海洛因成癮機制fMRI研究方法與質量控制

劉潔蓉，陳佳杰，楊萍，李瑋，朱佳，時宏，魏璇，李永斌，李強*，王瑋

海洛因成癮是一種慢性復發(fā)性功能性腦病[1]。我國是海洛因成癮的“重災區(qū)”，據(jù)《2017中國禁毒報告》顯示，截止2016年底，僅登記在冊的阿片類成癮人數(shù)就達95.5萬，占所有吸毒人數(shù)的近38.1%。海洛因成癮嚴重影響個人健康、社會穩(wěn)定，并加速艾滋病、肝炎等重大疾病傳播，是中國乃至世界日益嚴重的醫(yī)學和社會問題[2]。海洛因成癮目前機制不明，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)在揭示海洛因成癮機制方面發(fā)揮著日益重要的作用。近年來，國內學者基于fMRI技術對海洛因成癮機制展開了廣泛而深入的研究，取得了很多令世人矚目的研究進展。同時，國內眾多fMRI技術領域專家在技術方法層面也做出了重要貢獻[3-5]。

1 海洛因成癮機制功能磁共振研究現(xiàn)狀

盡管藥物依賴的成因機制仍不完全清楚，但目前研究認為，其形成不僅涉及到基因、蛋白組、受體、神經遞質等方面的改變[6-9]，同時，也與大腦結構、功能和網絡的變化有關[10-11]。近年來，fMRI技術已廣泛應用于精神及神經疾病等諸多領域的研究[12-13]，基于fMRI技術平臺的應用已在藥物依賴研究領域取得了諸多有價值的進展，為藥物依賴形成機制、療效監(jiān)測與評價積累了大量客觀可視化的影像學數(shù)據(jù)。

Volkow[14]曾提出一個理論模型，認為藥物依賴至少涉及4個神經環(huán)路，包括獎賞環(huán)路(伏隔核、中腦腹側被蓋和腹側蒼白球)、條件/記憶環(huán)路(杏仁核、海馬、背側紋狀體、內側眶額回)、控制環(huán)路(背外側前額葉、前扣帶回、額下回以及外側眶額回)、動機/驅動環(huán)路(內側眶額回、腹側前扣帶回、中腦腹側被蓋、黑質、背側紋狀體和運動皮層)。正常情況下，環(huán)路間處在健康平衡狀態(tài)，大腦保持著適當?shù)囊种菩钥刂坪蜎Q策制定功能。但藥物依賴狀態(tài)下，在獎賞、動機和記憶環(huán)路中對毒品的期盼勝過控制環(huán)路的抑制能力。因此，吸毒促進了正反饋的形成，且動機/驅動環(huán)路和記憶環(huán)路的激活促進了這種正反饋的持續(xù)化。這些環(huán)路還與情緒調節(jié)相關環(huán)路相互作用，如杏仁核和海馬參加應激反應。此外，內感受相關環(huán)路如島葉和前扣帶回，它們參與渴求的意識，也與上述環(huán)路存在相關聯(lián)系(見圖1)[14]。該模型為海洛因成癮機制的研究提供了極具價值的參考依據(jù)，然而，很多內在的深層次的機制目前仍不清楚。目前大多數(shù)海洛因成癮機制的fMRI研究都是基于上述理論作進一步探討與推演。

2 海洛因成癮機制fMRI研究的常用方法

fMRI的方法是利用血流的生理學特性以及血液成分的磁敏感性，展現(xiàn)出的是血流動力學與神經活動的耦合，最終得到的是與大腦活動相關的血流動力學結果。最常用的fMRI方法是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependence，BOLD) fMRI。用于海洛因成癮機制研究的BOLD fMRI方法包括基于任務fMRI和基于靜息態(tài)fMRI的方法。

2.1 基于任務的fMRI方法

基于任務態(tài)的fMRI方法是通過給予特定的外部任務刺激，觀察海洛因及成癮相關的大腦區(qū)域功能變化特征，其主要包括毒品線索誘導渴求fMRI任務和反應抑制fMRI任務。

