碳點(diǎn)的研究進(jìn)展

木合塔爾?吐爾洪+徐陽(yáng)+尹學(xué)博

摘 要 碳點(diǎn)具有優(yōu)良的光學(xué)特性＼，良好的生物相容性和低毒等優(yōu)點(diǎn)， 被廣泛用于生物檢測(cè)、藥物傳輸和生物成像等領(lǐng)域， 是極具發(fā)展?jié)摿Φ奶蓟|(zhì)材料。近年來， 碳點(diǎn)的新型制備方法、性質(zhì)探索及應(yīng)用研究引起廣泛關(guān)注。本文根據(jù)碳源和制備方法的不同， 將碳點(diǎn)分為石墨烯納米點(diǎn)和碳納米點(diǎn)兩類， 綜述了碳點(diǎn)的制備方法， 剖析了碳點(diǎn)的發(fā)光機(jī)理， 總結(jié)了碳點(diǎn)在生物傳感、藥物傳輸和生物成像中的應(yīng)用； 最后分析了碳點(diǎn)存在的問題及應(yīng)對(duì)策略。

關(guān)鍵詞 碳點(diǎn)； 合成方法； 發(fā)光機(jī)理； 生物傳感； 生物成像； 綜述

1 引 言

碳點(diǎn)（Carbon dots， Cdots）是指粒徑小于10 nm的新型熒光碳納米材料， 因其主要元素為碳、氫、氧和氮， 不會(huì)發(fā)生重金屬泄漏， 有望成為重金屬半導(dǎo)體量子點(diǎn)的理想替代材料[1]。由于Cdots具有熒光活性高、種類多樣、生物相容性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)， 在生物檢測(cè)[2]、基因轉(zhuǎn)運(yùn)[3]、藥物傳輸[4～8]和生物成像[9，10]等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。碳點(diǎn)優(yōu)良的熒光性能已在分析化學(xué)領(lǐng)域中展現(xiàn)出重要的應(yīng)用潛力[2，10～16]。

2004年， Xu等[17]在分離純化碳納米管時(shí)， 發(fā)現(xiàn)具有熒光性質(zhì)的組分并證實(shí)其主要成分為碳。通過原子力顯微鏡證明了其納米尺寸， 掀起了人們研究碳點(diǎn)的熱潮。圖1展示了碳點(diǎn)發(fā)展過程中一些重要事件： Sun等[18]使用硝酸回流氧化蠟燭灰得到了碳點(diǎn)， 通過PEG鈍化提高了碳點(diǎn)的熒光產(chǎn)率， 推動(dòng)了碳點(diǎn)由新奇到實(shí)用的發(fā)展。Liu等[19]通過凝膠分離得到不同發(fā)光顏色碳點(diǎn)， 開啟了碳點(diǎn)發(fā)光機(jī)理的研究。Zheng等[20]通過電化學(xué)剝離方法制備碳點(diǎn)并研究了碳點(diǎn)的電化學(xué)發(fā)光。上述研究通過物理或化學(xué)方法剝離或切割得到碳點(diǎn)， 即Top.down策略。微波、水熱等合成方法快速發(fā)展豐富了碳點(diǎn)的制備方式。Liu等[21]通過水熱方法碳化硅球表面有機(jī)分子獲得碳點(diǎn)， 碳點(diǎn)的制備進(jìn)入了Bottom.up的階段， 即由有機(jī)小分子、生物分子， 甚至Biomass制備碳點(diǎn)。微波合成技術(shù)的引入， 將碳點(diǎn)制備由幾小時(shí)縮短到幾分鐘[22]。Zhu等[23]通過水熱方法制備碳點(diǎn)， 討論了碳點(diǎn)的形成機(jī)理及傳感， 多色成像應(yīng)用等。

本評(píng)述根據(jù)碳點(diǎn)制備方法及碳源的不同， 將碳點(diǎn)分為石墨烯納米點(diǎn)及碳納米點(diǎn)， 介紹了兩類碳點(diǎn)的制備方法， 討論了碳點(diǎn)發(fā)光性質(zhì)， 剖析了碳點(diǎn)發(fā)光機(jī)理， 總結(jié)了碳點(diǎn)在生物傳感、藥物傳輸和生物成像中的應(yīng)用。

