乳腺癌體積倍增時(shí)間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關(guān)性研究

陳俊，丁炎，朱巧英，董吉，吳鵬西，吳春燕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 無錫 214023)

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·論 著·

乳腺癌體積倍增時(shí)間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關(guān)性研究

陳俊，丁炎，朱巧英，董吉，吳鵬西，吳春燕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 無錫 214023)

目的:使用三維超聲評(píng)估乳腺癌的腫瘤體積倍增時(shí)間(tumour volume doubling time，TVDT)，分析TVDT與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。方法：69例至少有2次三維超聲檢查(間隔至少3個(gè)月)的乳腺癌病人納入研究。根據(jù)公式計(jì)算出TVDT,并與病理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：本組TVDT平均天數(shù)為(185±126) d(66～521 d,中位天數(shù)164 d)。乳腺癌患者不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、諾丁漢預(yù)后指數(shù)(Nottingham prognostic index，NPI)及HER- 2的患者TVDT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同乳腺癌家族史、ER、PR、Ki- 67及乳腺癌分子亞型的乳腺癌患者TVDT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。乳腺癌分子亞型中ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達(dá)組為(184±71) d，三陰性組為(127±48) d。結(jié)論：乳腺癌TVDT與乳腺癌預(yù)后分子病理學(xué)標(biāo)志物ER、PR、Ki- 67及分子亞型有關(guān)，其中三陰性乳腺癌生長(zhǎng)最快。

乳腺癌； 三維超聲； 體積倍增時(shí)間； 病理學(xué)

腫瘤體積倍增時(shí)間(tumour volume doubling time，TVDT)反映腫瘤的自然生長(zhǎng)率和生物學(xué)惡性能力，不僅決定著術(shù)后隨訪時(shí)間間隔，也用于臨床治療方案的制定[1- 2]。本研究旨在利用三維超聲(3D- US)技術(shù)計(jì)算乳腺癌體積倍增時(shí)間，研究其與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2012年2月至2016年5月在無錫市人民醫(yī)院行乳腺超聲檢查的女性患者，利用3D- US技術(shù)測(cè)量每個(gè)乳腺腫塊的體積，對(duì)以下乳腺腫塊行3D- US檢查：(1) 腫塊任一切面的直徑大于4 cm；(2) 囊實(shí)性腫物；(3) 高回聲腫物。在醫(yī)院病理資料庫查詢同時(shí)段乳腺癌手術(shù)患者，篩選以下病例：(1) 有連續(xù)2次3D- US測(cè)量體積數(shù)據(jù)；(2) 2次3D- US測(cè)量時(shí)間間隔在3個(gè)月以上；(3) 在連續(xù)2次3D- US測(cè)量時(shí)間段中無活檢穿刺及臨床治療。共有69例女性患者(年齡26～71歲，中位年齡52歲)入選。所有患者均有完整病理資料。

1.2 儀器與方法

應(yīng)用Philips iU- Elite超聲診斷儀，采用L12- 5探頭，頻率5～12 MHz及VL13- 5探頭，頻率5～13 MHz。每位患者先使用L12- 5探頭行二維超聲掃查，了解腫塊部位、大小、內(nèi)部回聲。應(yīng)用VL13- 5探頭對(duì)可疑乳腺腫塊進(jìn)行3D- US掃查，掃查時(shí)患者摒住呼吸約15 s，獲得圖像后導(dǎo)入計(jì)算機(jī)利用Qlab定量分析軟件對(duì)圖像進(jìn)行分析。按說明書步驟操作，腫塊均分為最多層面，在矢狀位上描繪每層切面腫瘤邊界，完成后系統(tǒng)自動(dòng)生成體積，硬盤存儲(chǔ)。每個(gè)腫塊進(jìn)行3次采集，取平均值。乳腺癌TVDT計(jì)算公式[2]如下：TVDT=△T×log2/log(V2/V1)，其中△T為2次檢查間隔時(shí)間，V1、V2分別為連續(xù)的第1次和第2次3D- US檢查時(shí)的體積。

