下肢缺血再灌注損傷治療的研究進(jìn)展

姜榆，喬彤，湯文浩

1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇南京210008

下肢缺血再灌注損傷治療的研究進(jìn)展

姜榆1，喬彤2，湯文浩1

1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇南京210008

缺血再灌注損傷（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）一般分為缺血期、再灌注期兩個時間周期，其相關(guān)發(fā)病機(jī)理目前還不是十分清晰，但氧化損傷學(xué)說目前普遍被認(rèn)可。IRI損傷與生物體內(nèi)的自由基產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，氧自由基能夠與蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子結(jié)合，從而對生物體造成破壞，引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)缺血再灌注損傷。該文對IRI的發(fā)生機(jī)理進(jìn)行了探討，并歸納了抗氧化劑、抗炎劑、下肢I(xiàn)RI造成的遠(yuǎn)端器官組織的治療方法，期望能夠給下肢I(xiàn)RI的治療提供一定的借鑒和參考。

下肢缺血再灌注；抗氧化劑；抗炎劑；研究進(jìn)展

1 IRI的發(fā)生機(jī)制

肢體IRI的發(fā)生周期一般為缺血期、再灌注期兩個周期，由不同因素引發(fā)的肢體動脈損傷都可能會導(dǎo)致患者的肢體機(jī)體出現(xiàn)不同程度的缺血情況，隨著患者機(jī)體缺血時間的不斷延長，受損組織內(nèi)三磷酸腺苷被消耗殆盡，并產(chǎn)生大量氧自由基以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，機(jī)體所產(chǎn)生的大量氧自由基不能夠被靜脈回流作用清除，造成微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[1-4]，對遠(yuǎn)端組織的灌注造成了一定的影響，增加了對機(jī)體的損傷[5]。另外，在受損的肌肉中，大量的過氧化氫會不斷積累，造成骨骼肌細(xì)胞的壞死與病變。處于這一時期的患者在臨床上可能會有關(guān)節(jié)僵硬、下肢感覺異常、肢體疼痛感加深等異常反應(yīng)[6]。通過手術(shù)、藥物等方法讓患者進(jìn)入再灌注期，較快速度和較高壓力的血液會對機(jī)體細(xì)胞造成嚴(yán)重的損傷，使血管的通透性逐漸變大，大量的組織液通過滲透作用進(jìn)入到組織間隙，明顯提高組織內(nèi)的張力。另外，血流的恢復(fù)能夠?qū)C(jī)體的酸性代謝產(chǎn)物、氧負(fù)離子、羥基自由基等有毒性有害物質(zhì)輸送到腦、肺以及腎臟等遠(yuǎn)隔組織器官，以及通過對中性粒細(xì)胞的激活造成遠(yuǎn)隔器官的破壞[7-9]。同時，組織的間隔壓力、再灌注所產(chǎn)生的壓力會引起骨筋膜室綜合癥，從而引發(fā)患肢進(jìn)一步的血管痙攣，使肢體缺血現(xiàn)象變得更為嚴(yán)重，這一事件為再缺血期。

2 藥物治療

2.1 抗氧化劑

現(xiàn)階段，下肢缺血及再灌注損傷的發(fā)生風(fēng)險不斷增加，對患者全身造成的影響也日趨嚴(yán)重。氧化損傷理論在缺血再灌注損傷的研究中廣泛被人們認(rèn)可，因此在近年的研究中，抗氧化劑作為快速、優(yōu)質(zhì)、高效、直觀的治療方法，普遍被應(yīng)用于應(yīng)對缺血再灌注所引發(fā)的氧化損傷以及患者全身炎癥反應(yīng)的研究中。線粒體作為細(xì)胞中產(chǎn)生ATP的主要細(xì)胞器，提供了細(xì)胞幾乎全部的能量，同時，線粒體的電子傳遞鏈會產(chǎn)生大量氧自由基（ROS），在線粒體功能正常的情況下，這些氧自由基能被線粒體中的錳-超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化酶所分解，一旦線粒體功能出現(xiàn)損傷，線粒體發(fā)生腫脹甚至破裂，其中的氧自由基便被釋放，造成細(xì)胞嚴(yán)重的氧化損傷。因此，保護(hù)線粒體的功能也成為研究缺血再灌注損傷的焦點(diǎn)之一。由于線粒體中存在能及時將氧自由基分解的抗氧化酶類，Thai P.Tran等[10]利用線粒體衍生超氧化物來研究其在下肢缺血再灌注損傷中的作用，發(fā)現(xiàn)其能有效保護(hù)下肢缺血再灌注后肌肉組織中線粒體的功能，防止線粒體腫脹破裂，減少ROS的產(chǎn)生，最終抑制組織的凋亡。另外，在該實(shí)驗(yàn)中，作者同時也證實(shí)了輔酶Q10作為脂溶性抗氧化劑，同樣能夠保護(hù)線粒體的電子傳遞鏈，抑制受損組織中線粒體ROS的產(chǎn)生，提高組織的抗氧化能力，最終抑制組織的凋亡。