2 碳點(diǎn)的合成

碳點(diǎn)制備方法主要有兩類： 以石墨類材料為基礎(chǔ)的Top.down方法和以有機(jī)分子為原料的Bottom.up方法（圖2）。碳點(diǎn)也因此被稱為石墨烯納米點(diǎn)（Graphene nanodots）和碳納米點(diǎn)（Carbon nanodots）等。

2.1 石墨烯納米點(diǎn)

石墨烯納米點(diǎn)是指將石墨、碳納米管、碳纖維、氧化石墨烯和有機(jī)質(zhì)高溫碳化產(chǎn)物等進(jìn)行化學(xué)或物理剪切， 得到小于10 nm的納米粒子[24，25]。石墨烯納米點(diǎn)由碳六元環(huán)蜂窩狀片層相互重疊形成的類石墨烯多層結(jié)構(gòu)， 原子層數(shù)一般小于5， 且原子層邊緣含有羧基、羰基和羥基等官能團(tuán)， 便于后續(xù)功能化。

Sun等[18]利用氧化鈍化法對(duì)蠟燭灰氧化剪切得到石墨烯納米點(diǎn)， 與PEG.1500N通過酰胺鍵鈍化， 證明了表面結(jié)構(gòu)對(duì)于碳點(diǎn)熒光效率的重要性。碳點(diǎn)鈍化改善熒光性質(zhì)， 得到了廣泛關(guān)注， 并影響了后續(xù)合成方法的設(shè)計(jì)[26～28]。Peng等[29]使用H2SO4.HNO3回流， 使碳纖維沿Zigzag軸裂解得到石墨烯納米點(diǎn)。Kwon等[30]采用HNO3.十八烯胺/肼兩步剪切法， 成功制備了單分散石墨烯納米點(diǎn)， 并用于白光LED元件的制備。Dong等[31]使用強(qiáng)酸氧化法制備了分子量不同， 熒光由綠到紅的石墨烯納米點(diǎn)， 并發(fā)現(xiàn)氧化型石墨烯納米點(diǎn)的強(qiáng)電化學(xué)發(fā)光能力。Dong等[32]使用HNO3氧化CX.72炭黑分別得到單層和多層石墨烯納米點(diǎn)。Li等[33]采用微波加熱合成了綠色熒光石墨烯納米點(diǎn)。Luo等[34]使用兩步微波反應(yīng)制備白光碳點(diǎn)。

電化學(xué)方法可以通過改變電位調(diào)控碳點(diǎn)的性質(zhì)。Bao等[35]采用電化學(xué)剝離方法制備碳點(diǎn)， +0.5～+2.5 V不同電位得到了不同粒徑及發(fā)光性質(zhì)的碳點(diǎn)。Lu等[36]使用離子液體為溶劑， 通過電化學(xué)石墨剝離得到了藍(lán)色熒光的石墨烯納米點(diǎn)。Zhou等[37]通過電化學(xué)方法從多壁碳納米管中得到了粒徑約2.8 nm的藍(lán)色熒光碳納米晶體。Tan等[38]在K2S2O8溶液中對(duì)石墨進(jìn)行電解（+5 V）制備了紅光碳點(diǎn)。

Pan等[39]對(duì)石墨烯進(jìn)行酸化—水熱處理得到石墨烯納米點(diǎn)。Tetsuka等[40]改進(jìn)了水熱方法， 使用氧化石墨烯/氨水混合溶液獲得熒光可控的氨基化石墨烯納米點(diǎn)。依據(jù)這個(gè)思路， 通過簡(jiǎn)單水熱方法可以合成多種石墨烯納米點(diǎn)。 此外， Ponomarenko等[41]通過實(shí)驗(yàn)證明， 利用電子束刻蝕大片石墨烯得到了細(xì)小的石墨烯納米點(diǎn)。因此， 石墨烯納米點(diǎn)可以簡(jiǎn)便的方法制得，提高了合成效率[42～44]。

2.2 碳納米點(diǎn)

碳納米點(diǎn)是以糖、檸檬酸和氨基酸等有機(jī)小分子為碳源， 通過官能團(tuán)偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)分子間聚合， 即Bottom.up方法形成的碳納米材料。人們發(fā)現(xiàn)雞蛋清[45]、草[46]、柚子皮[47]、蠶絲[48，49]等也可作為合成碳納米點(diǎn)的原料。碳納米點(diǎn)的合成方法主要有水熱法， 超聲法， 微波加熱以及中和熱法等[23，45，49～56]。

