循環(huán)血中長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為胃癌標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張曉，呂旭，董召剛

1.濰坊市疾病預(yù)防控制中心，山東濰坊261061；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南250012

循環(huán)血中長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為胃癌標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張曉1，呂旭1，董召剛2

1.濰坊市疾病預(yù)防控制中心，山東濰坊261061；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南250012

胃癌是常見的一種癌癥，但其早期臨床癥狀不明顯，早期診斷的效果還不理想。近幾年研究表明，胃癌患者血液中一些長(zhǎng)鏈非編碼RNA表達(dá)異常，可以作為胃癌診斷的標(biāo)志物和胃癌診治及預(yù)后監(jiān)測(cè)的靶標(biāo)。本文就循環(huán)血中長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為胃癌診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)的特異性標(biāo)志物的研究進(jìn)展做一綜述。

胃腫瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；循環(huán)血；生物學(xué)標(biāo)記

胃癌是全球范圍內(nèi)第四大最常見癌癥并是癌癥死亡率的第三大原因[1]。胃癌是我國(guó)較為常見的腫瘤，每年新發(fā)病例占全球的45%，死亡率占惡性腫瘤的第三位[2]，并且逐年呈年輕化趨勢(shì)。由于早期胃癌臨床表現(xiàn)不明顯，預(yù)后相對(duì)較差的晚期病例居多，增加了其防治難度。發(fā)展診斷方法和手術(shù)技巧可以明顯改善胃癌患者的預(yù)后[3]，但是總體上來(lái)說(shuō)，胃癌的治療效果還不能令人滿意。胃癌的早期診斷能減少該疾病的死亡率。胃癌檢測(cè)可以用許多無(wú)創(chuàng)性方法，如血清胃蛋白酶原（MG-7），癌胚抗原（CEA），CA199，CA724等，但其敏感性和特異性仍不能令人滿意。目前內(nèi)鏡篩查是胃癌可靠的診斷工具，但其成本和有創(chuàng)性限制了使用。因此，胃癌檢測(cè)需要尋找方便、無(wú)創(chuàng)、成本低、敏感性高的血液特異性標(biāo)志物來(lái)輔助早期診斷。

人類基因組30多億個(gè)堿基對(duì)的基因序列中2/3的序列被反轉(zhuǎn)錄，而最終僅有不到2%的核酸序列用于編碼蛋白，大部分基因不表達(dá)蛋白質(zhì)，這一類基因被稱為非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)，其中長(zhǎng)度大于200核苷酸，幾乎不能編碼大于100氨基酸開放讀碼框架的RNA分子被稱為長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA,lncRAN）。lncRAN在各種生理過(guò)程的基因表達(dá)調(diào)控中扮演至關(guān)重要的作用。有證據(jù)表明，異位lncRAN表達(dá)是腫瘤發(fā)生和參與血管生成，細(xì)胞增殖、遷移和凋亡的重要組成部分[4-5]。在胃癌中有很多特意表達(dá)的lncRAN，他們參與了胃癌的腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞凋亡調(diào)控，最終影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。新近研究發(fā)現(xiàn)，lncRAN的表達(dá)具有組織特異性，可以作為腫瘤早期診斷的特異性標(biāo)志物。一些異常表達(dá)的lncRAN有望作為胃癌診斷的標(biāo)志物和胃癌診治及預(yù)后監(jiān)測(cè)的靶標(biāo)。

Arita等研究[6]發(fā)現(xiàn)H19是胃癌診斷的重要標(biāo)志物，胃癌病人血漿中的H19表達(dá)水平明顯高于正常人群，胃癌患者術(shù)后血漿中的H19水平會(huì)顯著降低，H19表達(dá)水平是影響胃癌患者預(yù)后的因素之一。H19作為胃癌早期診斷的標(biāo)志物，其敏感性為74.0%，特異性為58.0%，AUC為0.64。除胃癌外，在其他多個(gè)癌癥如腎上腺皮質(zhì)癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞瘤、胰腺癌、膀胱癌等也發(fā)現(xiàn)H19水平表達(dá)異常[7-11]。