氧自由基可以與生物大分子發(fā)生結(jié)合，讓脂質(zhì)產(chǎn)生過氧化反應(yīng)從而產(chǎn)生MDA，較高含量的MDA能夠反向促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化，進(jìn)一步的破壞細(xì)胞膜相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)，因此MDA也成為缺血再灌注損傷中重要的氧化損傷指標(biāo)。Hossein Hosseinzadeh等[11]在研究小鼠下肢缺血再灌注損傷時，發(fā)現(xiàn)黑種草的成分之一，百里香醌能有效抑制MDA的產(chǎn)生，減少下肢氧化損傷，并且當(dāng)劑量為80 mg/kg時，效果最為明顯，可以作為潛在治療方法。學(xué)者Tianlong Huang[12]以及徐辰[13]的研究同時發(fā)現(xiàn)，通過輸注飽和氫鹽水可以顯著的減輕缺血再灌注損傷導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和水腫，降低MDA等促氧化損傷物質(zhì)的水平，同時也能顯著減少炎性介質(zhì)的發(fā)生，有助于毛細(xì)血管通透性的穩(wěn)定，最終抑制組織的凋亡。這證明了飽和的氫鹽水可以顯著減少氧自由基給機(jī)體細(xì)胞帶來的損傷，能夠保護(hù)大鼠缺血再灌注所引發(fā)的組織器官損傷。李奇等[14]的研究表明，還原性谷胱甘肽（GSH）可以顯著增加超氧化物歧化酶的活性（SOD），把血清丙二醛（MDA）的含量降低，缺血后對還原型谷胱甘肽進(jìn)行處理可以顯著減輕下肢I(xiàn)R的損傷，減少脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，兩者的聯(lián)合應(yīng)用可以起到顯著的保護(hù)功效。

抗氧劑一方面能夠穩(wěn)定線粒體功能，維持線粒體形態(tài)，減少線粒體中ROS的產(chǎn)生及釋放。另一方面能與氧自由基及其產(chǎn)物發(fā)生作用，把生物體中的自由基的含量降低，并使其與生物大分子的結(jié)合幾率減少，抑制其結(jié)合產(chǎn)物形成進(jìn)一步的破壞作用，對生物體起到保護(hù)作用。

2.2 抗炎劑

在下肢手術(shù)中，醫(yī)生常使用止血帶進(jìn)行手術(shù)止血。但是止血帶松開后，往往會造成患者的下肢缺血以及再灌注損傷，引發(fā)大量的炎性反應(yīng)，從而引發(fā)器官、組織等結(jié)構(gòu)的損傷。有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，阿片類藥物，尤其是應(yīng)用高劑量的芬太尼能夠很好地抑制炎性反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中，下肢手術(shù)完成、松開止血帶后，機(jī)體組織會由于缺血再灌注可能引發(fā)大量氧自由基的產(chǎn)生，超氧陰離子會與不飽和脂肪酸相互結(jié)合從而引發(fā)DNA的斷裂、蛋白質(zhì)的變性，從而造成機(jī)體損傷反應(yīng)[17-18]?；颊呦轮毖俟嘧⒂锌赡軙?dǎo)致中性粒細(xì)胞向損傷組織侵入，使得炎癥因子得以釋放。另外，還有可能會進(jìn)一步激活NF—KB通路，促進(jìn)血漿中炎癥水平的表達(dá)，讓炎癥因子的濃度進(jìn)一步升高[19-20]。所以應(yīng)用有效的藥物來減少血液中各種炎癥因子的治療策略在下肢缺血再灌注損傷的研究中具有十分重要的作用。

