and compared before treatment, 3 months, 6 months and 9 months of treatment, and 3 months after stopping medication, and incidence rates of adverse reactions during the treatment were also observed and recorded. Results The differences in ALSFRS-r and ALS symptom scores of TCM splenasthenic syndrome were statistically significant after treatment between the two groups by generalized estimating equations analysis (Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05), and especially in the TCM splenasthenic syndrome, the supplementary Sijunzi Decoction effectively delayed the deterioration of related symptoms. In the two groups, the analysis of time levels of gross and fine motors in ALSFRS-r showed statistically significant differences (Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05); however, the differences in bulbar and respiratory symptom scores were not statistically significant (Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05). There were no serious adverse events during the treatment in the two groups. Conclusion Supplementary Sijunzi Decoction can delay the deterioration of neurological function in ALS patients with splenasthenic syndrome, and has good clinical efficacy in gross and fine motors.

    Amyotrophic lateral sclerosis; Spleen deficiency; Drugs, Chinese herbal; Sijunzi decoction; Treatment outcome

    上海市衛(wèi)生計(jì)生委三年行動(dòng)計(jì)劃(2014-2016)(ZY3-CCCX-3-3030)

    201203 上海,上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

    蔡淦,電話:13918446063;E-mail:caiganp@126.com

    R746.4

    A

    1002-3429(2017)01-0081-07

    10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.028

    2016-08-19 修回時(shí)間:2016-11-01)

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