膳食脂肪酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

韓文靜，從仁懷，陳 鵬，鄧乾春，肖凌云*，黃澤波*

(1廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣州 510006； 2無(wú)限極(中國(guó))有限公司，廣州 510663； 3油料脂質(zhì)化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430062)

膳食脂肪酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

韓文靜1，從仁懷2，陳 鵬3，鄧乾春3，肖凌云2*，黃澤波1*

(1廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣州 510006；2無(wú)限極(中國(guó))有限公司，廣州 510663；3油料脂質(zhì)化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430062)

綜述了近年來(lái)關(guān)于膳食脂肪酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

心血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；脂肪酸；不飽和脂肪酸；共軛亞油酸；反式脂肪酸

2013年全球因心血管疾病(CVD)死亡的人數(shù)達(dá)到1 750萬(wàn)，占死亡總?cè)藬?shù)的30%，預(yù)計(jì)到2020年CVD死亡人數(shù)將接近2 500萬(wàn)人[1]。我國(guó)心血管疾病死亡率上升趨勢(shì)也比較明顯，占我國(guó)居民疾病死亡總數(shù)的四成以上[2]。

目前已知膳食脂肪酸與CVD的發(fā)生密切相關(guān)。1950年Gofman等[3]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病與血漿脂蛋白類型有密切關(guān)系，并且首次提出膳食脂肪酸在二者的關(guān)聯(lián)性中發(fā)揮重要作用，但膳食脂肪酸對(duì)CVD的作用一直存在爭(zhēng)議。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)膳食脂肪酸與CVD關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 飽和脂肪酸

膳食飽和脂肪酸(SFA)一直被認(rèn)為是CVD最主要的影響因素之一，過(guò)多攝入SFA能增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)在1957年的心臟健康飲食指南中提出，為了保障心血管健康，應(yīng)該少攝入SFA和多補(bǔ)充富含不飽和脂肪酸的食物。最近AHA再次強(qiáng)調(diào)SFA的攝入量應(yīng)該小于每日總能量攝入的7%。

多數(shù)研究認(rèn)為，SFA能夠通過(guò)影響血脂水平促進(jìn)CVD的發(fā)生發(fā)展。Keys等[5]對(duì)7個(gè)國(guó)家人群的調(diào)查結(jié)果及后續(xù)長(zhǎng)期和短期的人群試驗(yàn)，也證實(shí)了膳食SFA能夠改變血漿膽固醇水平，對(duì)CVD的發(fā)展產(chǎn)生不利影響[6-7]。但近期對(duì)膳食SFA加劇CVD發(fā)展的結(jié)論出現(xiàn)了越來(lái)越多的爭(zhēng)議。例如，增加富含SFA的奶制品攝入，不僅不會(huì)增加甚至可能還會(huì)降低CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。非洲Maasai的飲食中富含高膽固醇和SFA，但當(dāng)?shù)厝搜迥懝檀妓胶托难苁录陌l(fā)生率都比較低[9]。Siri-Tarino等[10]在對(duì)21個(gè)前瞻性組群進(jìn)行的研究中，通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)膳食SFA的攝入量與CVD或冠心病(CHD)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，因而正式提出了SFA對(duì)CVD危害性的質(zhì)疑。Jakobsen等人[11]進(jìn)行的膳食SFA替換試驗(yàn)同樣說(shuō)明了這個(gè)問(wèn)題，他們的結(jié)果顯示，當(dāng)將由SFA提供的能量從占總供能量的12.9%降低到7.9%并以碳水化合物替代補(bǔ)充這部分能量后，CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了7%但死亡率并無(wú)變化。另一研究發(fā)現(xiàn)，使用低血糖指數(shù)的碳水化合物替換SFA后CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)改變，而使用高血糖指數(shù)碳水化合物替代SFA后心肌梗塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了33%[12]。因此，Siri-Tarino等[13]提出，有關(guān)SFA對(duì)CVD具有危害性的結(jié)論事實(shí)上可能并不是由于SFA本身對(duì)疾病的不利影響，而有可能是因?yàn)閷?duì)照組的成分、劑量等因素對(duì)心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用。

