橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

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橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

張媛媛，張建榮

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis, RM）是由于外傷或非外傷所致的橫紋肌破壞和崩解，繼而引起內(nèi)環(huán)境紊亂的一組臨床綜合征，重者可危及生命。其中10%～60%的RM可引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。目前尚無有效緩解RM致AKI的藥物，患者預(yù)后也較差，因此探討RM致AKI的發(fā)病機(jī)制及其治療方法具有重要的臨床意義。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，著重闡述RM致AKI的發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展。

橫紋肌溶解；急性腎損傷

橫紋肌溶解綜合征（rhabdomyolysis syndrome, RM）是由于肌肉損傷引起橫紋肌破壞和崩解，導(dǎo)致包括肌酸激酶、肌紅蛋白、醛縮酶、乳酸脫氫酶及電解質(zhì)等肌細(xì)胞內(nèi)的成分進(jìn)入細(xì)胞外液及血循環(huán)的一組臨床綜合征[1]。RM包括臨床無癥狀的肌酸激酶升高及危及生命的肌酸激酶極度升高、電解質(zhì)紊亂和急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）等[2]。10%～60%的RM患者可發(fā)生AKI[3]。筆者查閱文獻(xiàn)，著重闡述橫紋肌溶解致急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展。

1 引起RM的原因及RM致AKI的發(fā)病機(jī)制

1.1 引起RM的原因 引起RM的原因包括物理和非物理原因。物理原因包括擠壓、創(chuàng)傷、運(yùn)動(dòng)及肌肉過度活動(dòng)、電擊、高熱等[4]；非物理原因包括藥物、毒物、感染、電解質(zhì)紊亂、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病等[5]。擠壓、創(chuàng)傷等原因造成的擠壓綜合征，因此RM一直是近年來研究的熱點(diǎn)，原因主要為：擠壓、肌肉過度活動(dòng)等因素導(dǎo)致橫紋肌損傷、 細(xì)胞膜破壞、細(xì)胞內(nèi)容物（如肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、鉀和肌紅蛋白等）釋放入血，加之損傷的肌肉吸收大量水分導(dǎo)致機(jī)體低血容量，引起腎臟血管收縮和腎小球?yàn)V過率下降，致使腎小管重吸收作用加強(qiáng)[6]。引起RM的藥物以他汀類藥物常見，精神類藥物也有報(bào)道。

1.2 RM致AKI的發(fā)病機(jī)制 RM致AKI主要的發(fā)病機(jī)制包括肌紅蛋白引起的腎臟血管收縮、腎小管肌紅蛋白管型形成及肌紅蛋白本身的毒性。此外，肌紅蛋白的降解產(chǎn)物亞鐵血紅素引起的氧化應(yīng)激也是AKI重要的發(fā)病機(jī)制。

1.2.1 腎臟血管收縮 RM發(fā)生時(shí)，細(xì)胞內(nèi)液流向第三間隙引起血容量減少，激活交感神經(jīng)，促進(jìn)抗利尿激素的分泌，繼而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加內(nèi)皮素的釋放，最終導(dǎo)致包括腎血管在內(nèi)的全身血管收縮[7]。損傷肌肉釋放的肌紅蛋白可清除擴(kuò)血管因子一氧化氮，促進(jìn)腎臟血管的收縮。損傷肌肉本身也可引起內(nèi)皮素、細(xì)胞因子的瀑布樣連鎖反應(yīng)，加重腎血管收縮，使腎臟灌注不足，腎小球?yàn)V過率下降，最終引起AKI[8]。劇烈運(yùn)動(dòng)，流向骨骼肌的血液增加，包括腎臟在內(nèi)的內(nèi)臟器官血流量則減少，是運(yùn)動(dòng)所致橫紋肌溶解時(shí)腎臟灌注不足的原因[9]。

