短暫性腦缺血發(fā)作的防治研究進(jìn)展

●宗芳

短暫性腦缺血發(fā)作的防治研究進(jìn)展

●宗芳

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是一種臨床上較為常見的急性腦血管疾病，也是后期發(fā)生腦卒中的高危因素，因此，了解該疾病的防治對于降低患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險有重大意義。本文旨在就短暫性腦缺血發(fā)作的防治研究對現(xiàn)有的文獻(xiàn)和資料進(jìn)行綜述分析。

短暫性腦缺血發(fā)作；綜述

TIA概況：短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）傳統(tǒng)定義為：是由顱內(nèi)動脈病變導(dǎo)致的一過性缺血而引起的短暫性、局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙，臨床癥狀一般持續(xù)10～15分鐘，多在1小時內(nèi)恢復(fù)，最長不超過24小時，不遺留神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀或體征，無影像學(xué)（CT、MRI）責(zé)任灶。傳統(tǒng)概念通過時間區(qū)分短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死，經(jīng)影像學(xué)證實，符合傳統(tǒng)定義的TIA患者影像學(xué)上常有腦梗死的表現(xiàn)，MRI彌散性加權(quán)成像檢查可見TIA患者大部分癥狀與腦梗死癥狀相符合，所以依據(jù)時間區(qū)別TIA和腦梗死具有一定的局限性。根據(jù)美國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）2009年最新提出的定義，TIA是指腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，不伴有急性梗死的證據(jù)。TIA根據(jù)受累血管的不同分布，可表現(xiàn)為不同的臨床癥狀：頸內(nèi)動脈系統(tǒng)：①病變對側(cè)發(fā)作性肢體單癱、偏癱和面癱，對側(cè)單肢或偏身麻木；②病變同側(cè)單眼一過性黑矇或失明，對側(cè)偏癱或偏身感覺障礙；同側(cè)Horner征，對側(cè)偏癱；優(yōu)勢半球受累可有失語；③可能會出現(xiàn)病變對側(cè)同向性偏盲。椎-基底動脈系統(tǒng)：①最常見眩暈、惡心和嘔吐，大多數(shù)不伴有耳鳴；②跌到發(fā)作，短暫性全面遺忘癥，一側(cè)或雙側(cè)視力障礙或視野缺損；③可能出現(xiàn)復(fù)試、交叉性感覺障礙、眼震、交叉性癱瘓、吞咽困難和構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙等。

國內(nèi)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的TIA患病率為2.27%，而臨床上只有16.0%的患者在研究開始前已明確診斷，TIA患者中只有5.02%接受了治療和4.07%接受了指南推薦的治療。研究報道，患者TIA后2d、7d、30d、90d卒中發(fā)生的概率分別為3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。

TIA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，病因尚未明確，目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種：①血流動力學(xué)改變；②微栓塞；③其他：包括炎癥、腦血管痙攣等。TIA形成的主要危險因素有：①高血壓；②心臟?。虎厶悄虿。虎苎惓?；⑤吸煙；⑥過度飲酒；⑦體力活動過少；⑧雌激素替代治療等。

TIA的防治：TIA不僅是缺血性腦卒中的獨立危險因素，更是腦梗死和心肌梗死的預(yù)警信號一旦發(fā)生急性腦缺血缺血癥狀，應(yīng)當(dāng)予以積極治療，以降低其向腦卒中發(fā)展的風(fēng)險。