學(xué)者張海榮[21]觀察了下肢缺血再灌注患者在通過阿芬太尼進(jìn)行預(yù)處理之后，白細(xì)胞介素10(IL-10)、mRNA表達(dá)及其外周血白細(xì)胞介素-6(IL-6)的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用低劑量的阿芬太尼處理下肢缺血再灌注的患者，能夠顯著抑制促炎性細(xì)胞因子的生成，有利于維持抗炎性細(xì)胞因子和促炎性細(xì)胞因子之間的相對平衡。

在炎癥的早期診斷中，IL-8和IL-6對于機(jī)體炎癥因子的診斷具有及其重要的意義。學(xué)者莫蓓[22]的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者在服用地塞米松后，患者體內(nèi)的IL-8和IL-6的上升幅度顯著下降，這是由于地塞米松可以引發(fā)生物體細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）下降，從而對體內(nèi)IL-8和IL-6的表達(dá)起到抑制作用，進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)，抑制白細(xì)胞的活性，最終減少氧自由基產(chǎn)生。地塞米松有助于膜穩(wěn)定，降低了氧自由基反應(yīng)給膜脂帶來的損傷，另外，地塞米松還能夠抑制創(chuàng)傷部位合成前列腺素的能力，降低氧自由基的生成，對局灶性缺血再灌注損傷的模型有一定的保護(hù)作用。

炎癥反應(yīng)是缺血再灌注損傷過程中較為主要的病理過程，一方面由缺血期刺激炎性因子的產(chǎn)生釋放引起；另一方面也是最主要的原因，由于再灌注期產(chǎn)生大量的氧自由基，致使DNA斷裂，蛋白質(zhì)變性，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的浸潤，使其產(chǎn)生大量炎性因子，另外還能激活NF-κB通路，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。因此，直接抑制炎性反應(yīng)成為研究下肢缺血再灌注損傷最直接的思路，并且經(jīng)過研究者們證實(shí)，這確實(shí)能夠起到有效的作用。

2.3 下肢I(xiàn)RI造成的遠(yuǎn)端器官損傷的治療

醫(yī)源性缺血再灌注損傷風(fēng)險與外科適應(yīng)證密切相關(guān)，傳統(tǒng)的損傷控制有關(guān)原理，比如對缺血時間進(jìn)行控制，對缺血區(qū)域的組織溫度進(jìn)行降低，使用高滲鹽水、谷胱甘肽等抗氧化劑，都有助于局部損傷反應(yīng)的控制，但是對IR造成的遠(yuǎn)隔部位的器官損傷，上述方法并沒有很有效的治療效果。缺血再灌注過程中產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物、有毒物質(zhì)等隨著復(fù)流的血液被輸送到全身，造成遠(yuǎn)隔部位的器官損傷，通常肺臟是最易受累的器官，其次是心臟和腎臟。研究者們期望通過新的藥物及方法發(fā)現(xiàn)治療遠(yuǎn)隔部位器官損傷的方法。

2.3.1 下肢I(xiàn)RI引發(fā)的肺損傷在下肢骨骼肌缺血再灌注損傷的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶（COX）的亞型（COX-2）在生理狀態(tài)下并不表達(dá)，只有在促炎因子的刺激下才會大量表達(dá)并起到進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，并且COX-2也能造成遠(yuǎn)隔部位肺的損傷，因此COX-2也成為治療下肢缺血再灌注及遠(yuǎn)隔部位器官損傷的理想靶點(diǎn)[23]。Liangrong Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，利用COX-2的抑制劑NS-398處理下肢缺血再灌注的小鼠，其體內(nèi)的COX-2表達(dá)量明顯下降，并且能提高水通道蛋白AQP-1的表達(dá)量（研究證實(shí)AQP-1的表達(dá)能抑制肺損傷），抑制缺血再灌注造成肺的損傷。

