吳 東, 錢家鳴
(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)院 消化科, 北京 100730)
述評
急性胰腺炎的液體治療:復(fù)蘇時機(jī)、液體種類及監(jiān)測方法
吳 東, 錢家鳴
(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)院 消化科, 北京 100730)
胰腺微循環(huán)障礙和缺血是急性胰腺炎起病階段重要的病理生理改變,器官灌注不足是該病預(yù)后不良的危險因素。在入院后最初12~24 h液體復(fù)蘇是急性胰腺炎早期最重要的內(nèi)科治療方法,及時而合理地補(bǔ)液有助于改善預(yù)后。但關(guān)于液體種類、輸液速度及監(jiān)測手段仍缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù),有待更多的隨機(jī)對照試驗加以研究。
胰腺炎; 液體治療; 述評
急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指多種原因造成的胰酶激活,繼以胰腺局部炎癥反應(yīng),伴或不伴有全身并發(fā)癥的一種急癥[1]。全世界AP發(fā)病率約為13/10萬~45/10萬,是消化疾病入院患者的首位病因,且數(shù)量有持續(xù)增高的趨勢[2-3]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度可將AP分為3類:(1)輕度急性胰腺炎(MAP),指不伴有胰腺局部并發(fā)癥和其他器官功能改變的AP患者,其病程自限,預(yù)后良好。(2)中度急性胰腺炎(MSAP),指有局部并發(fā)癥和(或)一過性器官衰竭(48 h內(nèi)恢復(fù)),需要一定監(jiān)護(hù)和支持治療的患者。MSAP病死率低(0~3%),但住院時間較MAP長,消耗醫(yī)療資源較多。(3)重度急性胰腺炎(SAP),伴有持續(xù)性器官衰竭(>48 h),病死率高(30%~50%),病情最為兇險[4-5]。從上述分類不難看出,相對于胰腺局部并發(fā)癥,持續(xù)性器官衰竭是SAP的高危因素,改善預(yù)后的關(guān)鍵在于提高SAP的救治成功率[6-7]。
SAP急性期的器官衰竭通常發(fā)生于起病后1~2 d,因此入院后最初24 h是SAP最重要的治療時間窗。該階段及時給予強(qiáng)有力的生命支持,有助于穩(wěn)定器官功能,為后續(xù)治療贏得寶貴時間。反之,若早期處理不充分,致使炎癥反應(yīng)和器官衰竭得不到糾正,則往往預(yù)后較差。尤其當(dāng)器官衰竭和胰腺感染壞死合并出現(xiàn)時,病死率最高。遺憾的是,迄今尚無任何一種藥物對AP的療效獲得循證醫(yī)學(xué)推薦。在日常工作中,質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素及胰酶抑制劑應(yīng)用廣泛,但其療效均未得到高質(zhì)量臨床研究證實,屬于經(jīng)驗性治療[1,7-8]。現(xiàn)階段明確可以改善AP預(yù)后的早期內(nèi)科治療僅有兩項:液體復(fù)蘇和腸內(nèi)營養(yǎng)[4,9]。其中腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床獲益主要體現(xiàn)在AP病程的中后期,唯有液體復(fù)蘇是AP急性期(尤其入院后12~24 h)治療的重中之重。我國各項臨床指南均強(qiáng)調(diào)了液體治療的重要性,但對于液體種類、補(bǔ)液速度、監(jiān)測指標(biāo)等細(xì)節(jié)未作具體規(guī)定?,F(xiàn)介紹AP液體治療的理論基礎(chǔ)和實施方案,以強(qiáng)化臨床認(rèn)識并就教于國內(nèi)同道。
胰腺灌注異常和微循環(huán)障礙是AP初期重要的病理生理改變,及時的液體復(fù)蘇有助于逆轉(zhuǎn)胰腺缺血并減輕病情嚴(yán)重度。在AP起病階段,活化的胰蛋白酶催化胰酶并激活補(bǔ)體和激肽系統(tǒng),引起胰腺炎癥反應(yīng)。其中彈力蛋白酶水解血管壁的彈性纖維,造成胰腺出血和微血栓形成。緩激肽導(dǎo)致血管舒張和通透性增加,引起微循環(huán)障礙?;罨膯魏司奘杉?xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(TNF、IL-1、IL-6等)和花生四烯酸代謝產(chǎn)物(前列腺素、血小板活化因子、白三烯等),從而增加血管通透性,引起血栓形成和胰腺壞死。上述機(jī)制造成胰腺局部血管壁損傷、血管滲漏和缺血[10]。