水熱法是廣泛使用的納米材料合成手段， Shin等[57]合成70～150 nm的碳球， 通過檢測(cè)水熱過程碳球的核磁信號(hào)， 解釋了水熱反應(yīng)原理。Yang等[58]以葡萄糖胺為碳源， 一步水熱合成了熒光碳納米顆粒。在此基礎(chǔ)上， 他們加入磷酸鹽作為催化劑， 分別得到藍(lán)、綠兩種熒光碳納米點(diǎn)[59]。由于水熱反應(yīng)是在高溫高壓狀態(tài)下進(jìn)行， 雞蛋清[45]、草[46]、柚子皮[47]、蠶絲[48，49] 等生物質(zhì)也成為合成碳納米點(diǎn)的碳源。

本研究組設(shè)計(jì)了簡(jiǎn)便、綠色的碳化—溶劑萃取法直接制備高熒光效率碳點(diǎn)， 以左旋多巴、精氨酸等含氮化合物為碳源， 實(shí)現(xiàn)無需二次分離制備低氧化程度、高熒光效率的氮摻雜碳點(diǎn)[53]。Li等[60]超聲葡萄糖合成了熒光碳納米點(diǎn)。Ma等[61]將這種方法進(jìn)行拓展， 使葡萄糖在氨水環(huán)境下超聲制備氮摻雜碳點(diǎn)。Zhu等[22]利用微波加熱合成了熒光碳納米點(diǎn)。Chandra等[62]在微波加熱的基礎(chǔ)上引入磷酸， 提高糖類化合物的碳化效率。此外， 采用多種碳源如牛奶也可以通過微波的方法制備碳點(diǎn)[63]。

以上碳點(diǎn)的制備方法需要較高溫度和能量， 需要外部供能裝置。本研究組利用中和反應(yīng)放熱的原理設(shè)計(jì)了無需外部熱源， 一步超快速（合成時(shí)間2 min）合成強(qiáng)熒光碳點(diǎn)的新方法[50]。該方法適用于葡萄糖， 檸檬酸以及多巴胺等多種碳源[50，52]。因?qū)μ荚刺蓟煌耆?碳點(diǎn)仍保留有碳源的官能團(tuán)， 從而使碳點(diǎn)擁有與碳源類似的特性， 有望實(shí)現(xiàn)生物分子模擬碳點(diǎn)制備， 拓展碳點(diǎn)的應(yīng)用范圍。

3 碳點(diǎn)的發(fā)光機(jī)理

碳點(diǎn)顯示激發(fā)依賴的熒光特性， 這種不同于其它發(fā)光材料的熒光特性引起了廣泛關(guān)注。制備單色熒光碳點(diǎn)， 研究碳點(diǎn)熒光機(jī)理是提高碳點(diǎn)應(yīng)用性的重要研究方向； 研究碳點(diǎn)的電化學(xué)發(fā)光， 對(duì)于拓展碳點(diǎn)的分析應(yīng)用具有很好的研究和實(shí)用價(jià)值。碳點(diǎn)發(fā)光機(jī)理較主流的觀點(diǎn)有量子尺寸效應(yīng)、表面態(tài)、以及電子空穴和輻射重排等。

3.1 量子尺寸效應(yīng)

量子尺寸效應(yīng)是指當(dāng)粒子的粒徑下降至納米級(jí)時(shí)， 費(fèi)米能級(jí)附近的準(zhǔn)連續(xù)電子能級(jí)變?yōu)殡x散能級(jí)的現(xiàn)象。因此， 納米材料， 特別是粒徑小于10 nm的材料， 顯示與塊狀材料明顯不同的光學(xué)性質(zhì)。Li等[64]使用電化學(xué)方法制備碳點(diǎn)， 結(jié)合柱色譜分離得到不同碳點(diǎn)的組分， 發(fā)現(xiàn)不同組分碳點(diǎn)粒徑不同， 1.2 nm的碳點(diǎn)發(fā)紫外光， 1.5～3.0 nm發(fā)可見光， 3.8 nm發(fā)近紅外光[64]。表明粒徑增大， 碳點(diǎn)帶隙間距減?。▓D3A）。Kim等[65]也發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)的吸收光譜和熒光光譜受粒徑調(diào)節(jié)（圖3B）。Bao等[66]證明了碳點(diǎn)的最大熒光發(fā)射波長(zhǎng)隨分子量增大而紅移。然而并不是所有碳點(diǎn)都能觀察到類似現(xiàn)象， Ding等[67]通過對(duì)苯二胺與尿素水熱制得的碳點(diǎn)進(jìn)行硅膠柱分離， 發(fā)現(xiàn)4種組分平均粒徑均為2.6 nm， 而熒光顏色卻分別為藍(lán)、綠、黃、紅。

