精神因素對功能性胃腸病影響及中醫(yī)藥干預研究進展

段園志 唐旭東 王鳳云 尹曉嵐 田亞欣

摘要：功能性胃腸病是一組無器質性病變的臨床綜合征，其多種臨床癥狀有一定特異性且有重疊現(xiàn)象，機制尚不明確。中醫(yī)學認為精神因素是其重要病因，情志不遂可通過肝、心直接或間接影響脾胃功能。目前，精神因素與功能性胃腸病的關系逐漸受到關注，公認的精神因素可能相關機制有腦腸軸功能紊亂、肥大細胞活化、腸道菌群失調等。本文從上述機制分別進行闡述，并綜述近年來中醫(yī)藥對功能性胃腸病的干預進展。

關鍵詞：功能性胃腸?。痪褚蛩?；情志；腦腸軸；中藥；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.033

中圖分類號：R259.7 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）01-0128-06

Research Progress in the Effects of Psychological Factors in Functional Gastrointestinal Disease and TCM Intervention DUAN Yuan-zhi， TANG Xu-dong， WANG Feng-yun， YIN Xiao-lan， TIAN Ya-xin （Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Science， Beijing 100091， China）

Abstract： Functional gastrointestinal disease is a group of clinical syndrome of non-organic disease. Its various clinical symptoms have a certain specificity and overlap phenomenon， and the mechanism is not clear. TCM believes thatphychological factorsare an important cause. Emotion failurecan effect spleen and stomach functionthrough liver and heart directly or indirectly.At present， the phychological factors and the relationship between functional gastrointestinal disease are getting attentiongradually. It is recognized that the mechanism of phychological factorsmay be related to brain axis dysfunction， mast cell activation， intestinal flora and so on. This article expounded the above-mentioned mechanism and reviewed the detailed TCM intervention measures to functional gastrointestinal disease in recent years.

Key words： functional gastrointestinal disease； psychological facors； emotion； brain gut axis； TCM； review

功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GIDs）是一組臨床綜合征，表現(xiàn)為慢性、復發(fā)性的胃腸功能障礙，臨床上無器質性病變且缺乏實驗室檢查依據(jù)[1-2]。根據(jù)羅馬Ⅲ診斷標準[3]，F(xiàn)GIDs包括的疾病種類繁多，涵蓋了功能性食管疾病、功能性胃十二指腸疾病、功能性腸道疾病、功能性腹痛等多類疾病。一般伴有反酸、嘈雜、燒心、早飽、胃痛胃脹、便秘或腹瀉等表現(xiàn)，各種疾病癥狀有各自特異性同時癥狀間重疊現(xiàn)象也多見，重疊機制不明。

該病患病率高，國外流行病學顯示，歐美國家FGIDs患病率達21%～41%，德國13.1%人群患有功能性消化不良（FD）或腸易激綜合征（IBS）[4-5]。但目前國內尚無FGIDs的總體患病率的準確數(shù)據(jù)，依據(jù)近年門診情況來看中國人群的患病率有上升趨勢[6]。

基金項目：國家重點基礎研究發(fā)展計劃（2013CB531703）；國家自然科學基金（81173209）

通訊作者：唐旭東，E-mail：txdly@sina.com.cn

針對重疊現(xiàn)象，國外有研究顯示，在反流性食管炎（NERD）患者中45.8%有FD的癥狀；而胃食管返流（GERD）患者中8.1～17%與FD癥狀重疊[7]。由于其癥狀的遷延難愈和復發(fā)性，患者的生活質量嚴重下降，診治療效不明顯，診治費用較高，給社會造成了經(jīng)濟負擔，因此在國內外受到了廣泛關注。

近年來由于醫(yī)學模式向生理-心理-社會模式的轉變，精神心理因素在FGIDs中扮演的角色越來越受到重視。而FGIDs屬中醫(yī)學“胃脘痛”“胃痞”“吞酸”“嘈雜”“腹瀉”“便秘”等范疇，在所有病因如外邪犯胃、飲食不節(jié)、情志失調、藥物所傷等中，情志因素占主要地位，與現(xiàn)代研究觀點基本一致。臨床醫(yī)生采用中醫(yī)藥治療該類疾病收獲良效，現(xiàn)已逐漸發(fā)展為一種趨勢。因此，從精神或情志這一角度對FGIDs機制研究和中藥的干預進行總結歸納很有必要。