細(xì)胞因子和激活的胰酶還可進(jìn)入血液循環(huán),導(dǎo)致有效容量減少和膿毒癥休克,加劇胰腺灌注不足。不僅如此,AP還可直接引起腹腔動脈痙攣,使胰腺血供進(jìn)一步減少。Takeda等[11]研究了102例壞死性AP患者的腹腔動脈造影,發(fā)現(xiàn)這些患者的胰腺灌注血管有明顯的收縮現(xiàn)象,收縮血管與胰腺壞死區(qū)域存在對應(yīng)關(guān)系,且血管受累范圍與胰腺壞死程度和病死率相關(guān)。動物實驗[12]發(fā)現(xiàn)在AP病初給予液體復(fù)蘇可有效減輕胰腺壞死程度,并降低全身炎癥反應(yīng)。臨床研究[13]亦證實,MAP無明顯微循環(huán)障礙,但SAP 則有明顯的胰腺缺血表現(xiàn),缺血程度與壞死范圍成正比,提示微循環(huán)障礙在SAP 發(fā)病中起重要作用。
AP患者由于血管滲漏增加、第三間隙丟失水分、頻繁嘔吐及不能進(jìn)食,常有不同程度的容量不足和血液濃縮。臨床用來反映血液濃縮的輔助檢查包括紅細(xì)胞壓積(Hct)、血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)。這些指標(biāo)異常升高,特別是補(bǔ)液治療后不下降,往往提示AP病情嚴(yán)重。例如Brown等[14]報告AP患者入院時Hct超過44%或入院后Hct持續(xù)升高,往往提示胰腺壞死和器官衰竭。另一項研究[15]發(fā)現(xiàn),因AP而轉(zhuǎn)院的患者中Hct≥44%(Hb≥145 g/L)是病死率增加的獨立危險因素,其相對危險度(OR)為7.4[95%可信區(qū)間(95%CI):1.6~35.4]。容量不足還可造成腎臟灌注下降和SCr升高。Muddana等[16]報道,入院后48 h SCr超過159 μmol/L(1.8 mg/dl)的患者中,93%存在胰腺壞死,SCr水平升高判斷胰腺壞死的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.77。除了Hct和SCr,AP患者入院時BUN增高及治療后不下降也提示預(yù)后不良。在一項納入了5819例AP患者的回顧性研究[17]中,死亡患者入院后48 h的BUN峰值顯著高于存活患者。BUN每增加0.83 mmol/L(5 mg/dl),患者死亡的OR增加2.2倍(95%CI: 1.8~2.7)。補(bǔ)液治療后24~48 h,若BUN下降則表明AP病情減輕,反之則提示病情趨于嚴(yán)重。入院時、入院后24 h及48 h的BUN預(yù)測患者死亡的AUC分別為0.79、0.89和0.90。此后一項多中心前瞻性研究[18]也證實了上述結(jié)論。目前認(rèn)為,胰腺缺血是AP病情由輕癥向重癥發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),灌注不足造成胰腺壞死,形成自胰酶激活后的“二次打擊”。此時若能迅速恢復(fù)循環(huán)容量則有望改善胰腺血供,阻斷炎癥加重。這是AP液體治療的理論基礎(chǔ)。
從臨床治療的角度來看,AP液體復(fù)蘇需要明確3個問題:(1)補(bǔ)液的最佳時機(jī);(2)選擇液體種類;(3)補(bǔ)液速度。這方面的報道盡管數(shù)量不少,但多為單中心回顧性研究,高質(zhì)量證據(jù)較少,且研究方案差異較大,因此結(jié)果并不一致,存在一定的爭議,詳見表1。
2.1 治療時機(jī) 關(guān)于液體治療的最佳時機(jī)爭議不多。一般認(rèn)為,AP液體治療的“窗口期”是入院后最初的12~24 h,超過這一時間后加強(qiáng)補(bǔ)液則獲益甚微[4]。在一項納入434例AP的回顧性研究[29]中,將最初24 h輸液量超過72 h總量的1/3定義為“早期”復(fù)蘇,反之則為“延遲”復(fù)蘇。結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期復(fù)蘇組的器官衰竭發(fā)生率(5% vs 10%)和住院時間(8 d vs 11 d)均顯著低于延遲復(fù)蘇組。另一項研究[24]對早期復(fù)蘇采取了相同定義,結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期復(fù)蘇組病死率為0,而延遲復(fù)蘇組病死率為18%。Wall等[30]認(rèn)為入院后最初12 h是AP液體治療的最佳時機(jī),治療組入院后12 h補(bǔ)液速度為221 ml/h,對照組為188 ml/h,治療組病死率(3.5% vs 12%)和胰腺壞死發(fā)生率(4% vs 15%)均顯著低于對照組。