1 干預(yù)危險因素

在可干預(yù)危險因素中，高血壓、高脂血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化以及心臟病患者等為TIA的高危人群，因此，治療這些基礎(chǔ)疾病可有效減低腦缺血發(fā)作的風(fēng)險。同時，改正吸煙、過度飲酒等不良生活習(xí)慣以及控制體重和增加體育鍛煉等也能減小TIA的發(fā)病幾率。依據(jù)2014年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）發(fā)布的《2014版卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）二級預(yù)防指南》,TIA患者需控制的危險因素如下：①高血壓：既往未接受過降壓治療的TIA患者，若發(fā)病后數(shù)日收縮壓≧140mmHg或舒張壓≧90mmHg,應(yīng)啟動降壓治療；既往存在高血壓且接受降壓治療的TIA患者，應(yīng)在發(fā)病數(shù)日后恢復(fù)降壓治療；TIA患者血壓控制的目標(biāo)值一般為140/90mmHg以下。②血脂異常：在動脈粥樣硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平≥100mg/dl，伴或不伴有其他ASCVD的證據(jù)，推薦其接受高強(qiáng)度降脂效應(yīng)的他汀類治療，從而降低卒中和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險；在動脈粥樣硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平＜100mg/dl，無其他臨床ASCVD的證據(jù)，推薦意見同前；TIA或伴有其他ASCVD的患者，需依據(jù)ACC/AHA2013年指南，采取其他途徑干預(yù)，包括生活方式的改變，飲食和藥物建議。③糖代謝紊亂：TIA發(fā)生后的所有患者可能應(yīng)通過檢測快速血糖、糖化血紅蛋白或口服葡萄糖耐量試驗篩查糖尿病。④肥胖：所有TIA患者應(yīng)通過檢測BMI指標(biāo)篩查肥胖；考慮到減輕體重對心血管危險因子有確切的效益，但是其對于新近發(fā)生TIA的患者的作用不明確。⑤缺乏體力活動：TIA患者能夠并愿意參加增強(qiáng)的體力活動者，推薦參加綜合性的、行為導(dǎo)向的項目。⑥吸煙：TIA患者，如有吸煙史，強(qiáng)烈建議其戒煙；同時避免被動吸煙。⑦飲酒：TIA患者過度飲酒者，應(yīng)停止飲酒或減少飲酒量。⑧其他：如治療基礎(chǔ)心血管疾病，保持營養(yǎng)均衡等。

2 抗血小板治療

目前治療TIA最有效的方法是抗血小板治療，已知對有卒中危險因素如TIA的患者行抗血小板治療能有效預(yù)防卒中?！?014中國缺血性腦卒中及TIA預(yù)防指南》指出，對于非心源性栓塞性TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物，其中，阿司匹林或氯吡格雷單藥治療均可作為抗血小板治療中的首選藥物。阿司匹林作為抗血小板治療首選藥物，通過抑制環(huán)氧化酶而具有很強(qiáng)的抑制血小板聚集作用，考慮到長期服用阿司匹林會增加消化道出血的風(fēng)險，采用小劑量服藥（不超過150mg）可在有效范圍內(nèi)減少不良反應(yīng)且有利于長期維持。噻氯匹定對二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集有很強(qiáng)的抑制作用，與阿司匹林不同，噻氯匹定對ADP誘導(dǎo)的第Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有抑制作用，還有一定的解聚作用，也可抑制血小板的釋放反應(yīng)。噻氯匹定最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，發(fā)生率約為12%,其他不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少，發(fā)生率約為2.4%，偶有報道引起血栓性血小板減少性紫癜。氯吡格雷也是ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制劑，不良反應(yīng)較噻氯匹定輕，安全性較好，但其引起的腹瀉和皮疹比阿司匹林常見。諸多臨床試驗通過對比雙抗血小板聚集治療和單用抗血小板藥物的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療TIA的有效率明顯高于常規(guī)單用阿司匹林，且無明顯的不良反應(yīng)，具有重要的臨床價值。鑒于雙聯(lián)抗血小板治療會增加出血的風(fēng)險，目前臨床用藥仍推行單用阿司匹林，此外，對于非心源性栓塞性TIA患者，不推薦常規(guī)使用阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。根據(jù)2014年TIA中國專家共識組對TIA抗血小板治療達(dá)成的共識，應(yīng)對發(fā)病24小時內(nèi)，具有高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA患者盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21天，后予以氯吡格雷單藥治療，總療程為90天，此后，兩者均可作為長期二級預(yù)防的一線用藥；發(fā)病30天內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的TIA患者，盡早予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90天，此后單用兩者之一均可作為長期二級預(yù)防的一線用藥。其他抗血小板藥物如抑制腺苷脫氫酶和磷酸二酯酶的雙嘧達(dá)莫，磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑等。一項包含12個臨床研究的meta分析，共納入3766名三天內(nèi)發(fā)生急性非心源性血栓性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，對比單抗治療應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫，雙抗治療中應(yīng)用雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林更能有效降低卒中復(fù)發(fā)、TIA以及其他腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險，在引起重要的出血事件上沒有明顯差異；在此基礎(chǔ)上，一項包含14個臨床試驗的更新的meta分亦通過對比雙抗與單藥抗血小板治療的差異性，并得出了大致相同的結(jié)論。但是另一項包含7個研究共納入39574名缺血性腦卒中或TIA患者的meta分析中，通過對比雙聯(lián)與單用藥物抗血小板治療的長期用藥（1.3-3.5年），對比分析發(fā)現(xiàn)，較于阿司匹林單用藥，雙抗治療療效，且未有明顯增加的出血事件，但相對于氯吡格雷單用藥，雙抗治療提高療效的同時增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險。 此外，抗血小板藥物的類別、劑量以及是否應(yīng)用雙抗等應(yīng)依據(jù)患者的危險因素、耐受性、經(jīng)濟(jì)承受能力等進(jìn)行個體化選擇。