1.2.2 管型形成 肌紅蛋白管型主要出現(xiàn)在遠(yuǎn)曲小管。大量的肌紅蛋白過濾至遠(yuǎn)曲小管時(shí)，遠(yuǎn)曲小管重吸收原尿中水的作用使肌紅蛋白濃度增加，并與Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合形成肌紅蛋白-Tamm-Horsfall管型[10]。酸性環(huán)境下，肌紅蛋白管型沉積并阻塞小管引起腎小管功能障礙，繼而引起AKI[10,11]。高尿酸血癥可促進(jìn)腎小管管型的形成，引起腎小管功能障礙。此外，代謝性酸中毒及相對(duì)脫水狀態(tài)亦促進(jìn)肌紅蛋白-Tamm-Horsfall管型形成，阻塞小管引起AKI[11]。

1.2.3 肌紅蛋白毒性 肌紅蛋白對(duì)鄰近腎小管具有直接毒性，尤其是在代謝性酸中毒及缺水狀態(tài)下[7,12]。肌紅蛋白在近曲小管被小管上皮細(xì)胞吸收后，被溶酶體吞噬分解為球蛋白和正鐵血紅素，正鐵血紅素又進(jìn)一步分解為鐵和亞鐵血紅素[7]。大量的肌紅蛋白濾過導(dǎo)致近曲小管對(duì)肌紅蛋白的重吸收增加，肌紅蛋白的降解產(chǎn)物增加、小管上皮細(xì)胞鐵超載。在鐵超載及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）消耗的情況下，游離鐵自身作為一種自由基和其催化生成的自由基共同引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）的過氧化反應(yīng)[7]。最終引起小管局部缺血，導(dǎo)致急性腎小管壞死的發(fā)生[9]。Oberholzer等[13]研究發(fā)現(xiàn)肌紅蛋白本身可能具有氧化物酶樣活性，導(dǎo)致分子氧化，在體內(nèi)環(huán)境引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并產(chǎn)生多種具有細(xì)胞毒性的產(chǎn)物。張雪梅等[14]通過對(duì)小鼠肌注甘油24 h后觀察到腎小管上皮細(xì)胞凋亡及腎組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志蛋白顯著升高，提示肌紅蛋白可能通過氧化應(yīng)激引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致AKI發(fā)生。

1.2.4 氧化應(yīng)激 大量的活性氧通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷腎臟，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的丙二醛（malondialdehyde, MDA）可使蛋白質(zhì)及DNA發(fā)生聚合從而損傷腎臟。其中在鐵離子的作用下，超氧化物和過氧化氫酶反應(yīng)產(chǎn)生的HO-便是一類最活躍的活性氧[15]。

既往研究證實(shí)，在鐵的介導(dǎo)下產(chǎn)生的具有氧化能力的HO-被認(rèn)為是肌紅蛋白腎毒性的主要原因[16]。但近年來的研究表明，鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用比HO-具有更強(qiáng)的過氧化物活性，僅僅通過減少HO-的產(chǎn)生來緩解肌紅蛋白腎毒性的證據(jù)是不充分的[17]；在脂質(zhì)過氧化酶作用下，F(xiàn)e2+-血紅素被氧化為Fe3+-血紅素，F(xiàn)e3+-血紅素是一類極具活性的肌紅蛋白形式，通過氧化還原作用發(fā)揮極強(qiáng)的誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[18]；Fe3+-與氧-血紅素發(fā)生的氧化還原作用對(duì)腎臟造成很強(qiáng)的氧化損傷[19]。以上過程被證實(shí)是依賴pH進(jìn)行的，堿性環(huán)境可以通過穩(wěn)定氧-血紅素復(fù)合物的活性阻止肌紅蛋白誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[11]。