3.2 表面態(tài)和官能團(tuán)機(jī)理

碳點(diǎn)的表面官能團(tuán)是影響表面能級(jí)和能級(jí)間距的重要因素。Sun等[18]使用PEG.1500N鈍化碳點(diǎn)而提高熒光產(chǎn)率。后續(xù)工作也證明碳點(diǎn)表面鈍化對(duì)于改善碳點(diǎn)熒光性質(zhì)的重要性[68，69]， 如十八烷胺作為鈍化劑增強(qiáng)了碳點(diǎn)的熒光[68]。含氮有機(jī)物有效鈍化碳點(diǎn)表面而提高碳點(diǎn)的熒光效率（圖3C）[70]。理論計(jì)算證明了碳點(diǎn)表面修飾NH2基團(tuán)可以引起熒光發(fā)射的紅移； 修飾NH2數(shù)目在1～6個(gè)時(shí)， 碳點(diǎn)的帶隙間距會(huì)隨修飾基團(tuán)數(shù)目的增多而減?。▓D3D）[71]。

圖3 碳點(diǎn)的光學(xué)性質(zhì)及發(fā)光機(jī)理。（A）熒光發(fā)射波長(zhǎng)隨粒徑變化示意圖[64]。（B）碳點(diǎn)的紫外吸收與粒徑的變化關(guān)系圖[65]。（C）碳點(diǎn)表面官能團(tuán)影響能級(jí)變化示意圖[70]。（D）帶隙間距與氨基數(shù)目的關(guān)系[71]。（E）不同氧化程度的碳點(diǎn)對(duì)帶隙間距 [72]。（F）藍(lán)色熒光和綠色熒光碳點(diǎn)通過氧化還原反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化[73]。（G）氧化程度對(duì)碳點(diǎn)熒光的影響[35]。（H）碳點(diǎn)熒光隨結(jié)構(gòu)的變化[74]。（I）低氧化態(tài)碳點(diǎn)與（J）高氧化態(tài)碳點(diǎn)的TEM表征圖（標(biāo)尺為5 nm） [53]。（K）N， S摻雜對(duì)碳點(diǎn)熒光機(jī)理示意圖[77]Zhu等[72]發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)氧化程度不同會(huì)導(dǎo)致熒光顏色的變化（圖3E）。硼氫化鈉還原調(diào)控碳點(diǎn)表面狀態(tài)可增強(qiáng)碳點(diǎn)熒光產(chǎn)率至24%（圖3F）[73]。Bao等[35]發(fā)現(xiàn)電化學(xué)氧化制備的碳點(diǎn)表面氧化程度不同， 氧化程度低的碳點(diǎn)發(fā)藍(lán)色熒光， 而氧化程度高的碳點(diǎn)發(fā)綠色熒光（圖3G）。Lingam等[74]通過對(duì)比石墨烯納米點(diǎn)、碳納米材料和碳納米洋蔥的結(jié)構(gòu)和熒光性質(zhì)， 證明了石墨烯納米點(diǎn)的邊界態(tài)熒光（圖3H）。Feng等[75]使用肼還原增強(qiáng)了碳點(diǎn)的熒光。Hola等[76]使用沒食子酸作為碳源合成碳點(diǎn)， 探討氧化程度對(duì)碳點(diǎn)熒光發(fā)射波長(zhǎng)的影響。本研究組通過TEM表征發(fā)現(xiàn)低氧化態(tài)碳點(diǎn)主要由致密的碳晶核構(gòu)成（圖3I）， 而高氧化態(tài)碳點(diǎn)由碳晶核和外部的疏松氧化層組成（圖3J）， 且結(jié)構(gòu)和表面態(tài)的差異導(dǎo)致不同的熒光性質(zhì)[53]。