雖然有關(guān)SFA對(duì)CVD的影響目前尚未完全取得共識(shí)，但最近的這些發(fā)現(xiàn)至少說(shuō)明膳食SFA可能并不是導(dǎo)致CVD的首要因素。同樣，在實(shí)驗(yàn)研究或日常生活中使用其他能量供給物替換SFA需要謹(jǐn)慎，至少不能輕易使用碳水化合物替代。

2 單不飽和脂肪酸

自然界單不飽和脂肪酸(MUFA)含量豐富，在橄欖油中，MUFA含量高達(dá)80%以上，其主要成分為ω-9 MUFA類的油酸[14]。目前普遍認(rèn)為MUFA能夠降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，其中具有代表性的例子是地中海飲食結(jié)構(gòu)對(duì)CVD的影響。地中海人群攝入相當(dāng)高供能比例的脂肪，占總能量供應(yīng)量的33%～40%，但當(dāng)?shù)厝巳簞?dòng)脈粥樣硬化等CVD的發(fā)病率卻很低。研究發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)膳食富含橄欖油，其中MUFA的供能比達(dá)16%～29%，因此有關(guān)MUFA的心血管保護(hù)功效引起了研究者的廣泛重視[15]。

不少研究證實(shí)，MUFA具有調(diào)控血脂的功效。例如，Clarke等[16]早期進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，當(dāng)人體攝入總能量的5%用MUFA替代補(bǔ)充后，血清總膽固醇水平下降了3%～4.5%，其中下降最多的是低密度脂蛋白(LDL)水平。Jebb等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，用MUFA替換SFA后，總膽固醇(TC)水平和LDL水平顯著下降。近期的一項(xiàng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)9.5%由SFA提供的能量被MUFA替換后，血漿中TC水平下降了8.4%，LDL水平下降了11.3%，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降[18]。許多其他研究也使用Meta等方法進(jìn)行分析，從不同角度證實(shí)了MUFA具有調(diào)節(jié)血脂的功效[19]。

除了能夠調(diào)節(jié)血脂水平以外，MUFA還具有降低血壓、調(diào)節(jié)代謝等作用。通過(guò)對(duì)比攝入富含SFA和富含MUFA飲食的人群血壓變化，發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充MUFA能夠使收縮壓明顯下降[18]。Schwingshackl等[20]的研究也報(bào)道了高M(jìn)UFA飲食(大于12%的供能)能夠顯著降低收縮壓和舒張壓，并且能減少脂肪含量。近年來(lái)的一項(xiàng)長(zhǎng)期調(diào)查表明，膳食MUFA能夠降低中老年男性的收縮壓和舒張壓，顯著降低脈搏波傳導(dǎo)速度，緩解血管硬化[21]。有研究表明，使用MUFA替代SFA后，MUFA對(duì)IL-1β介導(dǎo)的胰島素抵抗和脂肪功能紊亂具有一定改善作用[22]。

到目前為止，大部分研究認(rèn)為MUFA具有一定的心血管保護(hù)作用，但也存在爭(zhēng)議。例如，Jakobsen等[12]通過(guò)對(duì)11個(gè)群組數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用MUFA替換SFA后CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯變化。由于MUFA對(duì)CVD的影響尚無(wú)定論，使用膳食MUFA替代SFA對(duì)CVD的改善作用還有待進(jìn)一步研究[23]，但至少迄今為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)MUFA對(duì)CVD產(chǎn)生不良影響的結(jié)果[24]。