2 RM的臨床表現(xiàn)及RM致AKI的治療

2.1 RM的臨床表現(xiàn) RM臨床表現(xiàn)主要包括RM誘因表現(xiàn)，RM本身表現(xiàn)及RM并發(fā)癥表現(xiàn)三個(gè)方面。（1）RM誘因表現(xiàn)：誘發(fā)RM的原發(fā)表現(xiàn)，如擠壓傷、高溫等。（2）RM本身的表現(xiàn)：局部表現(xiàn)為受累肌群疼痛、腫脹、壓痛、肌無力；全身表現(xiàn)為全身不適、乏力、發(fā)熱、心動(dòng)過速，少尿、無尿、黑茶色尿等。（3）RM并發(fā)癥的表現(xiàn)：并發(fā)癥有高鉀、低鈣血癥、代謝性酸中毒、乳酸酸中毒等。此外，還可出現(xiàn)低血容量性休克、急性腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血、骨筋膜室綜合征等。

2.2 RM致AKI的治療

2.2.1 基礎(chǔ)治療 RM致AKI的傳統(tǒng)治療主要包括去除誘因、液體復(fù)蘇、堿化尿液、甘露醇等利尿劑的使用，糾正電解質(zhì)紊亂及血液凈化療法等[20,21]。RM的治療關(guān)鍵在于早期液體復(fù)蘇，糾正低血容量，預(yù)防急性腎小管壞死（acute tubular necrosis, ATN）[22,23]。早期強(qiáng)有力的液體復(fù)蘇恢復(fù)腎臟的灌注及增加尿流率，是預(yù)防或治療AKI的基本措施[24]。使用晶體液進(jìn)行液體復(fù)蘇，在重癥醫(yī)學(xué)中是普遍存在的干預(yù)措施[25]。但需要注意的是，在無尿或者少尿情況下，液體復(fù)蘇可能對(duì)AKI無作用，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的間質(zhì)性肺水腫。因此，臨床醫(yī)師必須警惕低血容量造成的少尿或無尿，避免單獨(dú)應(yīng)用液體復(fù)蘇作為出發(fā)點(diǎn)或者終點(diǎn)[20]。此外，雖然積極的容量復(fù)蘇可以保持心輸出量和腎臟灌注，但在少尿或者無尿的情況下，液體復(fù)蘇作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，可促進(jìn)因腎臟灌注不足引起的繼發(fā)性腹腔室綜合征及急性呼吸窘迫綜合征[21]。

甘露醇作為一種滲透性利尿劑，可促進(jìn)機(jī)體第三間隙的液體排出從而減輕肌肉腫脹[15]，并增加腎臟血流量及腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)腎臟內(nèi)血紅素排泄，減少管型形成[15]。Bragadottir等[22]研究甘露醇對(duì)11例心臟術(shù)后并發(fā)AKI患者的腎臟血流量、腎小球?yàn)V過率及腎臟耗氧量的影響。在所有患者中，先給予大劑量的甘露醇（225 mg/kg），再以75 mg/（kg·h）的劑量泵入1 h，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甘露醇治療后，尿流率增加61%，這與其誘導(dǎo)腎臟血管舒張和再分布到腎臟的血流量有關(guān)。目前，關(guān)于創(chuàng)傷引起RM的治療，仍有一些爭議，其中包括建議重新評(píng)估碳酸氫鹽和甘露醇的治療標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榇朔N組合并不能預(yù)防AKI及肌酸激酶＞5000 U/L患者的透析率和病死率[22]。

2.2.2 血液凈化 腎臟需要灌注壓以促進(jìn)毒素的排泄。腎臟替代治療不應(yīng)取決于肌紅蛋白或肌酸激酶血濃度，而應(yīng)取決于腎臟的損傷程度、伴有生命危險(xiǎn)的并發(fā)癥，如高鉀血癥、高鈣血癥、高氮血癥或無尿。腎臟替代治療在RM致AKI中具有很好的療效，但也有很多潛在風(fēng)險(xiǎn)[15]。研究表明，RM發(fā)生時(shí)使用間歇性血液透析或連續(xù)性血液透析均具有良好的效果[26]。什么時(shí)候繼續(xù)使用這些方法治療RM呢？考慮到肌紅蛋白分子量只有17 kDa并且很難采用傳統(tǒng)技術(shù)從體內(nèi)清除，因此治療時(shí)機(jī)的選擇同樣重要[15]。間歇性血液透析主要由腎臟和代謝來決定適應(yīng)證，不建議預(yù)防性使用[15]。盡管血漿置換清除肌紅蛋白治療仍有爭議，但Swarp等[27]應(yīng)用血漿置換成功治療1例由他汀類藥物引起的RM，除了進(jìn)行血漿置換外，連續(xù)5 d進(jìn)行了血液透析。對(duì)于創(chuàng)傷或感染性疾病甚至敗血癥所致RM，清除肌紅蛋白只是一種支持措施，必須解除誘因。因無效率的清除肌紅蛋白將導(dǎo)致持續(xù)高循環(huán)水平分子對(duì)腎臟的損傷并延遲腎功能的恢復(fù)[28]。

