抗菌藥物相關(guān)性癲癇的研究進(jìn)展

劉玉波

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

癲癇為腦神經(jīng)元過度放電而引起的反復(fù)發(fā)作性腦功能障礙，可由多種原因誘發(fā)，其機(jī)制復(fù)雜。抗菌藥物相關(guān)性癲癇為抗菌藥物相關(guān)性腦病的一部分，相對(duì)少見，缺乏確切的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，由于進(jìn)年來(lái)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，抗菌藥物相關(guān)性癲癇的報(bào)道逐漸增多，患者主要表現(xiàn)為四肢抽搐、意識(shí)喪失、口吐白沫、牙關(guān)禁閉等癲癇大發(fā)作，給患者健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅。目前，抗菌藥物相關(guān)性癲癇的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，常為臨床忽視。本文通過檢索國(guó)內(nèi)外抗菌藥物相關(guān)性癲癇的報(bào)道及研究，對(duì)抗菌藥物引起癲癇的可能機(jī)制進(jìn)行闡述，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 β-內(nèi)酰胺類

1.1青霉素類 自從青霉素G上市以來(lái)就發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可引起癲癇發(fā)作，并且已在許多動(dòng)物試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，如應(yīng)用青霉素制作大鼠癲癇模型的研究很多，宋安軍[1]等通過大鼠腹腔注射青霉素后癲癇模型成功率高，達(dá)到100%。青霉素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的激惹作用，小劑量時(shí)，由于腦脊液中濃度低，不宜發(fā)生毒性作用，但在大劑量或腦膜有病變時(shí)，腦脊液中藥物濃度增高，可發(fā)生中毒反應(yīng)，患者可出現(xiàn)抽搐、癲癇樣大發(fā)作、幻聽幻視、意識(shí)喪失等。研究表明，中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA受體可導(dǎo)致氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可抑制GABA受體，阻止抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，引起中樞興奮性中毒癥狀，這可能是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物引起腦病、肌陣攣和癲癇發(fā)作的病理生理基礎(chǔ)[2]。

哌拉西林也有引起癲癇的報(bào)道，與青霉素一樣，大多數(shù)病例也描述了癲癇發(fā)作的高危因素，如應(yīng)用高劑量的抗菌藥物或存在腎功能不全，這些均增加了抗菌藥物的毒性[3]。另外，有報(bào)道，1例32歲女性患者應(yīng)用美洛西林鈉靜脈滴注10 min后致癲癇發(fā)作，立即停藥并給予治療，該患者在隨后2 h內(nèi)癲癇反復(fù)發(fā)作5次，最長(zhǎng)持續(xù)7 min，均經(jīng)搶救恢復(fù)[4]。關(guān)于阿莫西林和氨芐西林引起癲癇的報(bào)道很少，可能是由于羥基青霉素的強(qiáng)極性使其不能與GABA親脂性受體結(jié)合。

β內(nèi)酰胺類藥物可以通過腎臟快速清除，大約20%通過腎小球?yàn)V過排泄，60%～90%通過腎小管分泌排泄，如青霉素幾乎全部通過腎臟清除。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，除了用藥劑量過大外，腎臟功能的下降顯著降低了腎臟清除功能，成為癲癇發(fā)作最大的危險(xiǎn)因素，其次可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的血腦屏障損害[5]。

1.2頭孢菌素 頭孢菌素常規(guī)劑量下不易透過血腦屏障，腎功能損傷是頭孢菌素引起中樞神經(jīng)毒性比較明確的誘因。腎功能下降時(shí)，藥物清除半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)蓄積，從而使藥物進(jìn)入腦病增加，腦部或腦脊液中高濃度的頭孢菌素通過劑量依賴性拮抗GABA受體使癲癇閾值下降[6]。另外，并發(fā)低蛋白血癥時(shí)可引起游離藥物濃度升高促進(jìn)藥物在腦部積聚，從而增加了抗菌藥物神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