3 抗凝治療

以往，維生素K常用于卒中和TIA的一級和二級預(yù)防中，隨著研究的推進(jìn)，抗凝治療很少應(yīng)用于這些情況；現(xiàn)今，抗凝治療不作為TIA患者的常規(guī)治療。華法林的最佳指證是房顫和靜脈血栓，當(dāng)患者存在如伴發(fā)心房顫動、風(fēng)濕性二尖瓣病變、二尖瓣關(guān)閉不全、有人工機(jī)械瓣膜等高危栓塞的情況時，排除出血傾向、潰瘍病、嚴(yán)重高血壓及肝腎疾病等相關(guān)禁忌后，可適當(dāng)運用抗凝治療，建議使用口服華法林抗凝治療，目標(biāo)劑量是國際化標(biāo)準(zhǔn)值（INR）在2.0～3.0；不能接受抗凝治療者，推薦使用抗血小板治療；必要時肝素靜脈滴注或低分子肝素皮下注射。大量臨床對比試驗研究各種新型口服抗凝藥(NoACs)，如達(dá)比加群，口服Xa因子直接抑制劑等。達(dá)比加群是一種直接競爭性和可逆性的凝血酶抑制劑，臨床試驗通過對比不同劑量的達(dá)比加群與華法林的療效及安全性，結(jié)果顯示：110mg，bid劑量的達(dá)比加群與華法林相比療效相同，但安全性更好，150mg，bid劑量的達(dá)比加群相比華法林安全性相同，但療效更好?？诜a因子抑制劑包括利伐沙班、阿哌沙班等，通過抑制活化的X因子從而抑制凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化。

4 中醫(yī)綜合干預(yù)治療

近幾年的研究結(jié)果表明西藥對TIA的治療具有一定的效果，但是患者無法忍受的副作用不能被忽視。因此在TIA充分辯證的基礎(chǔ)上，采用中藥治療TIA，取得不錯的治療效果，同時副作用較少。田華等采用蔚麻通絡(luò)膠囊（天麻、黃岑等）治療頸動脈系統(tǒng)暫時性腦缺血發(fā)作，取得較好的治療效果。朱建貴等采用柔肝熄風(fēng)湯（枸杞子、菊花、夏枯草等）治療TIA，除了改善TIA患者的臨床癥狀，還能顯著改善患者的血脂、血壓、血糖以及血流動力學(xué)等指標(biāo)。針灸療法作為我國醫(yī)學(xué)特有的治療方法，具有治療效果好、費用低、副作用小、疼痛輕等優(yōu)點，而疏通經(jīng)絡(luò)是針灸治療疾病的根本。TIA病始于腦，中醫(yī)有“頭為諸陽之會”和“氣血皆上于面而走空竅”的說法，可作為針灸治療TIA的切入點。研究表明頭針治療TIA的機(jī)制為通過頭部刺激，可以反射性增加相應(yīng)皮層部位的血流量，從而達(dá)到改善腦血流量和刺激大腦細(xì)胞興奮性的目的。盧永屹通過針刺穴百會、風(fēng)池、風(fēng)府等穴位治療中風(fēng)先兆以及蘇云海等針刺風(fēng)池和項針治療TIA，均取得較高治療效果且安全。