在藥物研究方面，Hamed Ashrafzadeh Takhtfooladi等[25]發(fā)現(xiàn)化痰藥乙酰半胱氨酸以及血管擴(kuò)張藥己酮可可堿能夠降低小鼠下肢缺血再灌注后MDA及ROS的產(chǎn)生，并且減輕肺部組織的損傷，這個結(jié)果也挖掘出乙酰半胱氨酸及己酮可可堿的其他療效，期望能用于新的疾病領(lǐng)域。除了藥物制劑的研究，激光治療的方法也被用于研究下肢缺血再灌注引起的遠(yuǎn)隔器官肺的損傷。Mohammad Ashrafzadeh Takhtfooladi等[26]利用低強(qiáng)度的激光特定照射下肢缺血再灌注模型小鼠的右側(cè)支氣管，結(jié)果顯示小鼠肺臟中氧化損傷指標(biāo)MDA含量明顯下降，而抗氧化指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）、髓過氧化物酶（MPO）和還原性谷胱甘肽（GSH）都有不同程度的升高，另外肺臟組織損傷也有明顯下降，提示低強(qiáng)度的激光照射具有潛在的治療下肢缺血再灌注引起的遠(yuǎn)隔器官損傷作用。

2.3.2 下肢I(xiàn)RI造成的心臟損傷在肢體缺血再灌注病理發(fā)展過程中，心臟也是較易受累的遠(yuǎn)隔臟器。心肌收縮的重要調(diào)節(jié)蛋白為心肌肌鈣蛋白（cTnI），其特征特異性存在于心肌細(xì)胞當(dāng)中，在心肌細(xì)胞膜完好無損的條件下，cTnI不會透過細(xì)胞膜而進(jìn)入血液循環(huán)當(dāng)中，倘若存在著心肌缺氧的癥狀，則有可能會引發(fā)細(xì)胞的變性壞死，cTnI進(jìn)入細(xì)胞血液循環(huán)當(dāng)中，造成心肌的損傷。王賢東等[27]在下肢骨折手術(shù)病人中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物地佐辛作為κ受體激動劑，進(jìn)行靜脈注射后，能夠顯著降低血清中CK-MB和cTnI的含量，反應(yīng)出其心肌保護(hù)的作用。

2.3.3 下肢I(xiàn)RI引發(fā)的腎臟損傷肢體在缺血的條件下，隨著肢體缺血時間的變長，這時在組織中會消耗掉過量的ATP，ATP被水解成黃嘌呤和次黃嘌呤，加速了黃嘌呤氧化酶的生成；當(dāng)下肢缺血恢復(fù)后，大量的自由基隨血流進(jìn)入到腎臟，引發(fā)腎臟組織的二次損傷。Ming-Chang Kao等[28]研究發(fā)現(xiàn)，千金藤堿能夠顯著提高腎臟MPO水平，降低中性粒細(xì)胞載脂蛋白（NGAL）和腎臟損傷分子-1（KIM-1）的水平，并且能夠改善腎臟的病理損傷程度，這個研究結(jié)果顯示，千金藤堿能夠降低因下肢缺血再灌注造成的腎臟損傷，保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能。Kuei-Yao Hsu[29]在對強(qiáng)效抗氧化劑普拉通寧（platonin）進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)將其運(yùn)用于下肢缺血再灌注的小鼠模型中，能夠降低腎臟中的COX-2、IL-6、前列腺素E2（PGE2）以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2）等炎性指標(biāo)的表達(dá)量，同時能提高具有抗氧化能力的髓過氧化物酶（MPO）以及降低氧化產(chǎn)物MDA的表達(dá)量，并且在病理上能維持腎小球和腎小管的形態(tài)，這些結(jié)果都說明了普拉通寧能有效保護(hù)下肢缺血再灌注造成的腎臟損傷。

遠(yuǎn)隔部位器官損傷的發(fā)生機(jī)制目前并沒有完全研究透徹，但可以肯定的是，下肢缺血再灌注部位所產(chǎn)生的有害物質(zhì)（包括有毒代謝產(chǎn)物、氧自由基、炎性因子等）都是直接或間接引起遠(yuǎn)隔部位器官損害的因素。因此，目前對于遠(yuǎn)隔器官損傷的研究主要集中于抗氧化以及抗炎治療兩方面，并且取得了一定的效果，而在這些研究中，一方面能夠直接作用于遠(yuǎn)隔器官起到保護(hù)作用；另一方面同時能作用于缺血再灌注部位，從源頭上抑制了缺血再灌注損傷的進(jìn)一步惡化。所以針對遠(yuǎn)隔器官的損傷保護(hù)，最重要的仍然是抑制原發(fā)部位的缺血再灌注損傷。

