Meta分析精子DNA完整性對輔助生殖結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

譚艷，范立青

(1. 湖南省株洲市婦幼保健院生殖科，株洲 412000；2. 中南大學(xué)生殖與干細(xì)胞工程研究所，長沙 410078)

Meta分析精子DNA完整性對輔助生殖結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

譚艷1，范立青2*

(1. 湖南省株洲市婦幼保健院生殖科，株洲 412000；2. 中南大學(xué)生殖與干細(xì)胞工程研究所，長沙 410078)

目的 系統(tǒng)評價(jià)精子DNA完整性對于宮腔內(nèi)人工授精(IUI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)以及卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)等不同助孕方式妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。 方法 采用電子檢索和手工檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)初檢，檢索Medline(via. OvidSP)、PubMed、Embase、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2016年3月，并手工檢索相關(guān)會議資料。由2名評價(jià)者依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選研究文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)資料和評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量，然后采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 最終納入27篇隊(duì)列研究，合計(jì)7 302個(gè)周期。Meta分析結(jié)果顯示：DNA碎片指數(shù)(DFI)的增加會降低IUI臨床妊娠率(RR=0.22，95%CI：0.12-0.41)、IVF受精率(RR=0.90，95%CI：0.86-0.95)、IVF優(yōu)質(zhì)胚胎率(RR=0.86，95%CI：0.82-0.91)、IVF臨床妊娠率(RR=0.86，95%CI：0.76-0.98)，并增加IVF流產(chǎn)率(RR=1.65，95%CI：1.05-2.57)和ICSI流產(chǎn)率(RR=1.57，95%CI：1.03-2.39)(P均<0.05)；且DFI的檢測方法中只有TUNEL法能預(yù)測IVF的臨床妊娠率(RR=0.74，95%CI：0.55-0.99，P<0.05)，DFI對ICSI受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 DFI水平高低對輔助生殖治療的結(jié)局有一定的預(yù)測價(jià)值，DFI較高時(shí)選擇ICSI的治療方式可能更優(yōu)于常規(guī)的IVF。但因納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需開展更大規(guī)模流行病學(xué)研究和臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

精子； DNA完整性； 輔助生殖技術(shù)； Meta分析

(JReprodMed2017，26(1)：39-47)

精子DNA作為男性遺傳物質(zhì)的載體，其主要任務(wù)即完整地將遺傳物質(zhì)傳遞給子代。由于精子自身沒有修復(fù)機(jī)制，因此DNA損傷幾乎存在于所有精子中，精子DNA損傷程度對于生殖結(jié)局是否存在不利影響是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。有研究報(bào)道，在輔助生殖技術(shù)(ART)開展過程中，DNA損傷的精子會導(dǎo)致受精失敗、胚胎發(fā)育障礙、活產(chǎn)率降低、出生缺陷以及后代的高發(fā)病率[1]，選擇DNA完整的精子可以改善ART的治療結(jié)果。評價(jià)精子DNA完整性的主要指標(biāo)即精子DNA碎片指數(shù)(DFI)，其能否預(yù)測ART結(jié)局，一直存在很大爭議。因此本研究采用Meta分析的方法評價(jià)DFI與ART主要結(jié)局的相關(guān)性，希望為臨床上ART方式的選擇提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隊(duì)列研究(cohort)，限中、英文；研究對象為確診需通過ART助孕的正常卵巢儲備功能者；以DFI為參數(shù)，研究高低水平DFI與受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率的相關(guān)性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：納入研究的類型不符、資料不全或無法提取原始數(shù)據(jù)的研究；失訪人數(shù)>20%的研究。

二、檢索策略

采用電子檢索和手工檢索的方式進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，檢索Medline(via. OvidSP)、PubMed、Embase、The Cochrane Library、CENTRAL，以及中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普信息資源系統(tǒng)(VIP)、讀秀、中國生物文獻(xiàn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時(shí)限為建庫至2016年3月，并手工檢索相關(guān)會議資料，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

中文檢索詞包括：精子DNA碎片、精子DNA完整性、輔助生殖技術(shù)、宮腔內(nèi)人工授精、體外受精-胚胎移植、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)等。英文檢索詞包括：sperm DNA fragmentation、sperm DNA damage、DNA fragmentation index、DFI、in-vitro fertilization、IVF、Intracytoplasmic sperm injection、ICSI、IVF-ET、ART、AIH、IUI等，以及這些檢索詞的自由組合檢索。該檢索限中文和英文。

三、文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，當(dāng)雙方意見不一致時(shí)，參考第三方評價(jià)意見。