2.1.1 毒品線索誘導渴求(drug-cue inducing craving)fMRI任務

在藥物成癮的功能影像學研究中，引發(fā)成癮者出現(xiàn)渴求最主要的方法是通過讓成癮者觀看與成癮物質相關的實物、圖片以及錄像來誘導渴求，即“毒品線索誘導渴求法”。國內外的學者曾利用該方法對海洛因成癮者進行fMRI研究[15-20]，結果具有相同的趨勢，即線索誘發(fā)海洛因渴求的特異激活腦區(qū)主要集中在前額葉和中腦邊緣系統(tǒng)。其中有研究發(fā)現(xiàn)，長期戒斷有利于降低海洛因成癮者內側前額葉的毒品線索反應[16]，長期美沙酮維持治療可降低海洛因成癮者背側紋狀體(尾狀核)的毒品線索反應強度[21]，海洛因成癮者的復吸行為與伏隔核的毒品線索反應程度密切相關[15]。這些腦區(qū)的線索反應變化有望成為一種反映海洛因成癮者復吸易感性的生物學標志。

2.1.2 反應抑制(response inhibition) fMRI任務

反應抑制fMRI任務是用于研究成癮者抑制性控制功能的實驗范式，它包括go/nogo任務和Stroop任務范式。go/nogo任務要求被試在一種信號呈現(xiàn)時(go信號)按鍵，而在另一種信號(nogo信號)呈現(xiàn)時不按鍵，通過分析大腦處理go信號與nogo信號過程的差異來研究抑制性控制功能。海洛因成癮者在go/nogo任務中表現(xiàn)為反應速度緩慢，并伴隨內側前額葉和前扣帶回的激活減低[22]，說明海洛因成癮者前額葉功能受損。Stroop任務是另一種評估抑制性控制功能的實驗范式，它在人的自動加工反應(如讀詞)與另一種控制加工反應(如顏色命名)之間制造一種矛盾，這兩種認知過程同時競爭同一個大腦處理資源，在此過程中評估前額葉功能。Yucel等[23]利用Stroop任務發(fā)現(xiàn)阿片依賴患者抑制性控制功能明顯受損，提示利用該技術可以作為海洛因依賴研究的有效方法。

基于任務fMRI研究常用基于一般線性模型(general lineal model，GLM)的減法技術和反卷積模型[24]來確定激活腦區(qū)。Friston于1994年將GLM引入fMRI研究，GLM是一種基于體素的數(shù)學模型，它將體素內的觀察值表達為若干個解釋變量的線性組合。之后建立一種統(tǒng)計參數(shù)的映射，這種映射所反映的是統(tǒng)計的顯著性以及特定腦區(qū)的響應。

圖1 藥物依賴理論模型示意圖[14]Fig.1 The theory model of drug dependence[14]

采用毒品線索誘導渴求fMRI任務和反應抑制fMRI任務，可通過觀察與海洛因成癮形成機制相關腦區(qū)的功能變化，尤其是與獎賞和抑制性控制相關腦區(qū)的激活程度差異，來深入理解海洛因依賴者對于具有突顯性的毒品相關線索產生的強烈生理及主觀反應變化規(guī)律，以及海洛因成癮者前額葉功能受損導致的抑制性控制功能的變化，為海洛因依賴機制的研究以及海洛因依賴治療措施的發(fā)展提供幫助。

2.2 基于靜息態(tài)的fMRI海洛因成癮機制研究方法

基于靜息態(tài)的fMRI方法是觀察休息狀態(tài)下大腦的自發(fā)神經活動、靜息態(tài)腦網絡及網絡連接情況等。目前靜息態(tài)fMRI的處理方法主要包括：局部一致(regional homogeneity, Reho)分析法、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析法、基于感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的網絡分析法、獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)、Granger因果分析法、小世界(small world)模型分析法以及基于大型腦網絡(large-scale brain network)的分析法。

2.2.1 Reho分析法

Reho分析法主要是利用肯德爾和諧系數(shù)(kendall coefficient of concordance，KCC)來評估體素和其相鄰體素之間時間序列的相關性，是我國著名功能磁共振領域專家臧玉峰等首先發(fā)布的一項技術[3]，它反映的是鄰近腦區(qū)神經活動的同步性或一致性。Qiu等[25]發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者雙側眶額回及內側丘腦等腦區(qū)的Reho值明顯低于健康對照。

2.2.2 ALFF分析法

ALFF分析法是從能量的角度來評估每個體素幅值大小，它反映靜息態(tài)下神經元自發(fā)活動水平的高低，該技術也是臧玉峰等人首先提出并廣泛應用于功能性腦病等相關領域的研究[5]。Jiang等[26]利用ALFF的方法研究發(fā)現(xiàn)，海洛因成癮者比健康對照的雙側內側眶額回及背側前扣帶回等腦區(qū)的ALFF值明顯下降。