2.2.3 抑制腎臟血管收縮 大量靜脈輸注等滲鹽水可恢復(fù)腎小球灌注及沖刷肌紅蛋白管型以保護(hù)腎臟[29]。包括一氧化氮在內(nèi)的一些血管活性因子可以擴(kuò)張血管增加腎臟血流量。RM致AKI時(shí)，一氧化氮生成減少，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，一氧化氮合酶抑制藥可加重腎臟損傷。給予L-精氨酸（一氧化氮前體）及嗎多明（一氧化氮供體）對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，這提示，增加腎臟一氧化氮含量可能利于保護(hù)腎臟免遭受RM 時(shí)的氧化損傷[30]。RM致AKI時(shí)，腎臟產(chǎn)生過量的異前列腺素-F2也是一種重要的促進(jìn)血管收縮藥[31]。經(jīng)證實(shí)，當(dāng)動(dòng)物或人發(fā)生RM致AKI時(shí)，在血管血栓素受體活化的介導(dǎo)下，腎臟產(chǎn)生的異前列腺素-F2能顯著收縮腎臟血管。給予血栓素受體抗體后，能夠緩解大鼠RM的腎臟血管收縮情況[32]。以上證據(jù)表明，肌紅蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的異前列腺素具有收縮腎臟血管功能，但其可被血栓素受體抗體緩解，這為尋找新的治療RM致AKI的腎損傷提供了病理和生理基礎(chǔ)。

2.2.4 抑制肌紅蛋白的氧化反應(yīng) 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可對(duì)腎臟造成氧化損傷及收縮腎臟血管，所以抑制肌紅蛋白氧化還原作用有望成為一種有效的治療干預(yù)措施。脂溶性抗氧化藥，可能通過抑制血紅素蛋白和脂質(zhì)界面相互反應(yīng)觸發(fā)的反應(yīng)鏈，并減少自由基的生成擴(kuò)散[29]?？寡趸瘎┛梢种蒲踝杂苫钚?，但不能清除已形成的脂肪酸過氧化物，而脂肪酸過氧化物可減輕抗氧化藥的抗氧化效果[29]。實(shí)際上，在腎損傷發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的氫過氧化物主要來源于血紅素蛋白，研究證實(shí)，過氧化氫清除劑能夠保護(hù)大鼠RM致AKI的腎臟功能[33]。相似地，可在水化階段增加谷胱甘肽過氧化氫酶底物進(jìn)行干預(yù)治療，谷胱甘肽可加速脂質(zhì)過氧化物的沉積及減弱自由基正反饋?zhàn)饔?。所以，?lián)合抗氧化劑和谷胱甘肽前體，如N-乙酰半胱氨酸、過氧化氫清除藥，可能對(duì)保護(hù)AKI具有協(xié)同作用[29]。

最理想抑制血紅素蛋白產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物酶治療建立在抑制自由基生成基礎(chǔ)上。脂溶性抗氧化藥對(duì)后續(xù)氧化反應(yīng)的抑制可能對(duì)抑制血紅素蛋白脂質(zhì)過氧化反應(yīng)具有協(xié)同前饋調(diào)節(jié)作用。肌紅蛋白的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是多步驟過程，血紅素蛋白氧化過程亦能夠被包括維生素E在內(nèi)大劑量脂溶性抗氧化藥影響。通過抑制血紅素蛋白分子形成的水溶性抑制藥可能是肌紅蛋白脂質(zhì)過氧化分子瀑布樣反應(yīng)最理想的抑制藥[20]。