頭孢菌素如在其母環(huán)7-氨基頭孢烷酸的7位和3位上有兩種不同取代雜環(huán)，易產(chǎn)生癲癇和驚厥樣作用，只有一個(gè)雜環(huán)的作用明顯減輕，如頭孢唑肟、頭孢氨芐和頭孢拉定3位上只有很小的基團(tuán)，幾乎不誘發(fā)癲癇樣癥狀[7]。應(yīng)用頭孢唑林的患者無(wú)論腎功能是否正常，都可能引起癲癇發(fā)作，雖然頭孢唑林被認(rèn)為是較易誘發(fā)癲癇的藥物，但是其他的頭孢菌素如頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟和頭孢哌酮舒巴坦等，都有誘發(fā)癲癇的報(bào)道，另外與三代頭孢菌素抗菌譜相同的拉氧頭孢，也有誘發(fā)癲癇的報(bào)道[7,8]。頭孢吡肟幾乎全部經(jīng)腎臟排出，其中85%的給藥量以原型由腎小球?yàn)V過排出，其從腎臟清除的比例隨腎功能的減退而降低，腎功能不全是頭孢吡肟發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的重要誘因。但最近一項(xiàng)回顧性研究表明，應(yīng)用頭孢吡肟的183名患者，發(fā)生癲癇的患者均并發(fā)腦部損傷而無(wú)腎功能損傷[8]。

陳子安等[9]對(duì)78例應(yīng)用頭孢吡肟致神經(jīng)毒性的患者進(jìn)行了分析，研究發(fā)現(xiàn)包括癲癇在內(nèi)的神經(jīng)毒性反應(yīng)在老年人、腎功能不全的患者中發(fā)生率高，78例患者中，64例為腎功能不全患者(占80.1%)。頭孢吡肟說(shuō)明書明確規(guī)定對(duì)于肌酐清除率小于或等于60 ml/min的患者，應(yīng)調(diào)整劑量，因此，臨床應(yīng)用頭孢吡肟時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照腎功能情況調(diào)整頭孢吡肟的給藥劑量。黃金平等[10]對(duì)頭孢哌酮舒巴坦/他唑巴坦致12例腎衰竭患者抽搐發(fā)作進(jìn)行了分析，該研究認(rèn)為本組病人中所使用的頭孢哌酮?jiǎng)┝康陀谡２∪藙┝?，另外頭孢哌酮經(jīng)肝腎雙通道排泄，患者抽搐發(fā)作僅與舒巴坦/他唑巴坦有關(guān)，而與頭孢哌酮關(guān)系不大，所有患者經(jīng)過抗癲癇等治療后痊愈，因此，不能排除抗菌藥物復(fù)方制劑中酶抑制劑誘發(fā)癲癇的可能。

1.3碳青霉烯類 碳青霉烯類抗生素導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率受其結(jié)構(gòu)影響，2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小其對(duì)GABA受體親和力越強(qiáng)，從而更易阻止GABA與受體結(jié)合，導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增高。與其他碳青霉烯類藥物相比，亞胺培南2位碳原子側(cè)鏈體積較小，因此，亞胺培南與中樞GABA受體的結(jié)合力強(qiáng)于其他碳青霉烯類，其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率也最高[11,12]。梁俐麗等[13]報(bào)道，在沒有相關(guān)危險(xiǎn)因素的情況下，亞胺培南也可引起癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作時(shí)間最早出現(xiàn)于用藥后10 min，最晚于用藥后14 d，可表現(xiàn)為陣發(fā)性全身抽搐，強(qiáng)直性痙攣發(fā)作等。

關(guān)于美羅培南致癲癇的病例報(bào)道較少，Tanaka A 等[14]對(duì)比了 183 例使用頭孢吡肟和 745 例使用美羅培南患者的癲癇反應(yīng)發(fā)生率，其中美羅培南組有3 例患者出現(xiàn)間歇性痙攣，1 例患者出現(xiàn)肌陣攣，癲癇發(fā)生率為0.54%。與此類似，Yagi Y 等[15]應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)考察了干預(yù)對(duì)美羅培南的療效和安全性的結(jié)果評(píng)估， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用美羅培南的547 例患者癲癇發(fā)生率為 0.57%～0.97%。