2.2 液體種類 該領(lǐng)域僅有兩項對照研究[26,28]。Du等[26]比較了兩種補(bǔ)液方法對AP的療效,一組應(yīng)用RL,另一組應(yīng)用RL和HES。結(jié)果發(fā)現(xiàn)RL聯(lián)合HES治療組的腹腔壓力更低[(15±3) cm H2O vs (17±5)cm H2O],發(fā)生腹腔高壓的比例更少(0 vs 33%)。但該研究未報告AP的其他重要預(yù)后指標(biāo),如器官衰竭、住院時間及病死率等。Wu等[28]設(shè)計了一項多中心RCT,旨在比較RL和NS對AP的擴(kuò)容效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院24 h后RL治療組SIRS發(fā)生率降至0,而NS治療組高達(dá)84%(P=0.035),RL治療組的CRP水平也顯著低于NS治療組(51.5 mg/dl vs 104 mg/dl,P=0.02)。RL所含電解質(zhì)濃度與血漿接近,而NS的氯離子濃度較高(150 mmol/L),遠(yuǎn)高于人體水平(98~106mmol/L),因此短時間內(nèi)大量輸入NS可造成高氯性代謝性酸中毒,而酸中毒可加重胰腺腺泡細(xì)胞損傷,這或許是RL相對于NS的主要優(yōu)勢(表2)。然而,該研究兩組之間在ICU收治率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時間及病死率方面均無顯著差異。因此,RL的確切臨床獲益仍有待進(jìn)一步明確。不過由于該研究是目前本領(lǐng)域唯一的多中心RCT,美國消化病學(xué)會(ACG)和亞太胰腺病學(xué)會(APA)均推薦RL為AP液體治療的首選,而膠體液在AP容量復(fù)蘇中的地位尚不明朗[4,9]。需要指出的是,由于RL中含有鈣離子,因此禁用于高鈣血癥性胰腺炎。
表1 AP液體復(fù)蘇的臨床研究
注:CVP,中心靜脈壓;GS,葡萄糖;HES,羥乙基淀粉;NS,生理鹽水;PICCO,脈搏指示劑連續(xù)心排量監(jiān)測;RCT,隨機(jī)對照臨床試驗;RL,乳酸林格氏液;SIRS,全身炎癥反應(yīng)綜合征
表2 RL和NS成分的差異
2.3 補(bǔ)液速度 AP輸液不足可能加重病情,但輸液量也并非越多越好。過度輸液可能造成肺水腫和腹腔壓力增高,甚至引起腹腔高壓綜合征。有作者[23,25]認(rèn)為,液體過量還可增加急性胰周液體積聚的發(fā)生率。在一項納入了9項臨床研究的系統(tǒng)綜述中,積極治療組入院后最初24 h平均補(bǔ)液量為4.5 L(3.5~5.4 L),常規(guī)治療組為3.5 L(1.7~4.0 L)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)4項研究結(jié)論支持積極治療,而5項研究支持常規(guī)治療。作者認(rèn)為研究方法和患者人群差異是造成上述矛盾結(jié)果的主要原因,但該領(lǐng)域高質(zhì)量研究匱乏也是不容忽視的問題[34]。ACG指南[4]推薦,入院后最初12~24 h補(bǔ)液速度為250~500 ml/h,同時每6 h評估1次,希望BUN水平呈下降趨勢,BUN下降后補(bǔ)液速度可減半。APA指南[9]推薦,最初入院數(shù)小時內(nèi)補(bǔ)液速度為5~10 ml·kg-1·h-1,爭取實現(xiàn)以下治療目標(biāo):(1)心率降至90~120/min以下;(2)平均動脈壓達(dá)到65~85 mm Hg;(3)尿量達(dá)到0.5~1.0 ml·kg-1·h-1以上;(4)Hct維持在35%~44%。不難發(fā)現(xiàn),上述兩項指南推薦的補(bǔ)液速度有一定差異,假設(shè)患者體質(zhì)量為70 kg,APA指南推薦的起始補(bǔ)液速度較ACG指南高出100~200 ml/h。多數(shù)學(xué)者推薦AP入院后最初24 h輸液總量應(yīng)在2500~4000 ml,休克嚴(yán)重者可酌情增加,但這一推薦很大程度上是基于經(jīng)驗判斷,仍需臨床試驗加以驗證。