已有研究證實(shí)在胃癌組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA152（long intergenic non-protein-coding RNA 152，LINC 00152）表達(dá)上調(diào)。Li等[12]研究用qRT-PCR的方法分析了79例胃癌患者和81名健康人群血液中LINC00152的表達(dá)水平，結(jié)果表明胃癌患者血漿中LINC00152的表達(dá)明顯高于健康人群。LINC00152作為胃癌早期診斷的標(biāo)志物，其敏感性為48.1%，特異性為82.5%，AUC為0.657。另有研究發(fā)現(xiàn)LINC00152有可能發(fā)揮癌基因作用促進(jìn)胃癌的發(fā)生[13]。

FER1L4是一種新發(fā)現(xiàn)的lncRAN，已有研究發(fā)現(xiàn)其在胃癌的表達(dá)中下調(diào)[14]。FER1L4的低表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑、TNM階段、淋巴轉(zhuǎn)移、圍神經(jīng)入侵、靜脈入侵和血清中CA724的水平相關(guān)。Liu等研究[15]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)前血漿中FER1L4的表達(dá)水平與健康人群無(wú)顯著性差異，但是術(shù)后2周胃癌患者血漿中的FER1L4表達(dá)顯著降低，這表明可以把FER1L4作為一個(gè)胃癌患者臨床預(yù)后評(píng)估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。Xia等[14]研究發(fā)現(xiàn)FER1L4在胃癌中表達(dá)下調(diào)，與PTEN的mRNA表達(dá)存在關(guān)聯(lián)。敲降FER1L4的表達(dá)釋放更多的miR-106a-5p而降低PTEN mRNA和蛋白的表達(dá)。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，下調(diào)FER1L4通過(guò)促進(jìn)G0/G1到S期的轉(zhuǎn)化而提高細(xì)胞增殖。

Dong等[16]研究用qRT-PCR的方法檢測(cè)了110例胃癌患者、15例良性胃潰瘍患者和106例健康人群血液中與腫瘤相關(guān)的39種lncRAN的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者與其他對(duì)照組相比較，血清中CUDR,LSINCT-5和PTENP1的表達(dá)水平明顯下降。通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)CUDR, LSINCT-5和PTENP1可最大程度的區(qū)分胃癌患者和健康人群，其敏感性為74.1%，特異性為100.0%，AUC為0.92。在胃癌的早期篩查中，此3種lncRAN聯(lián)合檢測(cè)具有非常強(qiáng)的診斷價(jià)值，其敏感性為77.8%，特異性為97.0%，AUC為0.832。此外，這3種血清中的lncRAN檢測(cè)也可區(qū)分胃癌和良性胃潰瘍患者，其敏感性為91.7%，特異性為83.3%，AUC為0.902。血清中CUDR, LSINCT-5和PTENP1的聯(lián)合檢測(cè)可以作為胃癌診斷的新的腫瘤標(biāo)志物。此研究還發(fā)現(xiàn)，血清中CUDR, LSINCT-5和PTENP1表達(dá)水平較低的胃癌患者，生存率越高，因此可以用這3種血清中的lncRAN預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后。

我國(guó)胃癌的死亡率一直居高不下。胃癌不能早期發(fā)現(xiàn)是其診斷治療的最大障礙。因此，尋找理想的腫瘤標(biāo)志物是實(shí)現(xiàn)胃癌早期檢測(cè)，改善預(yù)后的有效手段。由于外周血標(biāo)本更便捷、經(jīng)濟(jì)、更容易獲得，因此以外周血作為檢測(cè)對(duì)象更加方便，臨床意義更加明顯。如今已有許多血液中可檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物，如CA199，CA125，CA724，CA242，CA50，CEA和胃蛋白酶原等用于胃癌診斷，但由于他們的敏感度和特異性都不夠理想，導(dǎo)致其在胃癌診斷中的應(yīng)用受限。因此許多研究一直在致力于發(fā)現(xiàn)新的血液腫瘤標(biāo)志物用于胃癌診斷。lncRAN是近幾年的研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的lncRNA分子的發(fā)現(xiàn)，為早期發(fā)現(xiàn)和診斷胃癌提供了更多手段。因此，檢測(cè)血液中的lncRNA分子水平，對(duì)于提高胃癌診斷水平，評(píng)估預(yù)后是有價(jià)值和意義的。但是，用單個(gè)血液中的腫瘤相關(guān)lncRNA分子檢測(cè)診斷胃癌的靈敏度和特異性不夠高，我們可以聯(lián)合檢測(cè)相關(guān)lncRNA分子來(lái)提高診斷水平，或者是lncRNA分子和其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)來(lái)提高診斷精確度。以后的研究應(yīng)該來(lái)驗(yàn)證不同人群中使用lncRNA分子作為標(biāo)志物診斷胃癌的可行性，lncRNA分子在無(wú)創(chuàng)、有效、成本更低等方面更有優(yōu)勢(shì)。