自制信息提取表，其中包括3個(gè)方面內(nèi)容：(1)基本信息：包括題目、發(fā)表日期、作者姓名等；(2)納入文獻(xiàn)的資料：包括研究類型、研究人群、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等；(3)納入文獻(xiàn)的特征：包括研究方法、對象特征、數(shù)據(jù)結(jié)果。如文章相關(guān)資料缺失，則與作者聯(lián)系尋求完整的臨床數(shù)據(jù)。質(zhì)量評價(jià)利用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)做為隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[2]，NOS滿分為9顆星(1顆星代表1分)，分?jǐn)?shù)越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

四、統(tǒng)計(jì)分析

釆用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)，合并后繪制森林圖。采用χ2檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=1，結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若P>0.05且I2<50%，提示各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.05和/或I2≥50%，提示各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，根據(jù)DFI檢測方式的不同采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta亞組分析。偏倚情況繪制漏斗圖進(jìn)行評估。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)6 815篇，其中PubMed(n=569)、Medline(n=2 686)、Embase(n=1 190)、CENTRAL(n=465)、The Cochrane Library(n=10)、CNKI(n=405)、VIP(n=264)、萬方數(shù)據(jù)庫(n=793)、讀秀(n=268)、CBM(n=165)，經(jīng)評估、篩選后最終納入文獻(xiàn)27篇(共7 302個(gè)周期)，具體篩選流程和結(jié)果見圖1，所納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)得分在6～9分之間，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

(3)因此當(dāng)生物炭添加量為2%時(shí)，pH值和容重最小，電導(dǎo)、飽和含水量和田間持水量均為最大，這對降低南疆沙化土壤鹽堿性，提高土壤保水能力提供了理論數(shù)據(jù)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

作者研究類型ART方法周期數(shù)DFI檢測方法?DFI參考閾值結(jié)局指標(biāo)aNOS評分DuranEH[3]前瞻性IUI154TUNEL12%③7ZiniA[4]前瞻性ICSI60AOT30%①③④8HuangCC[5]回顧性IVF/ICSI217/86TUNEL10%②③7Boe?HansenGB[6]前瞻性IVF/ICSI139/47SCSA27%③7BoriniA[7]前瞻性IVF/ICSI82/50TUNEL10%③④8BenchaibM[8]前瞻性IVF/ICSI88/234TUNEL10%③7BungumM[9]回顧性IUI/IVF/ICSI387/388/223SCSA30%③④9LinMH[10]前瞻性IVF/ICSI137/86SCSA27%③④7FrydmanN[11]前瞻性IVF117TUNEL35%②③④8MicińskiP[12]前瞻性ICSI60SCSA15%③7SpeyerBE[13]回顧性IVF/ICSI192/155SCSA30%③④9蔣歡歡[14]前瞻性IVF/ICSI137/50SCSA30%①②③8JiangH[15]前瞻性IVF/ICSI116/63AOT30%①③7丁玉芹[16]前瞻性ICSI63AOT27%①②③7楊曉玉[17]前瞻性IUI482SCSA25%①7

續(xù)表1

注：*DFI檢測方法：TUNEL：末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的脫氧尿苷三磷酸標(biāo)記實(shí)驗(yàn)；AOT：丫啶橙實(shí)驗(yàn)；SCSA：精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析實(shí)驗(yàn)；SCD：精子染色質(zhì)擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)。a結(jié)局指標(biāo)：①受精率；②優(yōu)質(zhì)胚胎率；③臨床妊娠率；④流產(chǎn)率

二、Meta分析結(jié)果

1. IUI臨床妊娠率：固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，高DFI組的臨床妊娠率低于低DFI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.22，95%CI：0.12-0.41，P<0.05)(圖2)。

2. DFI與IVF受精率的相關(guān)性：隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，高DFI組的受精率低于低DFI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.90，95%CI：0.86-0.95，P<0.05)(圖3)。

3. DFI與IVF優(yōu)質(zhì)胚胎率的相關(guān)性：固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，高DFI組的優(yōu)質(zhì)胚胎率低于低DFI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86，95%CI：0.82-0.91，P<0.05)(圖4)。

4. DFI與IVF臨床妊娠率的相關(guān)性：隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，DFI的增加會導(dǎo)致IVF臨床妊娠率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86，95%CI：0.76-0.98，P<0.05)。由森林圖可見，只有TUNEL檢測方式能預(yù)測IVF臨床妊娠率(RR=0.74，95%CI：0.55-0.99，P<0.05)(圖5)。

5. DFI與IVF流產(chǎn)率的相關(guān)性：固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，高DFI組的流產(chǎn)率高于低DFI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.65，95%CI：1.05-2.57，P<0.05)(圖6)。