3.3 電子空穴和輻射重排理論

電子空穴和輻射重排理論主要用于氮、硫等雜原子摻雜碳點(diǎn)的熒光機(jī)理解釋。本研究組認(rèn)為氮原子在碳點(diǎn)中提供能級(jí)， 才可以引起輻射重排， 提高熒光效率[53]。Dong等[77]對(duì)氮、硫共摻雜碳點(diǎn)的發(fā)光機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)， 氮摻雜產(chǎn)生了新的表面態(tài)能級(jí)， 電子的能級(jí)束縛產(chǎn)生輻射重排， 增強(qiáng)碳點(diǎn)的熒光效率； 硫原子的引入同樣會(huì)促進(jìn)輻射重排（圖3K）。

與上述將3種機(jī)理分開考慮不同， 本研究組認(rèn)為在光子激發(fā)下， 碳點(diǎn)碳核中的電子受激發(fā)從價(jià)帶（VB）遷移至導(dǎo)帶（CB）， 這是納米尺寸效應(yīng)的結(jié)果。由導(dǎo)帶回到價(jià)帶的輻射經(jīng)表面缺陷的非輻射重排產(chǎn)生熒光， 對(duì)應(yīng)著表面結(jié)構(gòu)對(duì)熒光性質(zhì)的影響[78]。因此， 表面結(jié)構(gòu)作為非輻射重排中心降低熒光效率的和發(fā)射波長(zhǎng)的紅移[29～32，41]， 因而解釋了碳點(diǎn)大的斯托克位移， 氧化程度對(duì)碳點(diǎn)熒光發(fā)射光譜的影響及其電化學(xué)發(fā)光現(xiàn)象。當(dāng)施加電勢(shì)超過閾值時(shí)， 在碳點(diǎn)表面層形成自由基[22，33]， 在共反應(yīng)劑作用下， 自由基湮滅放出光子， 即電化學(xué)發(fā)光。熒光與電化學(xué)發(fā)光的過程不一樣， 所以碳點(diǎn)的熒光和電化學(xué)發(fā)光的發(fā)射波長(zhǎng)也可能不同[79]。

上述單光子熒光檢測(cè)速度快， 儀器要求低， 但組織穿透能力差， 且激發(fā)光能量大對(duì)組織光損傷能力強(qiáng)。雙光子熒光即發(fā)光材料吸收兩個(gè)長(zhǎng)波長(zhǎng)光子激發(fā)電子躍遷至激發(fā)態(tài)， 在返回基態(tài)時(shí)釋放出波長(zhǎng)小于激發(fā)波長(zhǎng)的光子， 因此也稱為上轉(zhuǎn)換熒光， 并且克服單光子熒光的某些缺點(diǎn)[80]。PEG包覆碳點(diǎn)在880 nm激發(fā)下獲得了綠色熒光成像圖， 表明了碳點(diǎn)雙光子成像的應(yīng)用潛力[69]。但Gan等[81]使用640 nm氙燈對(duì)石墨烯納米點(diǎn)照射， 沒有得到上轉(zhuǎn)換熒光。探討碳點(diǎn)雙光子熒光理論， 研究雙光子熒光碳點(diǎn)的結(jié)構(gòu)， 進(jìn)而提高碳點(diǎn)雙光子熒光效率是未來發(fā)展的一個(gè)方向。

4 碳點(diǎn)的應(yīng)用

4.1 碳點(diǎn)在生物傳感方面的應(yīng)用

研究者利用碳點(diǎn)的熒光性質(zhì)及其表面功能基團(tuán)構(gòu)建了多種生物/化學(xué)傳感器。以檢測(cè)檢測(cè)Hg2+及生物硫醇為例（圖4A）[47]， Hg2+通過表面配位重組碳點(diǎn)中的電子和空穴， 導(dǎo)致碳點(diǎn)的熒光猝滅； 但巰基與Hg2+的強(qiáng)結(jié)合能力可以恢復(fù)Hg2+猝滅碳點(diǎn)的熒光， 實(shí)現(xiàn)“Turn.off”方式檢測(cè)Hg2+， “Turn.on”模式檢測(cè)生物硫醇。Dong等[82，83]制備了支鏈聚乙烯亞胺（BPEI）修飾碳點(diǎn)（圖4B）， 利用Cu2+與氨基的螯合作用實(shí)現(xiàn)能量共振轉(zhuǎn)移猝滅碳點(diǎn)熒光， 河水中Cu2+的檢測(cè)限為6 nmol/L。