2.2.3 基于ROI的網絡分析法

基于ROI的網絡分析法是一種經常使用的分析方法，它是基于某種假設先選擇某個腦區(qū)作為感興趣區(qū)，提取該區(qū)域的平均時間序列信息，然后計算該ROI與全腦其他體素之間時間序列的相關性。最終根據(jù)一定的閾值分析出具有統(tǒng)計學意義關系的腦區(qū)，這些腦區(qū)被認為是與該ROI有功能連接的腦區(qū)。這種方法不僅可以計算ROI內時間序列與全腦所有體素時間序列之間的相關性分析(基于ROI的全腦網絡)，還可以計算所選多個ROI時間序列之間的相關性。因為ROI的選擇有一定的主觀性，這種分析方法的ROI選擇至關重要，最好是基于一定的理論假設。目前比較常用的ROI選擇方法包括基于解剖結構的ROI選擇方法[27]和基于任務態(tài)激活區(qū)的ROI選擇方法[28]。Ma等[27]根據(jù)Volkow提出的藥物成癮四環(huán)路假設模型，分別以相應解剖結構為ROI進行全腦功能連接分析，進一步提示海洛因成癮者對于毒品線索的突顯性價值增高，而認知控制能力下降。Li等[28]根據(jù)毒品線索反應差異，以后扣帶回為ROI做全腦功能連接，發(fā)現(xiàn)后扣帶回與雙側島葉及背側紋狀體功能連接明顯增強，而且這種異常與海洛因吸食時間成正相關。

2.2.4 ICA分析法

ICA法是一種基于數(shù)據(jù)驅動的分析方法，對于fMRI信號一般采用空間獨立成分分析[29]。ICA將信號分為若干個相互獨立的成分，并認為在同一成分內投影較大的腦區(qū)之間存在功能連接。它可以分離出很多獨立成分，對應于各種基本生理功能以及噪聲，從中可以得到所要研究的功能連接網絡。其優(yōu)勢在于具有很強的客觀性，目前已普遍應用于包括海洛因成癮在內的精神疾病機制研究[30]。最近一項ICA研究[30]顯示接受美沙酮維持治療的海洛因成癮者，其靜息態(tài)默認功能網絡的功能連接下降與復吸行為密切相關，有望為復吸風險預測提供依據(jù)。

2.2.5 Granger因果分析法

Granger因果分析法是由經濟學家Clive Granger提出的一種分析方法，它指如果一個變量和第2個變量的聯(lián)合已知信息能比只用第2個變量的已知信息更好地預測第2個變量的未來，那么就稱第一個變量引起了第2個變量或第一個變量是第2個變量的原因[31]。該方法有助于探討腦區(qū)間的聯(lián)系以及信息傳遞的方向性，有望為深入研究海洛因成癮機制提供新的方向。

2.2.6 Small world模型分析法

Small world模型分析法采用的是復雜的網絡研究模型，從宏觀上考慮整個大腦功能網絡的特點。小世界的網絡特征是指它具有較短的全局路徑長度和較高的局部集聚系數(shù)[32]。正常人的大腦功能網絡具有類似的特點，這可能是大腦信息處理過程中的功能分化和功能整合的結果。目前在海洛因成癮機制研究方面，利用小世界模型來研究成癮者大腦功能特征也取得了一定的成果，Yuan等[33]利用小世界模型方法發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者小世界網絡的各種屬性明顯異常，而且這種異常與海洛因吸食時間密切相關。