3 多不飽和脂肪酸

目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為在攝入總能量不變的情況下，增加膳食中總多不飽和脂肪酸(PUFA)的攝入量能夠維護(hù)心血管健康。在人群隨機(jī)試驗(yàn)中，當(dāng)受試者攝入總PUFA含量達(dá)到能量供應(yīng)總量的10%～21%時(shí)，與PUFA攝入量相對(duì)較少的人群相比，其CVD風(fēng)險(xiǎn)降低17%左右[25]。研究還發(fā)現(xiàn)，以PUFA等能量替代碳水化合物或其他脂肪酸能夠降低血漿TC/ HDL比例和LDL水平[26]，同時(shí)PUFA還具有改善胰島素抵抗、降低系統(tǒng)性慢性炎癥發(fā)生等作用[27]。

目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為ω-3 PUFA對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。例如，深海魚(yú)油等生物油脂富含ω-3 PUFA，其降低CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)[28]。ω-3 PUFA能夠通過(guò)降低血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白(VLDL)水平、提高HDL水平、減少apoB生成以及緩解血壓和血小板聚集等作用來(lái)降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還具有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管細(xì)胞、降低氧化損傷等多種功效[29]。Delgado-Lista等通過(guò)21項(xiàng)臨床試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食補(bǔ)充ω-3 PUFA超過(guò)6個(gè)月能夠?qū)⒖傂难苁录陌l(fā)生率降低10%、CVD死亡率降低9%[30]。雖然膳食補(bǔ)充ω-3 PUFA對(duì)心血管的改善作用獲得多數(shù)認(rèn)可，但也存在爭(zhēng)議。Kotwal等[31]對(duì)20個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充ω-3 PUFA僅對(duì)血管性死亡可能有一定的改善作用，對(duì)冠狀動(dòng)脈事件并不能發(fā)揮積極的控制效果，對(duì)腦血管事件和心律不齊也沒(méi)有顯著影響。另一項(xiàng)跟蹤調(diào)查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)具有高CVD風(fēng)險(xiǎn)和血糖代謝紊亂的病人按900 mg/d補(bǔ)充ω-3 PUFA，CVD發(fā)生率和死亡率并未受到顯著影響[32]。Roncaglioni等[33]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)同樣表明，具有較高CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的人群在服用ω-3 PUFA之后，其CVD的發(fā)病率和死亡率也未發(fā)生變化。

大多數(shù)研究認(rèn)為，增加ω-6 PUFA攝入可以通過(guò)改善LDL、TC、HDL水平和TC/HDL比例而降低CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28]，同時(shí)還能改善血壓和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[34]。AHA在2009年總結(jié)相關(guān)材料后得出結(jié)論，與未攝入ω-6 PUFA的人群相比，攝入供能比為5%～10%的ω-6 PUFA后冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[34]。Mozaffarian等人[28]分析8項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用ω-6 PUFA替代補(bǔ)充由SFA提供的占總供能5%的能量后，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)能夠降低10%，效果比ω-3 PUFA更好[35]。但與ω-3 PUFA類似，也有學(xué)者對(duì)ω-6 PUFA降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的作用提出不同意見(jiàn)，表示膳食補(bǔ)充10%的ω-6 PUFA會(huì)增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能與ω-6 PUFA增加促炎反應(yīng)和氧化損傷作用有關(guān)[36-37]。另外，由于在ω-6 PUFA代謝通路中的花生四烯酸途徑可以產(chǎn)生一系列與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的物質(zhì)[38]，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入過(guò)多ω-6 PUFA會(huì)增加血液黏度，使LDL和VLDL更容易受氧化，尤其是在伴隨著低ω-3 PUFA攝入的情況下，不良作用更為明顯[36]。因此，ω-6 PUFA使用的安全性問(wèn)題尚待進(jìn)一步考證。Willett[39]提出，ω-6/ω-3比例是考察PUFA攝入量與CVD關(guān)系的一個(gè)重要指標(biāo)，認(rèn)為降低ω-6/ω-3比例對(duì)CVD有保護(hù)作用。Russo等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)，將ω-6/ω-3比例降低至4：1時(shí)，CVD死亡率能夠大大降低。但由于ω-6 PUFA系列的LA和ω-3 PUFA系列的ALA都是必需脂肪酸，因此保持兩者都平衡攝入對(duì)人體健康至關(guān)重要。目前在西方飲食中ω-6/ω-3的比例多數(shù)維持在10：1～20：1，為控制CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)西方對(duì)膳食油脂的調(diào)控也主要集中在增加ω-3攝入，或?qū)⑸攀持械摩?6 PUFA替換成ω-3 PUFA。

