新型隱球菌性腦膜炎臨床特點及誤診分析

于利利，陳永敏，廖小平，李其富，陳志斌，王淑榮，馬 琳

新型隱球菌性腦膜炎臨床特點及誤診分析

于利利，陳永敏，廖小平，李其富，陳志斌，王淑榮，馬 琳

目的 探討新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis， CNM)的臨床特點及誤診原因，降低誤診率。方法 回顧性分析1995年1月—2016年1月海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的12例CNM病例資料。結(jié)果 本組首發(fā)癥狀以頭痛、頭暈、嘔吐和發(fā)熱為主。11例曾在外院診治，誤診8例，外院誤診為上呼吸道感染4例、結(jié)核性腦膜炎3例，本院誤診為細(xì)菌性腦膜炎1例，誤診率75.00%。入我院后反復(fù)行腦脊液墨汁染色和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診，經(jīng)抗真菌治療后，2例痊愈，10例好轉(zhuǎn)。結(jié)論 CNM以青年患者多見，散發(fā)型為主，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，反復(fù)行腦脊液墨汁染色和細(xì)胞學(xué)檢查，可避免誤漏診。

腦膜炎,隱球菌性；誤診；呼吸道感染；結(jié)核,腦膜；腦膜炎,細(xì)菌性

新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcus neoformans meningitis， CNM)是由新型隱球菌感染腦膜和腦實質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞急性或慢性炎性疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的真菌感染[1]。CNM起病隱襲，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，腦脊液新型隱球菌首次檢出率較低，早期易造成誤診。由于近幾年廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤化療藥物應(yīng)用的增多，CNM患者數(shù)量逐漸增加。新型隱球菌為條件致病菌，多見于鴿子的分泌物中。國內(nèi)學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)，亞熱帶地區(qū)常年高溫、多濕，其相應(yīng)自然環(huán)境包括土壤更適合新型隱球菌的生長[2]。我院1995年1月—2016年1月收治CNM 12例，其中8例曾誤診，現(xiàn)回顧性分析病例資料如下，探討其臨床特點及誤診原因。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組男9例，女3例；年齡16～61歲，平均36.6歲，其中>60歲2例。農(nóng)民及無業(yè)人員各4例，司機、干部、學(xué)生、技術(shù)員各1例，均為海南本地人；病程10～90 d；既往體健(無相關(guān)易感因素者)6例，合并肺部感染4例，合并慢性乙型肝炎2例，合并特發(fā)性血小板減少性紫癜并長期服用糖皮質(zhì)激素1例，合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并長期服用免疫抑制劑1例，合并急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腔隙性腦梗死各1例，有蚊蟲叮咬史及頭部外傷史各1例。均無鴿子喂養(yǎng)史和鴿糞接觸史。

1.2 臨床表現(xiàn) 本組急性起病5例，亞急性起病7例。首發(fā)癥狀以頭痛(9例)、頭暈(6例)、嘔吐(5例)和發(fā)熱(4例)為主，腦膜刺激征陽性8例。發(fā)病以來，5例發(fā)生意識障礙，4例至少經(jīng)歷1次癲癇發(fā)作，無腦神經(jīng)損害發(fā)生。

1.3 醫(yī)技檢查

1.3.1 腦脊液檢查：本組12例入院行腦脊液檢查，其中顱內(nèi)壓升高(≥200 mmH2O)10例，白細(xì)胞計數(shù)升高[(15～385)×106/L]10例，蛋白升高(490～5000 mg/L)8例，葡萄糖降低(0.10～1.60 mmol/L)6例，氯化物降低(97.60～119.80 mmol/L)9例；入院首次墨汁染色陽性4例，細(xì)菌培養(yǎng)陽性2例。

1.3.2 影像學(xué)檢查

1.3.2.1 頭顱影像學(xué)檢查：抗真菌治療前，12例中行頭顱CT檢查9例，顯示腦積水2例，腦膜強化和(或)腦實質(zhì)低密度灶2例，肉芽腫1例，未見異常4例；行MRI檢查5例，其中腦膜強化3例，腦積水1例，未見明顯異常1例。依據(jù)硬膜下病理檢查確診者典型CT影像見圖1a。

1.3.2.2 胸部影像學(xué)檢查：病程中，7例行胸部X線檢查，其中肺炎樣表現(xiàn)1例，未見明顯異常6例。行胸部CT檢查6例，其中肺結(jié)核樣病灶和(或)肺炎樣表現(xiàn)3例，未見明顯異常3例。以肺活檢確診者胸部CT檢查示：右肺下葉前基底段可見一19.5 mm×14.4 mm大小的實性結(jié)節(jié)，病灶邊界清楚但欠光整，邊緣可見少量氣體影，符合真菌性肺炎表現(xiàn)，見圖2a。