關(guān)于親水性的新型碳青霉烯類藥物多利培南致癲癇發(fā)作的報(bào)道不多，很可能是由于它與GABA受體較低的親和力造成的。動(dòng)物模型研究表明,通過腦室內(nèi)注射多利培南未引起癲癇發(fā)作。同樣，一項(xiàng)針對(duì)應(yīng)用多利培南治療的1817名患者的研究得到了相同的結(jié)果，多利培南很少引起癲癇發(fā)作[16]。

由于與美羅結(jié)構(gòu)類似，厄他培南被認(rèn)為與美羅培南一樣可以使癲癇閾值降低。董悅等[12]收集了2001—2005年國(guó)內(nèi)外關(guān)于厄他培南致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床研究和個(gè)案報(bào)道，共檢索到20例患者發(fā)生中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，其中8例患者表現(xiàn)為癲癇樣抽搐，20例患者中16例患者存在腎功能不全。研究顯示，40%～50%的厄他培南以原型經(jīng)過腎臟清除，剩余的50%以β-內(nèi)酰胺開環(huán)形式經(jīng)過腎臟清除，腎功能不全為厄他培南導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見的高危因素。

除了直接誘導(dǎo)癲癇外，碳青霉烯類藥物美羅培南、亞胺培南和厄他培南的說(shuō)明書中都指出，這些藥物可以降低丙戊酸鈉(VPA)的血藥濃度，從而使VPA的抗癲癇作用降低。碳青霉烯類藥物對(duì)VPA的影響可表現(xiàn)在VPA的吸收、分布、代謝、排泄等多個(gè)環(huán)節(jié)，因二者之間的相互作用無(wú)法通過監(jiān)測(cè)丙戊酸血漿濃度或調(diào)整劑量來(lái)監(jiān)控，建議在碳青霉烯類抗菌藥物治療期間，可以選擇其他種類的抗癲癇藥物[17]。

高齡、腎功能不全、用藥劑量過大、既往癲癇史等均為用藥后癲癇發(fā)作的易感因素，通過辨別這些易感因素，進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整后可以顯著降低碳青霉烯類藥物引起的癲癇發(fā)作，如針對(duì)1951名應(yīng)用亞胺培南的患者，對(duì)腎功能下降的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)后，僅有0.2%的患者癲癇發(fā)作[18]。

2 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類藥物易誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如馮殿偉[19]對(duì)1 262例藥源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行了分析，其中氟喹諾酮類藥物誘發(fā)了218例中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生率高于其他種類抗菌藥物，1 262例中樞神經(jīng)不良反應(yīng)中，癲癇發(fā)作259例，排第二位。氟喹諾酮類藥物分子中含有氟原子，脂溶性強(qiáng)，能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA與其受體的結(jié)合導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮性增高，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。范銘[20]對(duì)213例環(huán)丙沙星致不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，50例患者發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中9例患者誘發(fā)了癲癇，占所有不良反應(yīng)的4.2%。趙冬玲等[21]對(duì)莫西沙星致3 445例不良反應(yīng)進(jìn)行了文獻(xiàn)分析，其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為902例，其中，20例患者癲癇發(fā)作，占所有不良反應(yīng)的0.58%。此外，范銘[22]對(duì)喹諾酮類致1 161例不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害是喹諾酮類致不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)，其中精神異?；颊?20例，癲癇發(fā)作68例，主要涉及左氧氟沙星(28例)、環(huán)丙沙星(9例)、氧氟沙星(7例)等11種喹諾酮類藥物。研究表明，腎功能不全、中樞神經(jīng)疾病、高齡、合用非甾體抗炎藥、茶堿類藥物均為癲癇發(fā)作的高危因素[23]。