鑒于Cu2+對(duì)碳點(diǎn)熒光的猝滅效果， 研究者將其用于細(xì)胞中Cu2+的檢測(cè)。Zhu等[84]制備了AE.TPEA.碳點(diǎn).CdSe/ZnS納米點(diǎn)復(fù)合材料， 實(shí)現(xiàn)對(duì)Cu2+的熒光比率型檢測(cè)， 并用于探測(cè)細(xì)胞中Cu2+的位置（圖4C）。Vedamalai等[85]同樣制備了對(duì)Cu2+敏感的碳點(diǎn)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞中Cu2+的檢測(cè)。

碳點(diǎn).還原氧化石墨（Cdots@RGO）復(fù)合材料可用于乙酰膽堿檢測(cè)（圖4D）[86]： 乙酰膽堿酯酶可以將乙酰膽堿轉(zhuǎn)化為膽堿， 而膽堿可以在膽堿氧化酶存在條件下生成H2O2。利用H2O2猝滅碳點(diǎn)復(fù)合物的熒光實(shí)現(xiàn)乙酰膽堿的定量檢測(cè)， 檢測(cè)限為30 pmol/L。此外， 碳點(diǎn).Ag， Au形成Cdots.Ag/Cdots.Au納米復(fù)合材料可用于生物活性物質(zhì)的檢測(cè)[87～89]， 對(duì)H2O2及葡萄糖的比色檢測(cè)的檢出限分別為0.18和1.6 μmol/L [87]； 利用金納米粒子與谷胱甘肽結(jié)合實(shí)現(xiàn)谷胱甘肽的熒光.比色雙模態(tài)檢測(cè)， 檢測(cè)限達(dá)到50 nmol/L[88]。Zhang等[90]將硼酸修飾到碳點(diǎn)上， 利用硼酸與葡萄糖的強(qiáng)親和能力， 實(shí)現(xiàn)了碳點(diǎn)對(duì)葡萄糖的檢測(cè)， 檢測(cè)限為0.03 nmol/L（圖4E）。本研究組以葡萄糖為碳源通過中和熱法合成碳點(diǎn) [50]， 由于葡萄糖未被完全碳化， 其表面鄰羥基與硼酸進(jìn)行結(jié)合， 從而實(shí)現(xiàn)對(duì)糖蛋白的檢測(cè)。

碳點(diǎn)還用于構(gòu)建化學(xué)發(fā)光和電化學(xué)發(fā)光的生物傳感器。Lin等[91]利用碳點(diǎn)在過氧亞硝酸存在條件下產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光， 實(shí)現(xiàn)了碳點(diǎn)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)亞硝酸鹽（圖4F）。Shao等[92]使用Cdots.TPEA電化學(xué)響應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠大腦中的Cu2+的追蹤掃描。Li等[33]通過微波法合成了石墨烯納米點(diǎn)， 利用羧基官能團(tuán)與Cd2+螯合的特點(diǎn)， 建立了檢測(cè)Cd2+的電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)器， 檢測(cè)限達(dá)到13 nmol/L（圖4G）。

4.2 碳點(diǎn)在藥物傳輸和基因轉(zhuǎn)運(yùn)中的應(yīng)用

酰胺縮合反應(yīng)制備的葉酸修飾碳點(diǎn)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的靶向識(shí)別[93]， 為發(fā)展基于碳點(diǎn)的細(xì)胞篩選和診斷提供了思路。PEI修飾碳點(diǎn)表面帶正電， 因而可以吸附帶負(fù)電的DNA， 用于基因轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。Liu等[3]評(píng)估了碳點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力， 發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)具有與帶正電的PEI.25K相似的DNA轉(zhuǎn)運(yùn)能力， 但碳點(diǎn)的熒光可以示蹤質(zhì)粒DNA在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的分布， 為研究質(zhì)粒DNA的生理作用提供依據(jù)。碳點(diǎn).DNA復(fù)合物轉(zhuǎn)染3 h后可以進(jìn)入細(xì)胞。通過405， 488和543 nm激光的照射分別產(chǎn)生藍(lán)、綠和紅光， 說明碳點(diǎn)在轉(zhuǎn)運(yùn)過程仍然保持其多色熒光性質(zhì)。