1 精神心理因素在功能性胃腸病發(fā)病中可能機制

隨著近幾年西醫(yī)關注的焦點越來越集中在精神心理方面，大量研究發(fā)現(xiàn)精神心理因素與功能性胃腸病有著直接或間接的聯(lián)系。腦-腸軸概念最近幾年被提出，研究結果表明，慢性應激狀態(tài)下腦-腸軸參與了腸道菌群的調節(jié)，并與腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同發(fā)揮作用[8]。多個研究顯示腸道菌群和腦腸軸之間有密不可分的調控關系，但更細節(jié)的研究還未見報道。一般認為精神心理因素可能參與的反應有以下幾個方面。

1.1 腦腸軸功能異常

已有大量研究結果顯示，腦腸軸功能紊亂可在很大程度上影響患者精神心理狀態(tài)，從而影響FGIDs的發(fā)病[9]。腦腸軸是聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、神經(jīng)內分泌、胃腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雙向通路，同時是情感心理與胃腸功能相互影響的樞紐[10]。外界環(huán)境的變化引起人體精神心理的改變，導致內環(huán)境改變，這一變化的信息向上傳入到CNS，這些信息經(jīng)過整合和處理，一方面可直接對這一信息作出反應，另一方面通過神經(jīng)內分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)間接對胃腸道進行調控，影響胃腸功能運動，同時調控神經(jīng)免疫系統(tǒng)，作用于胃腸，以改變胃腸黏膜的完整性和屏障作用[11]。

調節(jié)胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。兩者能直接對胃腸道進行調節(jié)而不需要CNS的支配[12]，還能將其信息以神經(jīng)-免疫-內分泌網(wǎng)絡信號的形式通過迷走神經(jīng)、脊髓上傳到大腦的神經(jīng)中樞，CNS再對信息分析作出相應的處理，包括調節(jié)胃腸道，并產(chǎn)生相應的情緒變化。機體的這種腦與胃腸功能之間的雙向互動影響就稱為腦腸互動[13]。

腦腸軸發(fā)揮作用過程主要由胃腸激素參與介導的，其中最主要的是5-羥色胺（5-HT）。5-HT是胃腸激素的一種，雖在腦內含量含量少但對胃腸道功能起著重要作用。它既能參與胃腸平滑肌的舒張與收縮運動，同時又對內臟感覺起調節(jié)作用[14]。其作用主要通過受體和轉運體來實現(xiàn)的，目前研究發(fā)現(xiàn)的對胃腸起主要調節(jié)的受體類型有5-HT3、5-HT4、5-HT7[15-16]。5-HT3能通過調節(jié)鈣離子濃度提高胃腸運動，5-HT4、5-HT7均能使腸道平滑肌松弛，同時5-HT7與IBS內臟感覺異常有關。

有動物實驗表明，F(xiàn)GIDs的大鼠模型其血清和胃腸、腦等組織中5-HT含量明顯高于正常組[17]。研究表明，長期精神應激反應可導致黏膜上皮細胞間隙增大，通透性升高，大分子物質通過黏膜層引起黏膜炎癥反應[18]。同時這些物質能刺激腸嗜鉻細胞，釋放大量5-HT，5-HT激活初級神經(jīng)元，從而構成神經(jīng)反射并對腸道運動進行調節(jié)。臨床研究顯示，IBS患者如果焦慮，其邊緣系統(tǒng)的疼痛調控區(qū)域將異?；钴S，使患者對疼痛表現(xiàn)得更為敏感[19]，F(xiàn)D患者在精神焦慮抑郁狀態(tài)下胃腸分泌功能和運動作用可能減弱或抑制[20]。這些都可能與5-HT的分泌異常有關。

1.2 肥大細胞活化

有研究顯示，胃腸道的炎癥、感染、精神應激均可導致黏膜的肥大細胞數(shù)目增多[21]。肥大細胞是連接免疫機制和神經(jīng)機制的橋梁，其表面的神經(jīng)激肽-1受體可直接與神經(jīng)聯(lián)系，從而參與胃腸運動的調節(jié)[22]。當出現(xiàn)精神應激時肥大細胞開始活化并出現(xiàn)脫顆粒樣改變，此時內臟的反應性增高及動力增強，從而出現(xiàn)腹痛腹瀉[23-24]。內臟敏感性增高主要表現(xiàn)為對管腔的生理刺激可能引起患者不適或疼痛，機制尚未闡明，可能是胃腸道外周神經(jīng)傳導改變引起，也可能由于CNS的異常處理所導致[25]。有動物實驗表明，事先給予動物肥大細胞穩(wěn)定劑可以改善由于腸管擴張引起的痛閾降低的情況[26]。這可能為胃腸功能疾病如IBS的治療提供新的思路。