5 小結(jié)

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是指腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，不伴有急性梗死的證據(jù)。TIA是腦卒中的危險信號，在TIA進(jìn)展為腦卒中的患者中，有23%發(fā)生TIA后的48小時內(nèi)，因此，TIA的早期診治對于降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險至關(guān)重要。

TIA防治主要包括兩個方面：控制可干預(yù)性危險因素和臨床治療TIA。前者包括降壓、降脂，治療基礎(chǔ)心臟病，控制體重，戒煙、避免過量飲酒，增加體力活動等。關(guān)于TIA的治療臨床上主要有：抗血小板治療，抗凝治療，外科手術(shù)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療等。其中，抗血小板治療為短暫性腦缺血發(fā)作的首要治療，非心源性TIA患者首選阿司匹林，不推薦常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板治療；對于起病24小時內(nèi)，具有高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA患者，盡早予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療；發(fā)病30天內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的TIA患者，盡早給予雙聯(lián)抗血小板治療。雙聯(lián)抗血小板治療TIA發(fā)生后的早期開始治療中對比單用藥物能夠大大降低卒中復(fù)發(fā)及其他嚴(yán)重心血管事件的概率，并且不會增加出血不良事件的發(fā)生率，但在高危期過后的長期用藥可能引發(fā)嚴(yán)重出血事件，從而造成危害?？鼓委煵蛔鳛門IA的常規(guī)治療，但對于伴發(fā)心房顫動、風(fēng)濕性二尖瓣病變、二尖瓣關(guān)閉不全、有人工機(jī)械瓣膜等高危栓塞的情況時，排除相關(guān)禁忌，可適當(dāng)運用抗凝治療。目前防治TIA的抗凝藥物包括華法林，肝素等，以及新型口服抗凝藥（NoACs）如達(dá)比加群和口服X因子直接抑制劑等。對于癥狀較為的由頸動脈粥樣硬化引起的TIA患者，可考慮手術(shù)治療。近年來，中藥辯證療法在臨床上廣泛使用，諸多臨床對比試驗表明，中西醫(yī)結(jié)合治療TIA可顯著降低TIA的發(fā)作頻率，尤其在TIA相關(guān)外科手術(shù)治療術(shù)后的應(yīng)用中，有效降低了術(shù)后的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，提高患者的生存和生活質(zhì)量。

腦卒中對人類的危害極大，目前是我國死亡的首要原因。而TIA作為腦卒中的高危因素，積極干預(yù)TIA相關(guān)危險因素，并提倡早期有效的治療方法，對于降低TIA及TIA后腦卒中發(fā)生的風(fēng)險有著重大意義。關(guān)于TIA的治療，需要更多的臨床研究發(fā)掘出新的有效的治療方法，并且不會增加不良反應(yīng)，或通過臨床藥物試驗甄別出已有的治療方案的不合理性，并提出更加有效合理的用藥方案。

（作者單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究部）

[1]付銀娜.短暫性腦缺血發(fā)作概念及其內(nèi)涵的研究進(jìn)展[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志,2015,2(17):3602.

宗芳，女，目前攻讀于安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床學(xué)碩士研究生，研究方向為腦血管疾病及相關(guān)疾病的臨床。

張波，男，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附院（安徽省中醫(yī)院）干部神經(jīng)內(nèi)科主任，兼特診科（神經(jīng)電生理心理實驗室）主任。安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)腦病研究所副所長兼腦血管病研究室主任。研究方向為睡眠醫(yī)學(xué)、腦血管病、肝豆?fàn)詈俗冃约芭两鹕〉茸冃约膊　⑸窠?jīng)系統(tǒng)感染性疾病及神經(jīng)免疫性疾病、頭痛、眩暈、運動障礙、感覺異常的中西醫(yī)綜合診療。