此外，omega-3指數(shù)是新出現(xiàn)的與PUFA和CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)也是冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。omega-3指數(shù)是指血紅細(xì)胞膜(DHA+EPA)/總脂肪酸，反映的是膳食習(xí)慣中ω-3 PUFA攝入水平。血紅細(xì)胞中低水平的DHA+EPA與心臟性猝死有密切關(guān)聯(lián)。通過(guò)分析omega-3指數(shù)與CVD的關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)，當(dāng)omega-3指數(shù)≥8%時(shí)，CVD的發(fā)病率較低，處于良好的心血管保護(hù)狀態(tài)[40]。

4 反式脂肪酸

國(guó)際衛(wèi)生組織和大多數(shù)國(guó)家食品健康監(jiān)管行業(yè)都要求對(duì)食品中的反式脂肪酸(TFA)進(jìn)行含量控制，但近期有研究表明，并不是所有的TFA都會(huì)危害心血管健康。盡管工業(yè)來(lái)源的反油酸會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，但研究指出，天然動(dòng)物來(lái)源的異油酸卻具有抑制斑塊形成的功效[41]。另一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，即增加動(dòng)物來(lái)源的TFA攝入并不增加冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)[42]。研究者推斷，天然來(lái)源的反式脂肪酸可以在體內(nèi)代謝的過(guò)程中通過(guò)去飽和轉(zhuǎn)化成為共軛亞油酸，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。由于不同類型的反式脂肪酸常具有不同的結(jié)構(gòu)和功能，體內(nèi)作用機(jī)制也不同，因此有關(guān)反式脂肪酸對(duì)CVD的作用還有待進(jìn)一步開(kāi)展研究，但現(xiàn)有結(jié)果表明至少并不是所有的反式脂肪酸都是有害的。

5 共軛脂肪酸

在共軛脂肪酸中研究最多的是共軛亞油酸(CLA)。CLA來(lái)源于奶制品、乳酪、肉類等，主要來(lái)源為反芻動(dòng)物肉類如牛肉和羊肉[43]。共軛亞油酸也屬于反式脂肪酸，由于研究結(jié)果相對(duì)獨(dú)立，這里單獨(dú)列出進(jìn)行探討。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充CLA能夠降低膽固醇、甘油三酯和LDL水平，增加HDL水平，具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化的功效[44]。CLA可能通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白裂解蛋白等起到調(diào)節(jié)脂代謝的作用[45]。不少臨床研究也發(fā)現(xiàn)CLA對(duì)人類CVD具有一定程度的保護(hù)作用。CLA主要通過(guò)控制CVD危險(xiǎn)因素發(fā)揮保護(hù)心血管作用，例如CLA與雷米普利聯(lián)用能夠增強(qiáng)雷米普利對(duì)肥胖高血壓患者血管緊張素原的調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)藥物降血壓功效[46]；t10，c12-CLA能夠通過(guò)激活血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶控制高血壓的發(fā)生發(fā)展[47]。但由于CLA對(duì)CVD的改善作用缺乏直接證據(jù)，尚存在較多爭(zhēng)議。大部分臨床試驗(yàn)中CLA并未顯示出調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝或保護(hù)心血管的相關(guān)功效，部分研究發(fā)現(xiàn)，CLA甚至?xí)ㄟ^(guò)降低HDL的水平促進(jìn)CVD的發(fā)生發(fā)展[48-49]。由于不同CLA異構(gòu)體在功能和代謝上有較大區(qū)別，這可能是造成有關(guān)CLA對(duì)CVD的作用未得出統(tǒng)一結(jié)論的重要原因。在Riserus等[50]進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究中，與安慰劑對(duì)照相比，t10，c12-CLA單獨(dú)干預(yù)組出現(xiàn)了HDL水平降低的現(xiàn)象，而CLA混合物干預(yù)組(t10，c12-CLA和c9，t11-CLA混合)和c9，t11-CLA組卻對(duì)血脂水平?jīng)]有影響。研究還表明，將c9，t11：t10，c12-CLA按50：50混合能夠顯著升高抗炎因子IL-10水平、降低促炎因子TNF-α、IL-1β水平[51]，而按80：20比例混合能夠顯著降低單核細(xì)胞粘附以及CD11a和CD11b的表達(dá)[52]。這些結(jié)果說(shuō)明不同比例的CLA混合物對(duì)CVD具有不同的調(diào)控作用，不同的CLA異構(gòu)體功能也具有一定差異。此外，由于工業(yè)合成的CLA中有40%～45%為t10，c12結(jié)構(gòu)，而天然肉類(如牛肉)的CLA中80%以上為c9，t11結(jié)構(gòu)，這可能是導(dǎo)致在不同研究中CLA功效出現(xiàn)差異的重要原因(多數(shù)實(shí)驗(yàn)采用的是工業(yè)合成的CLA)。