[1]Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015（136）：E359-E386.

[2]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[3]Nilsson PJ,van Etten B,Hospers GA,et al.Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer--the RAPIDO trial[J].BMC Cancer，2013（13）：279.

[4]Prensner JR,Iyer MK,Balbin OA,et al.Transcriptome seque ncing across a prostate cancer cohort identifies PCAT-1,an unannotated lincRNA implicated in disease progression[J]. Nat Biotechnol，2011（29）：742-749.

[5]Gutschner T,Diederichs S.The hallmarks of cancer：a long non-coding RNA point of view[J].RNA Biol，2012（9）：703-719.

[6]Arita T,Ichikawa D,Konishi H,et al.Circulating long noncoding RNAs in plasma of patients with gastric cancer[J]. Anticancer Res，2013（33）：3185-3193.

[7]Zhu M,Chen Q,Liu X,et al.lncRNA H19/miR-675 axis represses prostate cancer metastasis by targeting TGFBI[J]. FEBS J,2014（281）：3766-3775.

[8]Shi Y,Wang Y,Luan W,et al.Long non-coding RNA H19 promotes glioma cell invasion by deriving miR-675[J].PLoS One，2014（9）：e86295

[9]Luo M,Li Z,Wang W,et al.Long non-coding RNA H19 increases bladder cancer metastasis by associating with EZH2 and inhibiting E-cadherin expression[J].Cancer Lett，2013，190（6）：3.

[10]Glover AR,Zhao JT,Ip JC,et al.Long noncoding RNA profiles of adrenocortical cancer can be used to predict recurrence[J]. Endocr Relat，Cancer[J].2015（22）：99-109.

[11]Medrzycki M,Zhang Y,Zhang W,et al.Histone h1.3 suppresses h19 noncoding RNA expression and cell growth of ovarian cancer cells[J].Cancer Res，2014（74）：6463-6473.

[12]Li Q,Shao Y,Zhang X,et al.Plasma long noncoding RNA protected by exosomes as a potential stable biomarker for gastric cancer[J].Tumour Biol，2015（36）：2007-2012.

[13]Huang Y,Yu J.Circulating microRNAs and long noncodingRNAsin gastric cancer diagnosis：update and review[J]. World J Gastroenterol，2015，21(34)：9863-9886.

[14]Xia T,Chen S,Jiang Z，et al.Long noncoding RNA FER1 L4 suppresses cancer cell growth by acting as a competing endogenous RNA and regulating PTEN expression[J].SciRep，2015，5：13445.

[15]Liu Z,Shao Y,Tan L,et al.Clinical significance of the low expression of FER1L4 in gastric cancer patients[J].Tumour Biol，2014（35）：9613-9617.

[16]Dong L,Qi P,Xu MD,et al.Circulating CUDR,LSINCT-5 and PTENP1 long noncoding RNAs in sera distinguish patients with gastric cancer from healthy controls[J].Int J Cancer,2015,137(5)：1128-1135.

R735.7

A

1672-5654（2017）03（a）-0177-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.07.177

2016-12-01）

張曉（1983.2-），女，山東濰坊人，碩士，主管技師，研究方向：微生物檢驗(yàn)。