1.3.3 病理檢查：硬膜下病理檢查確診患者：顱頸交界處硬膜下組織內(nèi)見炎性肉芽腫形成，部分新型隱球菌散落，見圖1b。肺活檢確診患者：光鏡下見肺泡間隔纖維增生，部分伴慢性炎細(xì)胞浸潤，肺泡內(nèi)見一些圓狀物，其PAS及六胺銀染色陽性，見圖2b～2d。

2 結(jié)果

2.1 誤診情況 11例入我院前均有外院診療史，2例就診3次，1例就診2次，8例就診1次。曾誤診8例，外院誤診7例，本院誤診1例，其中4例誤診于當(dāng)?shù)卦\所或鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院，二級醫(yī)院及三級醫(yī)院各誤診2例。誤診疾?。荷虾粑栏腥?例，結(jié)核性腦膜炎3例，細(xì)菌性腦膜炎1例。

圖1 硬膜下病理檢查確診的新型隱球菌性腦膜炎患者檢查所示

1a.CT檢查示:第四腦室中度梗阻性腦積水；1b.病理檢查示：炎性肉芽腫形成，部分新型隱球菌散落

圖2 肺活檢確診新型隱球菌性腦膜炎患者檢查所示

2a.胸部CT檢查示：右肺下葉前基底段見一實性結(jié)節(jié)，邊界清楚、欠光整，邊緣有少量氣體影；2b～2d.病理檢查示：肺泡間隔纖維增生，伴慢性炎細(xì)胞浸潤,肺泡內(nèi)圓狀物PAS及六胺銀染色陽性

2.2 確診情況 2例院外確診，入我院第2～3日確診4例，第7～10日確診4例，第23日確診1例，第67日確診1例。外院腦脊液墨汁染色確診2例，入我院后腦脊液墨汁染色第1次確診4例，第2次確診4例，第3次確診2例。1例經(jīng)硬膜下病理檢查確診，1例合并肺隱球菌感染者經(jīng)肺活檢確診。

2.3 治療及預(yù)后 12例同時接受抗真菌治療(兩性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶等)和對癥支持治療，其中1例行腦室-腹腔分流術(shù)。出院時，2例痊愈，10例好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 流行病學(xué)特點 我國CNM多見，可發(fā)病于任何年齡段人群，但以30～60歲成人發(fā)病率最高。有文獻報道，老年腦膜炎患者隱球菌感染率較高[3]。本病發(fā)病高峰為25～35歲，且以散發(fā)型為主。本組12例年齡16～61歲；老年人(>60歲)2例；男9例，女3例，男女性別比為3︰1。有報道提示，CNM中男性占優(yōu)勢[4-5]。但因本研究樣本量小，還需增加樣本數(shù)分析CNM性別差異性。新型隱球菌為條件致病菌，適宜的培養(yǎng)溫度為25～37℃,且發(fā)現(xiàn)腐爛的樹枝及果皮中有大量的新型隱球菌生長[6]。海南地處熱帶地區(qū)，其氣候的特殊性提示該地區(qū)為新型隱球菌易感地區(qū)。本組12例為海南本地人，雖均無鴿糞接觸史，但部分患者(主要是農(nóng)民)工作環(huán)境較惡劣，增加感染新型隱球菌的機會。

3.2 臨床特點 CNM患者可表現(xiàn)為急性、亞急性和(或)慢性起病。本組急性起病5例，亞急性起病7例。本病伴有腦膜炎和顱內(nèi)壓增高的癥狀及體征，如陣發(fā)性頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊，有時伴有意識障礙等。50%的患者早期可出現(xiàn)低熱，也有部分患者出現(xiàn)高熱，還可出現(xiàn)腦膜刺激征、錐體束征、腦神經(jīng)損害表現(xiàn)。CNM常在免疫力低下人群中發(fā)病，20%～30%患者為自然感染的免疫功能正常的健康人[7-8]。本組首發(fā)癥狀以頭痛、頭暈、嘔吐和發(fā)熱為主，腦膜刺激征陽性8例，5例發(fā)生意識障礙，4例至少經(jīng)歷1次癲癇發(fā)作，無腦神經(jīng)損害發(fā)生。