1.3 腸道菌群失調

腸道菌群失調本身可引起胃腸道的不適，同時精神心理因素也可通過腸道菌群這一中介作用間接引起胃腸功能紊亂。同時腸道菌群與腸道運動之間又互為影響，腸道菌群在腸道感覺運動過程中有參與作用，腸道本身的運動功能又能清除腸腔內部分細菌以維持微生態(tài)穩(wěn)定[27]。

有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者中10%～84%存在小腸細菌過度增殖[28]。正常人近端小腸相對無菌，胃酸、胃腸蠕動、完好的回-盲瓣等可以防止細菌過度生長[29]。當情緒影響到上述機制，患者小腸細菌過度生長時，可出現(xiàn)腹脹、腹瀉、體質量減輕及營養(yǎng)不良等癥狀。一般認為情緒影響上述機制有兩方面原因，一方面情緒處于抑郁或狀態(tài)下胃腸蠕動減弱，消化間期異型性運動復合波減弱或消失，腸內容物通過延緩，細菌清除不及時過度繁殖；另一方面胃腸分泌活動減少屏障作用減弱，胃腸道微環(huán)境改變，菌群失調，從而引發(fā)胃腸功能障礙等不適的癥狀[30-33]。Lutgendorff F等[34]研究發(fā)現(xiàn)，長期的精神壓力可能使腸道內乳酸桿菌數(shù)目減少，而大腸埃希菌等致病菌的數(shù)量增多，致使腸道菌群比例失衡。付蕾等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在慢性長期應激條件下會出現(xiàn)腸道菌群失調、腸黏膜通透性升高。

情緒對腸道菌群的影響的研究是近幾年開始的，相關文獻數(shù)量不多，但確定的一點是情緒與腸道菌群確實存在關系，具體影響機制有待更多的深入研究。

2 情志致病的中醫(yī)病因病機

一般認為FGIDs屬中醫(yī)學“胃脘痛”“胃痞”“吞酸”“嘈雜”“腹瀉”“便秘”等范疇。病因不外乎外感六淫、內傷七情及臟腑本身素虛，而情志因素是其主要誘發(fā)因素。不良情緒首先影響肝，肝失調達之性，氣血運行不暢；繼而傳變于脾，脾失運化；心藏神，氣血不暢則心神失于濡養(yǎng)。

2.1 情志失調，肝先受之

肝主疏泄的生理功能保證機體氣血的運行正常，神的濡養(yǎng)依靠于氣血，氣血的正常輸布是正常的情志活動的前提。外界環(huán)境的變化引起人體情志失調，影響肝主疏泄功能，出現(xiàn)疏泄不及或疏泄太過。疏泄不及則出現(xiàn)肝郁表現(xiàn)，如郁郁寡歡、抑郁、沉默寡言、善太息；疏泄太過則表現(xiàn)為急躁易怒。

2.2 病情發(fā)展，影響中焦

《臨證指南醫(yī)案》言：“肝為起病之源，胃為傳病之所?！薄督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！备闻c脾胃生理功能的聯(lián)系主要體現(xiàn)在：①肝調節(jié)膽汁的分泌，促進脾胃運化；②脾胃運化腐熟水谷精微，通過肝之疏泄作用輸布全身。若肝失疏泄，膽汁不能正常分泌和排泄，勢必影響脾胃的運化功能，同時水谷精微壅滯中焦，出現(xiàn)脘腹脹滿等癥狀?！峨s病源流犀燭》言：“邪干胃脘病也……惟肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也。”以五行關系論，木克土，若情志過激，憂思惱怒損傷于肝，肝郁氣逆，則肝木乘土，氣機郁滯不通，出現(xiàn)脘腹脹滿、痞悶不舒、甚至疼痛等癥狀；氣機郁滯不得宣達，通降失常，傳導失司，糟粕內停導致便秘；若素體脾虛濕盛則易出現(xiàn)泄瀉。肝氣郁久化火傷陰，往往會加重胃脘不適的癥狀；肝氣犯胃、胃失和降則出現(xiàn)惡心、吐酸，夾雜郁熱或可出現(xiàn)胃中嘈雜。