綜上所述，在一些動(dòng)物模型中CLA具有較好的血管保護(hù)功效，但在人群中CLA的功效還有待進(jìn)一步研究。CLA的異構(gòu)體類型及比例對(duì)其功效可能具有較大影響。

6 結(jié)論

在過(guò)去進(jìn)行的膳食脂肪酸與心血管疾病關(guān)聯(lián)性方面的研究得出了差異較大甚至完全相反的結(jié)論。首先，由于FA種類眾多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜并且主要來(lái)源于日常膳食，很難做到像單一分子藥物一樣精確控制用量和食用依從性。其次，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，在兼顧能量平衡的基礎(chǔ)上設(shè)置實(shí)驗(yàn)對(duì)照組較難控制完美，調(diào)查研究結(jié)果也較易受飲食、年齡、人群狀態(tài)等因素影響。同時(shí)，使用不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)也可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)論。此外，對(duì)過(guò)去實(shí)驗(yàn)研究中的方法、數(shù)據(jù)和結(jié)論需要仔細(xì)推敲[53]，例如早期一項(xiàng)研究認(rèn)為ω-6 PUFA不能降低CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]，但事實(shí)上其研究中使用的ω-6 PUFA主要來(lái)源于紅花油人造黃油，而紅花油人造黃油中常含有大量的氫化植物油和反式脂肪酸，因此并不能排除這些產(chǎn)物在一定程度上影響其實(shí)驗(yàn)結(jié)果。單純認(rèn)為過(guò)度的脂肪攝入會(huì)促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生是不準(zhǔn)確的，但有關(guān)膳食脂肪酸在心血管保護(hù)方面的研究還需要進(jìn)一步加強(qiáng)?！?/p>

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(責(zé)任編輯 李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid on Cardiovascular Disease

HAN Wen-jing1，CONG Ren-huai2，CHEN Peng3，DENG Qian-chun3，XIAO Ling-yun2，HUANG Ze-bo1

(1School of Biosciences and Biopharmaceutics，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2Infinitus (China)Company Ltd，Guangzhou 510663，China；3Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China)

This paper reviewed recent research advancements on the relationship between dietary fatty acid and cardiovascular disease.

cardiovascular disease(CVD)；atherosclerosis；fatty acid(FA)；unsaturated fatty acid(UFA)；conjugated linoleic acid(CLA)；transfatty acids(TFA)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：31371766)；廣東普通高校國(guó)際暨港澳臺(tái)合作創(chuàng)新平臺(tái)及國(guó)際合作重大項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2015KGJHZ022)。

韓文靜(1991— )，女，在讀碩士，研究方向：天然產(chǎn)物活性。

*共同通信作者：肖凌云(1988— )，女，博士，研究方向：功能油脂與代謝性疾病；黃澤波(1965— )，男，博士，教授，研究方向：衰老及相關(guān)疾病。