2.4 生物療法在下肢缺血再灌注中的應(yīng)用

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物治療方法在下肢缺血再灌注中得到越來越廣泛的應(yīng)用。學(xué)者Takayuki[30]分析了人類外周血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的發(fā)生機(jī)制及與細(xì)胞表面抗原的表達(dá)之間的關(guān)系；在體外實(shí)驗(yàn)中,細(xì)胞會分化成ECs。通過缺血動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)自體EC細(xì)胞比較活躍，有助于血管的生成。這些發(fā)現(xiàn)表明,EC細(xì)胞可能有助于缺血組織血管增長(治療性血管生成)，有助于下肢缺血再灌注損傷的治療。

學(xué)者Erin[31]的研究表明，生物材料可以改善內(nèi)皮缺血性心血管疾病,其直接對細(xì)胞行為進(jìn)行作用，在他的研究中，融合了外源性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝膠可以增加對缺血組織血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集和后續(xù)新血管形成。VEGF和SDF被發(fā)現(xiàn)能夠提高體外內(nèi)皮細(xì)胞粘附和遷移以及機(jī)體循環(huán)血管細(xì)胞生成的能力。能夠顯著增強(qiáng)下肢在缺血后的恢復(fù)能力，在與其他藥物聯(lián)合治療時或者單獨(dú)治療時都具有較好的治療效果。這個研究說明了融合了外源性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝膠可以促進(jìn)體外內(nèi)皮的形成，在浸潤炎癥體內(nèi)細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的活力，也成為潛在的治療下肢缺血再灌注損傷的新材料。生物治療作為較新的治療思路擁有巨大的潛能，也是目前具有自我修復(fù)和再生能力的治療方案；但是目前的相關(guān)研究還處于相對初級階段，還有很多未知的理論等待著研究者們?nèi)ネ诰?，可以肯定的是，生物治療將會成為新的治療思路帶給患者更多的治愈希望。

3 結(jié)語

在臨床上，血管閉塞性疾病往往較為容易發(fā)生下肢缺血再灌注損傷；另外，在進(jìn)行下肢手術(shù)時，常常會應(yīng)用止血帶來進(jìn)行止血，松解止血帶也會引發(fā)患者的下肢缺血再灌注損傷。一旦損傷發(fā)生，就會有大量的氧自由基產(chǎn)生，伴隨著免疫炎癥反應(yīng)的加劇，不僅會對下肢肌肉造成損傷，同時也會對肺、心肌和腎臟等遠(yuǎn)隔部位器官造成損傷。為避免或治療下肢缺血再灌注所帶來的損傷，許多學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了大量的報道和研究，主要的治療思路為抗氧化劑療法及抗炎療法，并且已經(jīng)取得了較為顯著的成果；同時，生物治療作為新的研究思路正逐漸受到人們的重視，在未來也將會有所突破。

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Research Progress of Reperfusion Injury Treatment of Critical Limb Ischemia

JIANG Yu1,QIAO Tong2,TANG Wen-hao1
1.Medical School of Southeast University,Nanjing,Jiangsu Province,210009 China；2.Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University medical school,Nanjing,Jiangsu Province,210008 China

Ischemia Reperfusion Injury is divided into two time periods of ischemic stage and reperfusion stage,and the related pathogenesis is not clear at present,but the oxidant stress is widely recognized at present,and the IRI injury is closely related to the oxidative stress reaction produced by the radical in the organism,and the oxygen free radical can combine with the biomacromolecules of protein and nucleic acid thus doing damage to the organism and causing the immune and inflammatory response and ischemical reperfusion injury,and the paper studies the pathogenesis of IRI and summarizes the treatment method of far-end organ and tissue caused by antioxidant,anti-inflammatory agent and lower limb IRI hoping to provide a certain reference for the treatment of lower limb IRI.

Lower limb ischemia reperfusion injury;Antioxidant;Anti-inflammatory agent;Research progress

R658.3

A

1672-5654（2017）01（a）-0192-05

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.01.192

2016-10-14）

姜榆（1991.12-），男，江蘇常州人，碩士，主要從事血管外科工作。

湯文浩（1956.4-），男，江蘇無錫人，醫(yī)學(xué)博士，教授，E-mial：tang_wh26@126.com。