2.3 氣血失和，心失藏神

心藏神，脾藏意?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》言：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！毙闹魃裰?，調節(jié)人體一切情感思想活動。氣血是思維活動產(chǎn)生的物質基礎，氣血的化生依賴于脾胃，體現(xiàn)了心神與脾胃功能的關系密切。如思則傷脾，脾傷則運化功能失健，氣血生化乏源，心神得不到濡養(yǎng)，出現(xiàn)神志異常，其亦可直接或間接影響脾胃的運化功能，從而形成惡性循環(huán)。周福生[35]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗提出“心胃相關”理論，他認為心藏神、心主神志的生理功能和脾胃的運化在病理生理相互影響。

3 情志致病的中醫(yī)藥治療

FGIDs目前尚無標準化治療方案，西醫(yī)常處以抑制胃酸、促進胃腸動力、保護胃黏膜等對癥治療。隨著近年對情志因素與該病聯(lián)系的研究逐漸增多，心理輔導越來越被關注，藥物中加入抗焦慮、抑郁藥效果突出，可明顯緩解患者癥狀?？紤]到該類疾病的慢性、復發(fā)性特征，中醫(yī)藥則體現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢。情志多影響人體氣機，治療時多從臟腑角度出發(fā)，一般肝脾同治，臨床上有從肝、從脾論治的側重，對中藥做出不同配伍，有辨證分型用藥，有以專方、經(jīng)驗方治療，在臨床中均取得了較好的療效。

3.1 從肝論治

肝和脾胃不僅生理上相互依賴，病理上也相互影響。足厥陰、足太陰、足陽明三條經(jīng)脈在循行時密切相連，五行中木克脾土。臨床本病常見的病機可以歸納為肝氣郁滯、胃失和降。諸多醫(yī)家從肝對本病進行治療，采用疏肝、泄肝、養(yǎng)肝等治則，取得良好療效。

王世榮[36]認為本類疾病病因根本在于肝郁氣滯、疏泄失常進而導致的脾胃氣機升降失常，故用柴胡疏肝散合四君子湯加減治療60例FD患者，4周后癥狀改善程度明顯優(yōu)于多潘立酮對照組。臨床上兼有消化不良表現(xiàn)的可選枳術丸合越鞠丸[37]。劉汶等[38]選取FD肝氣郁結型患者給予柴胡疏肝散治療4周，結果顯示患者癥狀均有改善（P<0.05），胃動素水平有所增加，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和餐前瘦素水平降低，從而促進了胃排空。曹鄭云[39]把FD的病機歸納為肝胃不和，認為病機關鍵是氣機郁滯，并采用舒肝和胃治則運用四逆散加減對該病進行治療，濕阻者加芳香化濕藥如藿香、佩蘭，有郁熱者加黃芩、梔子等清里熱，血瘀者加入適量延胡索等理氣活血藥，以期“以通為順，以降為和”。

3.2 從脾論治

脾胃是氣機升降的樞紐，情志致病引起氣機不暢，可直接導致脾胃氣機失調；思則傷脾，思則氣結，或出現(xiàn)氣虛，或出現(xiàn)氣滯。采用健脾益氣、理氣和胃的治法可緩解癥狀，提高患者生活質量。