臨床用于評估循環(huán)容量的指標(biāo)分為兩類:無創(chuàng)監(jiān)測和有創(chuàng)監(jiān)測。無創(chuàng)監(jiān)測可在床旁進(jìn)行,指標(biāo)包括心率、血壓、皮溫、尿量等。其優(yōu)點是簡單方便,但受影響因素較多,缺少特異性,不能隨時反映容量狀態(tài)。有創(chuàng)監(jiān)測盡管有一定的損傷性,但可以實時發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)異常,從而精確指導(dǎo)液體治療。對于并發(fā)膿毒癥休克的SAP患者,有創(chuàng)監(jiān)測是重要的診療手段。傳統(tǒng)上用于有創(chuàng)檢測的指標(biāo)如CVP和肺動脈嵌頓壓,均是通過壓力替代容積的方法來反映心臟前負(fù)荷,有明顯的局限性。PICCO是近年來受關(guān)注較多的血流動力學(xué)微創(chuàng)監(jiān)測方法。PICCO通過經(jīng)肺溫度稀釋技術(shù)測量單次心排出量,并通過分析動脈壓力波形曲線下面積來獲得連續(xù)心排出量。PICCO技術(shù)可測得胸腔內(nèi)血容量和每搏輸出量變異,這兩項指標(biāo)已證實可有效調(diào)節(jié)AP液體治療[4,33]。新型血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)包括經(jīng)胸生物電抗法、經(jīng)胸連續(xù)多普勒、二氧化碳重復(fù)吸入法和經(jīng)食管超聲心動圖等,均有較大潛力,有可能成為未來的研究熱點。
綜上所述,胰腺微循環(huán)障礙和缺血是AP早期重要的病理生理改變。反映灌注不足的生化指標(biāo)如Hct、SCr和BUN升高往往提示AP病情較重,臨床醫(yī)師對此應(yīng)保持警惕并及時提高監(jiān)測和治療強(qiáng)度。AP患者入院后12~24 h是液體治療的最佳時機(jī),首選RL,補(bǔ)液量應(yīng)大于普通住院患者,并根據(jù)治療目標(biāo)調(diào)整補(bǔ)液速度。但這一領(lǐng)域高質(zhì)量的研究仍然較少,尚有許多問題沒有解決,包括確定理想補(bǔ)液速度、膠體液的地位、最佳監(jiān)測方法等,這些問題有待今后的研究加以解決。
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引證本文:WU D, QIAN JM. Fluid therapy for acute pancreatitis: timing of resuscitation, type of fluid, and monitoring methods[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 12-16. (in Chinese) 吳東, 錢家鳴. 急性胰腺炎的液體治療:復(fù)蘇時機(jī)、液體種類及監(jiān)測方法[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 12-16.
(本文編輯:葛 俊)
Fluid therapy for acute pancreatitis: timing of resuscitation, type of fluid, and monitoring methods
WUDong,QIANJiaming.
(DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)
Microcirculation disturbance and ischemia of the pancreas are important pathophysiological changes in the onset of acute pancreatitis, and organ hypoperfusion is a risk factor for poor prognosis. During the first 12 to 24 hours after admission, fluid resuscitation is the most important medical treatment for the early stage of acute pancreatitis, and timely and rational fluid infusion helps to improve prognosis. However, there lacks high-quality clinical evidence for type of fluid, infusion speed, and monitoring methods, and more randomized controlled trials are needed.
pancreatitis; fluid therapy; editorial
10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.001
2016-09-22;
2016-10-10。
吳東(1978-),男,副教授,主要從事胰腺病學(xué)、下消化道內(nèi)鏡和炎癥性腸病方面的研究。
錢家鳴,電子信箱:qianjiaming1957@126.com。
R576
A
1001-5256(2017)01-0012-05