Ustundag等[34]研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀可通過抑制過氧化反應(yīng)改善RM致AKI大鼠預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰對(duì)氨基酚可保護(hù)RM致AKI大鼠免遭氧化損傷，這為抑制肌紅蛋白引起的脂質(zhì)過氧化過程可改變機(jī)體病理生理過程提供了證據(jù)。并且，不管是RM發(fā)生前還是發(fā)生之后，N-乙酰對(duì)氨基酚都對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。盡管安全劑量內(nèi)的N-乙酰對(duì)氨基酚是目前唯一有效用于治療人類RM的復(fù)合物，但是對(duì)于保護(hù)RM致AKI，許多其他復(fù)合物也可能與N-乙酰對(duì)氨基酚發(fā)揮相似作用[35]。

2.2.5 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是治療急性腎損傷的一種新型方法。大量研究證實(shí)，MSCs可通過抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗纖維化、促進(jìn)細(xì)胞及血管再生及激活內(nèi)皮祖細(xì)胞等機(jī)制獨(dú)立或協(xié)同促進(jìn)AKI腎臟功能的恢復(fù)[36-39]。在作用機(jī)制方面，Geng等[40]通過將MSCs注射到甘油誘導(dǎo)RM模型小鼠中，檢測(cè)MSCs的分布及巨噬細(xì)胞（macrophages，M0）和MSC共同培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞（MSC-co-cultured macrophages，M2）在小鼠腎臟的分布，并在腎臟功能恢復(fù)階段使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體消耗巨噬細(xì)胞，然后重新評(píng)估腎損傷，并將不同的表型巨噬細(xì)胞，包括正常巨噬細(xì)胞，脂多糖刺激巨噬細(xì)胞（lipopolysaccharidestimulated macrophages，M1）和M2注入到AKI小鼠中，用氯膦酸鹽脂質(zhì)體預(yù)處理。結(jié)果證明，用氯膦酸鹽消耗巨噬細(xì)胞延遲AKI恢復(fù)，小鼠輸注M0和M1后遭受更嚴(yán)重的組織、功能損傷，而輸注M2顯示腎損傷減少。這證明了體內(nèi)輸注MSCs可改善小鼠RM后血尿素氮、肌酐和肌酸激酶水平，改善腎小管損傷的病理積分，且通過誘導(dǎo)M2表達(dá)，過繼轉(zhuǎn)移M2緩解RM。但是，臨床仍需更多研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床治療效果，以保證其臨床治療的安全性。

綜上所述，RM是常見的一組臨床綜合征，臨床上由RM引起的AKI并不少見，因此探討RM致AKI的治療具有重要的臨床意義，AKI的治療進(jìn)展依賴于其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡述。筆者著重介紹了目前RM致AKI的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展，而對(duì)于治療進(jìn)展，臨床仍需更多的研究以證實(shí)其臨床治療效果及安全性。

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（2016-09-21收稿 2016-12-27修回）

（本文編輯 付 輝）

Progress on the pathogenesis and treatment in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

ZHANG Yuanyuan and ZHANG Jianrong. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

ZHANG Jianrong, E-mail: Zhangjr0317@126.com

Rhabdomyolysis (RM) is a damage and disintegration of striated muscle caused by trauma or non-trauma, which then result in internal environment disorder, and severe cases might even be fatal. About 10%-60% RM patients can lead to acute kidney injury (AKI). Nowadays there is no effective drug that can relieve RM-induced AKI, and the prognosis of patients is poor. Therefore, investigation of the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI has important clinical significance. The author reviewed the related litetatures, and put emphasis on the pathogenesis and treatment of RM-induced AKI.

rhabdomyolysis; acute kidney injury

R692.5

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.02.010

100039 北京，武警總醫(yī)院腎內(nèi)科

張建榮，E-mail: Zhangjr0317@126.com