3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物

關(guān)于大環(huán)內(nèi)脂類藥物引起癲癇發(fā)作的病例報(bào)道很少，可能與大環(huán)內(nèi)脂類藥物很難透過血腦屏障相關(guān)。檢索到1例27歲女性患者,口服紅霉素腸溶片3 d后出現(xiàn)癲癇發(fā)作癥狀，該患者既往體健，懷疑可能因?yàn)榛颊哂盟巹┝窟^大引起藥物體內(nèi)蓄積，藥物透過血腦屏障增加引起[24]。另外，紅霉素和克拉霉素可抑制CYP3A4，可導(dǎo)致合用的卡馬西平血藥濃度升高，從而引起卡馬西平劑量過大引起癲癇發(fā)作。1例36歲女性癲癇患者連續(xù)10年口服卡馬西平，因喘憋應(yīng)用環(huán)酯紅霉素口服治療，服用第3日卡馬西平血藥濃度顯著升高，引起患者頭暈、無(wú)法行走、惡心嘔吐等共濟(jì)失調(diào)癥狀[25]。因阿奇霉素不抑制CYP3A4，故不會(huì)引起卡馬西平血藥濃度變化。

4 其他藥物

在結(jié)核治療過程中，異煙肼常見引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要是周圍神經(jīng)不良反應(yīng)以及譫妄、癲癇。異煙肼可以拮抗維生素B6，而維生素B6是多種脫羧酶的輔酶，從而妨礙谷氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫羧形成GABA，而使GABA合成減少，谷氨酸濃度升高，使中樞神經(jīng)興奮過度增強(qiáng)，出現(xiàn)頭痛、抽搐等癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[26]。

關(guān)于利奈唑胺也有引起癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作的相關(guān)報(bào)道[27]，然而，缺乏進(jìn)一步的相關(guān)研究，確切的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。隨著廣泛耐藥革蘭陰性菌的增多，多烯類抗菌藥物多粘菌素臨床應(yīng)用逐漸增多，有一例患者同時(shí)應(yīng)用多粘菌素和美羅培南時(shí)發(fā)生了癲癇，這可能與多粘菌素的高血藥濃度相關(guān)[28]。另外，慶大霉素、丁胺卡那霉素、利福平、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮均有誘發(fā)癲癇的報(bào)道[29]。

盡管復(fù)方新諾明有很好的中樞穿透性，但是未檢索到該藥相關(guān)性癲癇的報(bào)道。同樣，也未檢索到糖肽類，脂多肽類，呋喃妥因，克林霉素，四環(huán)素類等藥物誘發(fā)癲癇的相關(guān)報(bào)道。

5 討論

抗菌素相關(guān)性癲癇發(fā)作病例多數(shù)為靜脈給藥，這與靜脈給藥速度快，藥物不經(jīng)過吸收過程直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)。另外，癲癇發(fā)作高峰期為用藥后2～4 d；多數(shù)癲癇發(fā)作患者能通過停藥和抗癲癇治療在10～30 min 得到控制，但也有少數(shù)病例因嚴(yán)重癲癇發(fā)作及并發(fā)癥導(dǎo)致死亡[30]。

另外，許多病例報(bào)道表明，抗菌素與癲癇發(fā)作仍不能肯定為因果關(guān)系，因?yàn)楦腥竞桶殡S的發(fā)熱也可以引起促驚厥的細(xì)胞因子釋放而降低癲癇閾值，因此，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)，如通過檢測(cè)抗菌藥物血藥濃度，必要時(shí)同時(shí)測(cè)定腦脊液的血藥濃度，以及在治療過程中進(jìn)行持續(xù)的腦電圖檢測(cè)等。盡管如此，已有無(wú)數(shù)的病例報(bào)道表明，β內(nèi)酰胺類藥物，其中的青霉素類和第四代頭孢菌素類藥物以及碳青霉烯類，特別是亞胺培南以及氟喹諾酮類藥物為易誘發(fā)癲癇的藥物。另外，有些情況下，癲癇可能是由于抗菌藥物與抗癲癇藥物的相互作用引起的，如碳青霉烯類藥物可以使聯(lián)合并應(yīng)用的丙戊酸血藥濃度降低到0，導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作。此外，抗菌藥物劑量過大，并發(fā)腎功能不全、腦血管意外及腦損傷或既往癲癇史均為癲癇發(fā)作的高危因素。因此，此類患者應(yīng)用抗菌藥物時(shí)要注意監(jiān)測(cè)，注意調(diào)整給藥速度和劑量等，一旦發(fā)生癲癇相關(guān)癥狀，需及時(shí)停藥，必要時(shí)給予藥物治療。

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