唐旭東等[40]在臨床常用四君子湯加味、六君子湯加減治療FGIDs，常用藥物有黃芪、人參、白術、茯苓、甘草等。研究發(fā)現(xiàn)四君子湯對胃腸有雙向調節(jié)的作用，既可以促進胃腸蠕動，也可以抑制亢進的腸管運動；白術能增加胃腸肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)的分布，促進乙酰膽堿的釋放，從而促進胃腸運動。脾胃氣滯證多采用健脾理氣的治法，常用中藥有枳實、枳殼、厚樸、香附、木香等?，F(xiàn)代藥理研究表明，許多理氣藥能降低實驗動物離體腸管的緊張性，對抗腸痙攣；紫蘇提取液能明顯增強結腸平滑肌的收縮運動，枳實、枳殼可增強胃腸收縮的節(jié)律性，大腹皮水煎液能有效促進胃動力[41]。王鳳云等[1]認為氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血瘀，臨床脾胃氣滯證常兼見血瘀的表現(xiàn)，依據(jù)理氣兼以活血的原則，以血府逐瘀湯加減治療，每每取得良好療效。卜平等[42]認為本類疾病病機的關鍵是脾虛，補脾益胃的原則應貫穿本病的終始。趙國岑認為消化道的運動功能依賴于脾胃氣機的升降出入，情志失調等因素致脾胃之運化功能失常而發(fā)病。并將FD分為五大證型，食滯胃脘型用保和丸加減，肝郁氣滯型用柴胡疏肝散加減，脾胃虛弱型以香砂六君子湯加減，脾虛濕盛證用參苓白術散加減，脾腎陽虛型以胃關煎加減溫腎健脾[43]。張慶等[44]認為FD的病機要點是脾虛氣滯，并根據(jù)健脾行氣的治則擬定運脾行氣湯加減（黃芪60 g，黨參30 g，桂枝15 g，枳殼15 g，白術20 g，法半夏15 g，干姜10 g，厚樸15 g，紫蘇梗15 g，茯苓10 g，大棗10 g，炙甘草10 g）。治療4周后主要癥狀積分明顯低于治療前（P<0.05）?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中的有效藥物成分能拮抗氧自由基，調節(jié)表皮生長因子，清除幽門螺桿菌，促進胃黏膜修復；黨參調節(jié)胃運動的節(jié)律性；白術可顯著提高離體大鼠胃平滑肌的張力，并提升結腸頭端環(huán)形肌收縮幅度；半夏、厚樸能促進胃排空但對腸傳輸無明顯增快作用；白芍中的芍藥苷有較好的解痙作用；甘草可抑制離體動物腸管痙攣，并具有抗消化道潰瘍、解痙的作用[45-49]。

3.3 其他

劉周懷等[50]認為IBS不僅與肝脾有關，腎為先天之本，病久及腎，腎虛則火不暖土，脾失健運，導致疾病輾轉難愈。馬偉明認為脾為陰臟，易虛易寒，而胃為陽臟，易實易熱[51]。故中焦之病常常虛實寒熱夾雜，治脾宜溫燥，治胃宜清潤，治療中焦之病宜寒熱并調，補瀉兼施。常以半夏瀉心湯化裁。動物實驗表明半夏瀉心湯對大鼠抑制或亢奮狀態(tài)下的胃有雙向調節(jié)作用。卞艷君等[52]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可提高血漿胃動素濃度，促進胃腸運動。若脾虛表現(xiàn)為主，則辛溫補益藥為主，佐以苦寒降泄藥；若胃實表現(xiàn)為主，則以苦寒降泄藥為主，輔以辛溫補益藥。此外，時小紅[53]擅長用花類中藥治療功能性胃腸病。治療FD以益氣健脾消食為治則，選用八角楓花、佛手花、苦瓜花、春砂花、豆蔻花、水翁花等；治療IBS選用芍藥花、厚樸花、綠梅花、合歡花、百合花、金銀花、等理氣活血、化濕辟穢?；愔兴庂|輕，“輕可去實”，F(xiàn)GIDs病理根本是脾胃功能失常，運用花類藥物可使臟腑功能恢復其生理狀態(tài)。陳蘇寧認為FD病性屬虛實夾雜，病理根本是脾胃升降失和，玄府是脾胃氣機升降出入的基本通道，玄府不通則為滯，滯而不通則為病。他主張運用開玄府法，即宣通腠理恢復氣機升降，使疾病向愈[54]。馮五金總結臨床經(jīng)驗，得出治FD六法：脾胃和合，以調為先；胃腸之病，以通為順；他臟相關，以和為貴；中病即止，以平為期；治理調護，以防為主；治病為人，以人為本[55]。

需要注意的是臨床患者癥狀錯綜復雜，不能僅從某一角度切入處方用藥，具體病情具體分析，既要從整體觀念出發(fā)全面考慮，又要辨證論治。

4 小結

針對功能性胃腸病的患者人數(shù)逐漸上升，但發(fā)病機制尚不明確，有效規(guī)范的治療方案尚無定論的現(xiàn)狀，對精神因素的研究正越來越成為焦點。但鑒于該類疾病癥狀復雜，機制也可能涉及多個方面，本文所論及的可能只是冰山一角，仍需更深一步、更系統(tǒng)的研究。治療方面中藥目前在胃腸功能病方面的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在長期服用不良反應少，停藥后相比于西藥治療后人群生活質量較高，因此有廣泛的研究前景。

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（收稿日期：2016-03-02）

（修回日期：2016-04-24；編輯：向宇雁）