2.2.7 基于大型腦網絡的分析法

基于大型腦網絡的分析法是在大型腦網絡的框架下進行腦網絡之間和之內的功能連接分析。目前，人們已經明確大腦是由若干相對獨立的大型功能網絡來協(xié)調發(fā)揮整體功能。它們包括默認功能網絡(default mode network，DMN)、突顯性網絡(salience network，SN)、執(zhí)行控制網絡(executive control network，ECN)、視覺網絡、聽覺網絡、感覺運動網絡等[34]。Menon指出明確DMN、SN和ECN 3個大型腦網絡的內在特征，尤其是網絡間相互作用關系可能是闡明包括海洛因成癮在內的眾多功能性腦疾病機制的重要途徑[34]。最近，Lerman等人[35]發(fā)現(xiàn)，在戒煙24 h后相比正常吸足煙的狀態(tài)下，尼古丁依賴者SN與DMN網絡之間的抑制程度明顯降低，而且降低的網絡之間的功能連接程度可以預測戒煙后的吸煙渴求以及尼古丁依賴者工作記憶任務的表現(xiàn)成績。可見闡明DMN、SN和ECN等大型網絡之間的相互作用關系對于認識藥物成癮機制以及復吸機制至關重要。采用上述靜息態(tài)fMRI的技術，可通過觀察與海洛因成癮形成機制相關腦區(qū)及網絡間的ALFF值、Reho值、腦網絡間功能連接度及小世界網絡聚類系數(shù)(D值)和最短路徑(L值)的變化以及采用Granger因果分析法進一步分析相關信息傳遞方式，來深入理解慢性使用海洛因所致的神經適應性改變以及相關功能網絡功能改變，及其與成癮患者的成癮發(fā)展的關系，從而進一步理解海洛因成癮的形成機制。然而，fMRI技術也存在一些不足之處，首先，BOLD-fMRI所反映的是神經活動的間接信息，是神經活動與血管反應耦合的信息；其次，fMRI的時間和空間分辨率有限，不能顯示微觀的快速的神經元活動；再次因受磁共振禁忌的限制，體內有金屬植入物的患者無法進行fMRI研究，如腦深部電刺激的患者。盡管如此，fMRI技術在海洛因成癮機制研究中仍發(fā)揮重要作用。

3 海洛因成癮機制fMRI研究質量控制

3.1 fMRI數(shù)據(jù)采集需注意的問題

具體實驗流程需依據(jù)實驗目的不同提前做好相應的流程設計，采集fMRI數(shù)據(jù)需注意的主要問題包括：(1)實驗前：海洛因成癮被試主要來自美沙酮維持治療的患者和強制戒斷的海洛因成癮者，在招募過程中最重要的是取得患者的信任，以便獲取客觀心理行為學數(shù)據(jù)以及促使患者積極配合實驗任務，根據(jù)實驗要求嚴格納入被試。其次要注意實驗所需的各類物品、量表的準備(如瑞文智力測驗、抑郁自評量表、焦慮評定量表、沖動量表、阿片類稽延性戒斷癥狀評定量表、渴求評定用視覺模擬量表、艾森克人格量表以及SCL90癥狀自評量表等)、調查方法培訓、設備校正等；(2)實驗中：依據(jù)實驗設計分門別類進行數(shù)據(jù)采集[36]；(3)實驗后：即刻檢查數(shù)據(jù)質量，影像數(shù)據(jù)刻盤保存，人口學、行為學數(shù)據(jù)錄入，其他數(shù)據(jù)如血、尿、唾液等標本的保存與送檢等。

3.2 fMRI數(shù)據(jù)采集方案需要規(guī)范化

fMRI數(shù)據(jù)采集方案保持規(guī)范化有利于篩選特異性強的神經影像學指標。針對某一疾病的神經影像學檢查策略達成專家共識有益于集中優(yōu)勢資源。利于解釋發(fā)病機制或評價療效的腦區(qū)靶點群，確定定量評價系列影像學指標，建立臨床實用的療效評價方案等，為未來特定疾病臨床干預新策略的建立奠定堅實的基礎。

fMRI數(shù)據(jù)采集方案保持規(guī)范化有利于數(shù)據(jù)再利用。大數(shù)據(jù)和醫(yī)學信息學催生著傳統(tǒng)科研方法的巨大轉變，隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，逐步建立“數(shù)據(jù)儲存中心”已成為社會發(fā)展的必然趨勢。針對不同疾病的規(guī)范化“數(shù)據(jù)采集方案”的出臺和“數(shù)據(jù)集”的建立，可為今后建立我國神經影像學數(shù)據(jù)庫奠定基礎。

總之，海洛因成癮機制極為復雜，當前的fMRI研究方法為深入揭示海洛因成癮機制、評估治療效果以及尋找治療海洛因成癮潛在靶點發(fā)揮重要作用。另外，多模態(tài)結合的fMRI研究方法更有望為將來預測復吸風險提供可靠的理論依據(jù)。合理的方法選擇和嚴格的質量控制將為探討具體的神經機制及評估療效提供有力保障。

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