Lai等[4]制備了聚乙二醇（PEG）修飾碳點(diǎn)并實(shí)現(xiàn)了阿霉素（DOX）的裝載和遞送。熒光成像表明阿霉素在細(xì)胞內(nèi)的釋放過程： 細(xì)胞液中主要顯示碳點(diǎn)的綠色熒光， 細(xì)胞核內(nèi)可以觀察到阿霉素的紅色熒光， 說明阿霉素由碳點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞， 然后釋放并進(jìn)入到細(xì)胞核， 達(dá)到治療的效果。Chowdhuri等[6]將碳點(diǎn)與金屬有機(jī)骨架結(jié)構(gòu)（MOFs）結(jié)合， 實(shí)現(xiàn)藥物傳輸。Wang等[8]將殼聚糖.聚乙二醇包覆碳點(diǎn)形成復(fù)合水凝膠， 實(shí)現(xiàn)pH/近紅外光控制藥物釋放。上述研究初步驗(yàn)證了碳點(diǎn)的相關(guān)應(yīng)用， 有助于研究碳點(diǎn)在體內(nèi)的變化及其核膜通透性等問題， 推動(dòng)碳點(diǎn)的臨床應(yīng)用。

4.3 碳點(diǎn)在生物成像中的應(yīng)用

4.3.1 體外成像 體外成像是以細(xì)胞作為研究對(duì)象， 評(píng)價(jià)探針成像能力和毒性， 了解探針進(jìn)入細(xì)胞的方式， 研究探針分布和細(xì)胞毒性的手段。碳點(diǎn)已成功用于多種細(xì)胞的轉(zhuǎn)染成像， 如HeLa[5，10，11，53，62，94，95]、人神經(jīng)干細(xì)胞[96]、4T1[97]、NIH.3T3[98]、A549[49，85]和HepG.2[53]等。碳點(diǎn)主要通過內(nèi)吞進(jìn)入到細(xì)胞且主要集中于細(xì)胞液中， 鮮有碳點(diǎn)進(jìn)入細(xì)胞核的報(bào)道[53]。Zhu等[99]使用溶劑熱法制備了綠色熒光碳點(diǎn)， 成功應(yīng)用于細(xì)胞成像， 證明了其低的細(xì)胞毒性（圖5A）。本研究組發(fā)現(xiàn)碳化.萃取法制備的氮摻雜碳點(diǎn)具有激發(fā)依賴特性， 在細(xì)胞水平上實(shí)現(xiàn)了多色熒光成像[53]。碳點(diǎn)的表面修飾有助于開發(fā)靶向性多功能生物探針。Tang等[7]在碳點(diǎn)表面修飾葉酸和阿霉素， 實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的特異性識(shí)別、藥物運(yùn)輸和熒光成像（圖5B）。Bhunia等[95]合成了一系列從藍(lán)光到紅光熒光發(fā)射碳點(diǎn)， 并通過碳點(diǎn)表面修飾葉酸達(dá)到靶向識(shí)別效果。Choi等[5]通過修飾葉酸和鋅酞菁， 使碳點(diǎn)不僅具有靶向能力， 而且還可以進(jìn)行光熱治療（圖5C）。本研究組以多巴胺為前驅(qū)體， 利用快速中和熱方法制備了生物分子模擬碳點(diǎn)， 該碳點(diǎn)保留有多巴胺的功能基團(tuán)， 因而可以巧妙“騙過”核膜進(jìn)入細(xì)胞核， 實(shí)現(xiàn)細(xì)胞核染色（圖5D）[52]。

使用近紅外光激發(fā)（800～900 nm）實(shí)現(xiàn)碳點(diǎn)的雙光子細(xì)胞成像有助于消除細(xì)胞自體熒光的干擾[100]。Yang等[69]在880 nm激光的激發(fā)下獲得了綠色熒光成像圖。Zhang等[80]使用C3N4納米點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞核的雙光子成像。Kong等[100]制備了pH敏感碳點(diǎn)納米傳感器， 利用碳點(diǎn)的雙光子熒光實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞和組織成像。

4.3.2 體內(nèi)成像 斑馬魚具有明確的生長(zhǎng)周期， 因而廣泛應(yīng)用于疾病發(fā)展、生長(zhǎng)機(jī)理和藥物篩選等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究[101]。斑馬魚光通透性能強(qiáng)， 便于碳點(diǎn)熒光成像。本研究組研究了多種碳點(diǎn)的斑馬魚熒光成像， 發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)主要沉積在斑馬魚的眼部及卵黃囊[50，102，103]（圖6）。碳點(diǎn)熒光可以在斑馬魚體內(nèi)保持60 h， 便于對(duì)斑馬魚胚胎發(fā)育過程的觀測(cè)[102]。