3.3 診斷體會 目前，腦脊液墨汁染色逐漸成為臨床診斷顱內(nèi)感染的主要方法之一[9]，但其早期檢出率較低。本組入我院后第1次、第2次、第3次腦脊液墨汁染色分別確診4例、4例、2例。而腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，如MGG、HE、PAS染色等，對判斷中樞系統(tǒng)感染性疾病的類型有很大價值，極大增加了CNM的確診率。梁委軍[10]報道18例CNM，PAS染色檢出率達100%。本組依賴于硬膜下病理檢查和肺活檢確診的兩例患者通過腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查找到新型隱球菌，但腦脊液墨汁染色陰性。因此，對臨床可疑本病患者除盡早反復(fù)行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色外，還應(yīng)行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，以提高新型隱球菌的檢出率。

3.4 誤診原因分析 由于CNM臨床表現(xiàn)的多樣性，且缺少特異性表現(xiàn)，早期極易誤診為結(jié)核性腦膜炎、細(xì)菌性腦膜炎等。胡玨等[11]報道30例CNM，其中27例誤診為結(jié)核性腦膜炎。本組12例誤診為上呼吸道感染4例，結(jié)核性腦膜炎3例，細(xì)菌性腦膜炎1例。分析誤診原因為：①對CNM缺乏認(rèn)識，CNM臨床癥狀缺乏特異性，加之醫(yī)技檢查不夠充分，易與其他中樞系統(tǒng)感染相混淆；②腦脊液檢查陽性率不高。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，盡早反復(fù)行腦脊液墨汁染色及細(xì)胞學(xué)檢查，以提高病原菌檢出陽性率。

3.5 治療原則 CNM確診后，除常規(guī)給予甘露醇、呋塞米脫水降顱壓治療外，還應(yīng)盡早行抗真菌治療。目前常用的抗真菌藥物有3類：兩性霉素B、氟康唑和5-氟胞嘧啶[12-13]。一項病例對照研究顯示，對于海南地區(qū)CNM患者的抗真菌治療應(yīng)以氟康唑為首選藥物[14]，而非國內(nèi)大多數(shù)資料和文獻顯示的以兩性霉素B為首選。本組經(jīng)抗真菌治療后，腦脊液壓力、白細(xì)胞數(shù)和蛋白明顯降低，葡萄糖和氯化物有所升高。本病患者有時可早期給予腦室-腹腔分流術(shù)，以減少各類并發(fā)癥的發(fā)生[15]，本組1例行腦室-腹腔分流術(shù)，術(shù)后腦積水癥狀好轉(zhuǎn)。

總之，目前CNM發(fā)病率逐漸升高，確診后2～4周病死率較高，且極易誤診。因此，對懷疑CNM者應(yīng)盡早反復(fù)行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查以明確診斷，確診后盡早予抗真菌治療，同時需加強隨訪，以監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

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Clinical Characteristics and Misdiagnosed Causes of Patients with Cryptococcus Neoformans Meningitis

YU Li-li， CHEN Yong-min， LIAO Xiao-ping， LI Qi-fu， CHEN Zhi-bin， WANG Shu-rong， MA Lin

(Department of Neurology, Affiliated Hospital of Hainan Medical College, Haikou 570102, China)

Objective To investigate clinical characteristics and misdiagnosed causes of cryptococcus neoformans meningitis (CNM) in order to reduce the misdiagnosis rate. Methods Clinical data of 12 misdiagnosed patients with CNM admitted during January 1995 and January 2016 was retrospectively analyzed. Results The first symptoms were headache, dizziness, vomiting and fever mainly. A total of 11 patients were diagnosed and treated in other hospitals. The 8 patients were misdiagnosed, in which 4 patients were misdiagnosed as having upper respiratory tract infection and 3 patients as having tuberculous meningitis in other hospitals, and 1 patient was misdiagnosed as having bacterial meningitis in our hospital, and misdiagnosed rate was 75.00%. CNM was confirmed after repeatedly cerebrospinal fluid ink staining and cytopathology examinations, and 2 patients were cured, and 10 patients turned for the better after anti-fungal treatment. Conclusion Patients with CNM are mainly young and sporadic type. Clinicians should repeatedly perform cerebrospinal fluid ink staining and cytopathology examinations to avoid misdiagnosis.

Meningitis, cryptococcal; Misdiagnosis; Respiratory tract infections; Tuberculosis, meningeal; Meningitis, bacterial

570102 ?？?，海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

廖小平，E-mail:liaoxp@163.com;李其富,E-mail:lee-chief@163.com

R515.2

A

1002-3429(2017)01-0035-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.012

2016-09-23 修回時間：2016-11-16)