6. DFI與ICSI受精率的相關(guān)性：隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，ICSI受精率不受DFI高低的影響(RR=1.01，95%CI：0.98-1.04，P>0.05)(圖7)。

7. DFI與ICSI優(yōu)質(zhì)胚胎率的相關(guān)性：隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表示，ICSI優(yōu)質(zhì)胚胎率不受DFI高低的影響(RR=1.09，95%CI：1.00-1.18，P>0.05)(圖8)。

圖2 DFI與IUI臨床妊娠率相關(guān)性森林圖

圖3 DFI與IVF受精率相關(guān)性森林圖

圖4 DFI與IVF優(yōu)質(zhì)胚胎率相關(guān)性森林圖

8. DFI與ICSI臨床妊娠率的相關(guān)性：隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，無論采用哪種方式檢測，ICSI臨床妊娠率均不受DFI高低的影響(RR=0.96，95%CI：0.77-1.19，P>0.05)(圖9)。

9. DFI與ICSI流產(chǎn)率的相關(guān)性：固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，高DFI組的流產(chǎn)率高于低DFI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.57，95%CI：1.03-2.39，P<0.05)(圖10)。

10. 發(fā)表性偏倚分析：參照之前文獻(xiàn)方法[30]，對納入文獻(xiàn)≥5篇且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究組繪制漏斗圖，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)均以合并效應(yīng)量RR值為中心左右對稱散開分布，提示無明顯發(fā)表偏倚。

討 論

本次Meta分析共納入了27篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)，文獻(xiàn)整體質(zhì)量良好，選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)小。雖然納入的文獻(xiàn)在方法學(xué)和DFI閾值的選擇標(biāo)準(zhǔn)、檢測方式上存在一定差異，但異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果可以接受時(shí)，不影響數(shù)據(jù)的合并。對于I2≥50%研究組，根據(jù)DFI檢測方式的不同采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行了Meta亞組的分析。

由IUI組納入的4個(gè)研究的合并結(jié)果來看，DFI的增加會降低IUI的臨床妊娠率(RR=0.22，95%CI：0.12-0.41)(P<0.05)。提示檢測精子DNA完整性能很好地預(yù)測IUI的妊娠結(jié)局，尤其以男方因素為主的不孕不育患者。查錢江等[23]認(rèn)為，使用密度梯度離心加上游法可顯著降低DFI，提示IUI的精液可常規(guī)使用密度梯度離心加上游法處理，以提高臨床妊娠率。

有研究認(rèn)為高水平的DFI會對胚胎質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，如減少受精率，降低胚胎質(zhì)量，減少囊胚形成數(shù)量，導(dǎo)致胚胎停育增加等[31-32]。精子DNA損傷可能是導(dǎo)致IVF受精失敗的重要原因，因?yàn)榫拥腄NA受到破壞后可能會影響相應(yīng)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄或合成，進(jìn)而影響頂體酶原的生成，無法激活頂體酶，頂體酶的活性降低，影響受精。目前評價(jià)優(yōu)質(zhì)胚胎僅依靠顯微鏡下對卵裂球分裂程度、細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞均勻程度、碎片多少等進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果判斷主觀性較強(qiáng)，而精子DNA完整性可能是從分子水平預(yù)測胚胎預(yù)后的有效指標(biāo)之一。卵母細(xì)胞雖然可以對輕微損傷的精子DNA進(jìn)行修復(fù)，但是這種修復(fù)機(jī)制只有在精子DNA損傷<8%時(shí)才有效，高于這個(gè)水平仍可導(dǎo)致卵母細(xì)胞激活障礙，胚胎發(fā)育受到限制[33]。本Meta分析也發(fā)現(xiàn)，IVF受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率和流產(chǎn)率均會受到DFI的影響(P<0.05)。