PEG碳點(diǎn)和ZnS摻雜C ZnS.dots.PEG碳點(diǎn)成功用于小鼠成像， 獲得了綠色和紅色熒光成像結(jié)果（圖6）， 且對(duì)組織和臟器沒有毒副作用[9]。通過皮下前足注射PEG碳點(diǎn)可以轉(zhuǎn)移至淋巴節(jié)， 實(shí)現(xiàn)小鼠淋巴節(jié)熒光成像， 可能是PEG修飾所致， 發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)的轉(zhuǎn)移速度慢于納米點(diǎn)[9]。靜脈注射1 h后碳點(diǎn)轉(zhuǎn)移至膀胱部位。經(jīng)過4 h， 器官中的熒光信號(hào)變?nèi)酰?但解剖發(fā)現(xiàn)腎臟中碳點(diǎn)含量較高， 說明碳點(diǎn)是通過尿液排出[9]。Tao等[104]使用不同波長(zhǎng)激光照射（455～704 nm）， 實(shí)現(xiàn)小鼠的體內(nèi)成像。Li等[105]使用藍(lán)光碳點(diǎn)對(duì)昆明鼠進(jìn)行成像， 發(fā)現(xiàn)碳點(diǎn)可以通過血腦屏障進(jìn)入到腦部。

5 結(jié)論與挑戰(zhàn)

改善碳點(diǎn)的光學(xué)性質(zhì)， 提高熒光效率， 發(fā)展紅色熒光碳點(diǎn)是其基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)； 實(shí)現(xiàn)碳點(diǎn)多功能化， 發(fā)展碳點(diǎn)生物分子標(biāo)記， 對(duì)于推動(dòng)碳點(diǎn)由驗(yàn)證到實(shí)用、由新奇到應(yīng)用具有重要意義。碳點(diǎn)熒光主要集中在藍(lán)綠光， 僅有少量紅光及近紅外熒光碳點(diǎn)的報(bào)道且發(fā)光效率較低[106]。制備低背景熒光碳點(diǎn)可以從以下幾個(gè)方面考慮： （1）選擇合適碳源以改善碳點(diǎn)發(fā)光性質(zhì)， 如Jiang等[107]通過調(diào)控苯二胺類化合物氨基位置得到紅光碳點(diǎn)。Ge等[108]通過使用聚噻吩為碳源， 將碳點(diǎn)熒光紅移至650～700 nm； （2）選擇合適的鈍化劑有助于增強(qiáng)碳點(diǎn)熒光； （3）雜原子的引入可以改變碳點(diǎn)帶隙間距， 調(diào)控碳點(diǎn)的產(chǎn)率和熒光發(fā)射范圍。

碳點(diǎn)表面含羧基和氨基[1]， 可以通過酰胺縮合與功能分子偶聯(lián)。但碳點(diǎn)與修飾物之間的能量共振轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致碳點(diǎn)熒光藍(lán)移和猝滅。因此從修飾方面需要考慮： （1）修飾方法的選擇。如， 選擇合適橋聯(lián)物（如硅球， 無機(jī)粘土等）增加碳點(diǎn)與修飾物間的距離， 降低能量共振轉(zhuǎn)移的影響； （2）多模態(tài)功能化?？紤]引入多模態(tài)成像因子， 構(gòu)建多模態(tài)成像碳點(diǎn)。如Bourlinos等[109]使用釓噴酸為釓源， 與三羥甲基氨基甲烷和甜菜堿一鍋法制備了粒徑為3～4 nm的Gd摻雜碳點(diǎn)。 本研究組利用金屬與有機(jī)化合物的螯合特性， 制備了碳點(diǎn).Gd復(fù)合材料， 以小鼠模為模型， 驗(yàn)證了其熒光/磁共振雙模態(tài)應(yīng)用[110]。

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Abstract Carbon dots （Cdots） become potential material for biosensing， drug delivery， and bioimaging because of their excellent optical properties， high biocompatibility， and low toxicity. The preparation， properties， and applications of Cdots have drawn great attention. In this review， we classify Cdots into two groups： graphene nanodots and carbon nanodots based on the difference in precursors and preparation methods. The synthetic methods of Cdots are summarized and their luminescence mechanism is analyzed. The applications of Cdots in biosensing， drug delivery， and bioimaging are also discussed. The issues and challenges of Cdots are analyzed for their further development.

Keywords Carbon dots； Synthesis method； Luminescence mechanism； Biosensing； Bioimaging， Review