圖5 DFI與IVF臨床妊娠率相關(guān)性森林圖

圖6 DFI與IVF流產(chǎn)率相關(guān)性森林圖

圖7 DFI與ICSI受精率相關(guān)性森林圖

圖8 DFI與ICSI優(yōu)質(zhì)胚胎率相關(guān)性森林圖

圖9 DFI與ICSI臨床妊娠率相關(guān)性森林圖

圖10 DFI與ICSI流產(chǎn)率相關(guān)性森林圖

但在ICSI組中，DFI只與流產(chǎn)率相關(guān)(RR=1.57，95%CI：1.03-2.39，P<0.05)。蔡成云等[34]也發(fā)現(xiàn)DFI高低對ICSI臨床妊娠率造成的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析其原因，可能與以下因素有關(guān)：一是卵母細(xì)胞具有一定的修復(fù)功能；二是ICSI受精方式中精子沒有受到實(shí)驗(yàn)室誘發(fā)的損傷；三是與IVF比較，ICSI避免了精子釋放活性氧對卵母細(xì)胞造成的功能損傷，包括修復(fù)精子DNA碎片后的受精能力等；四是本次Meta分析所納入研究的數(shù)量和質(zhì)量有限可能造成一定程度的偏倚。Bungum等[9]的研究數(shù)據(jù)也顯示，當(dāng)DFI>30%時(shí)，ICSI對DFI不敏感。本Meta分析結(jié)果顯示，當(dāng)卵巢儲備功能正常時(shí)，DFI只影響ICSI流產(chǎn)率，因此建議DFI較高時(shí)首選ICSI助孕技術(shù)，這與費(fèi)前進(jìn)等[35]的研究結(jié)論相一致。

由于精子DNA檢測方式不同，其闡明的DNA損傷也可能不同，因此這些檢測的結(jié)果或許并不是等價(jià)的。SCSA主要檢測螺線管連接子位點(diǎn)，SCD測量松懈的完整DNA和外圍組蛋白。TUNEL法則通過加入熒光染色核苷酸，可特定分析磷酸二酯鍵的斷裂，能夠檢測精子單鏈和雙鏈DNA斷裂的碎片，被稱為“實(shí)際”DNA損傷。本Meta分析中，由IVF臨床妊娠率亞組森林圖可見，只有TUNEL檢測方式能夠預(yù)測IVF臨床妊娠率(RR=0.74，95%CI：0.55-0.99)(P<0.05)。因此，為了更準(zhǔn)確地預(yù)測ART妊娠結(jié)局，使用何種檢測方式檢測DFI顯得尤為重要。

綜上所述，以DFI作為評價(jià)精子DNA完整性的常規(guī)指標(biāo)，其水平高低對輔助生殖治療的結(jié)局有一定的預(yù)測價(jià)值，DFI較高時(shí)選擇ICSI的治療方式可能更優(yōu)于常規(guī)的IVF。但由于受到納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論還需要開展更大規(guī)模的流行病學(xué)研究和臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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[編輯：肖曉輝]

Meta-analysis of predictive value of sperm DNA integrity on assisted reproductive outcome

TAN Yan1， FAN Li-qing2*

1.ChildHealthCareDepartment，ZhuzhouMaternal&ChildHealthHospital，HunanProvice，Zhuzhou412000 2.InstituteofReproductive&StemCellEngineering，CentralSouthUniversity，Changsha410078

Objective： To evaluate systematically the predictive value of sperm DNA integrity on the outcome of intrauterine insemination (IUI)， IVF-ET and ICSI.Methods： The literatures were searched electronically and manually from the databases in both English and Chinese including Medline， Pub Med， Embase， CNKI， VIP and conference information till March 2016. The data were selected and extracted according to inclusion and exclusion criteria， and the quality of research methodology was evaluated by two independent reviewers. Then RevMan 5.3 software was used for Meta analysis.Results： Thirty study including 10 124 cycles were included. Meta analysis showed that elevation of DNA fragmentation index (DFI) reduced clinical pregnancy rate of IUI[RR=0.22， 95%CI(0.12， 0.41)]， IVF-ET fertilization rate [RR=0.90， 95%CI(0.86， 0.95)]， high-quality embryo rate of IVF-ET [RR=0.86， 95%CI(0.82， 0.91)]， clinical pregnancy rate of IVF-ET [RR=0.86， 95%CI(0.76， 0.98)](allP<0.05). Elevation of DFI increased the abortion rates of IVF-ET [RR=1.65，95%CI(1.05， 2.57)] and ICSI [RR=1.57，95%CI(1.03， 2.39)](allP<0.05). Only the TUNEL method was able to predict the clinical pregnancy rate of IVF [RR=0.74， 95%CI(0.55， 0.99)，P<0.05]. There was no significant effect of DFI on fertilization rate， high-quality embryo rate， clinical pregnancy rate in ICSI (P>0.05).Conclusions： Existing evidence suggests that sperm DNA integrity can predict the outcome of the assisted reproduction. When DFI is higher， the outcome of ICSI treatment is better than that of IVF treatment. However， due to the limitations of the number and quality of studies included， the conclusions need to carry out larger epidemiological studies and clinical studies to further validate.

Sperm； DNA integrity； ART； Meta analysis

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.008

2016-03-15；

2016-08-21

譚艷，女，漢族，湖南株洲人，碩士，副主任技師，生殖工程專業(yè).(*