病理學(xué)檢查指標(biāo)包括：(1) 傳統(tǒng)病理學(xué)指標(biāo)：病理類型、腫塊大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)，計(jì)算諾丁漢預(yù)后指數(shù)(Nottingham prognostic index，NPI)，NPI=大小(cm)×0.2+淋巴結(jié)分期(1～3)+組織學(xué)分級(jí)(1～3)[3]。(2) 乳腺癌預(yù)后分子病理學(xué)標(biāo)志物：免疫組化測(cè)定雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER- 2和Ki- 67。免疫組化判定標(biāo)準(zhǔn)：ER、PR陽性表達(dá)位于細(xì)胞核，呈棕黃色顆粒，以陽性細(xì)胞數(shù)≥10%判定為陽性，余為陰性；HER- 2陽性表達(dá)位于細(xì)胞膜，細(xì)胞膜呈清晰的棕色染色，其中“+”及“-”判定為陰性，“++”者采用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)進(jìn)一步評(píng)估HER- 2基因是否擴(kuò)增，HER- 2基因無擴(kuò)增定義為陰性；Ki- 67陽性表達(dá)位于細(xì)胞核，呈棕黃色顆粒，以陽性細(xì)胞數(shù)<14%判定為陰性，陽性細(xì)胞數(shù)≥14%判定為陽性。乳腺癌分子亞型分為[4]:ER陽性組，即ER(+)，PR(-)/(+)，HER- 2(-)/(+)；HER- 2過表達(dá)型組，即ER(-)，PR(-)，HER- 2(+++)/FISH技術(shù)證實(shí)HER- 2基因擴(kuò)增；三陰性組，ER(-)，PR(-)，HER- 2(-)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究中乳腺癌總體的TVDT為66～521 d，平均(185±126) d，中位天數(shù)164 d。其中ER陽性組38例，HER- 2過表達(dá)組13例，三陰性組18例。

不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、NPI及HER- 2表達(dá)情況的乳腺癌患者TVDT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同乳腺癌家族史、ER、PR、Ki- 67及乳腺癌分子亞型的乳腺癌患者TVDT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。乳腺癌分子亞型中ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達(dá)組為(184±71) d，三陰性組為(127±48) d。

表1 不同病理學(xué)指標(biāo)分類乳腺癌患者的TVDT

Tab 1 TVDT of breast cancer patients with different pathological indicators

指標(biāo)例數(shù)TVDT/dt值/F值P值年齡/歲 <4010170±72 40～5027197±101 >5032195±98-1.6590.372月經(jīng) 絕經(jīng)前36185±136 絕經(jīng)后33209±121-2.5430.204乳腺癌家族史 有16227±142 無53135±644.4260.047病理類型 浸潤(rùn)性癌59174±87 導(dǎo)管原位癌10199±54-2.8190.103淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移16131±63 無轉(zhuǎn)移53196±134-2.6410.143組織學(xué)分級(jí) Ⅰ級(jí)10205±143 Ⅱ級(jí)30230±156 Ⅲ級(jí)29159±902.5950.116NPI <3.416217±121 3.4～5.423224±118 >5.430155±792.2570.241ER 陽性38234±156 陰性31140±8617.5130.001PR 陽性34238±143 陰性35151±9615.3510.002HER-2 陽性23184±71 陰性46195±112-0.6280.739Ki-67 <14%42204±136 ≥14%27125±8714.3170.005乳腺癌分子亞型 ER陽性38234±156 HER-2過表達(dá)型13184±71a 三陰性18127±48ab33.751<0.0001

與ER陽性比較，aP<0.01；與HER- 2過表達(dá)型比較，bP<0.01

3 討 論

隨著對(duì)乳腺癌研究的深入，認(rèn)識(shí)到乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病，具有相同臨床病理特征的乳腺癌往往有著不一樣的疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，它們對(duì)于同一治療方案有著迥然不同的反應(yīng)性。以“判定預(yù)后和在預(yù)后基礎(chǔ)上指導(dǎo)治療選擇”為主要目的的TNM分期系統(tǒng)已面臨挑戰(zhàn)，評(píng)估乳腺癌的傳統(tǒng)病理學(xué)指標(biāo)如患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)等已不能充分反映乳腺癌的生物學(xué)特征[5- 7]。本研究結(jié)果顯示年齡、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、NPI及HER- 2表達(dá)情況均不影響乳腺癌的TVDT。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，乳腺癌預(yù)后分子病理學(xué)標(biāo)志物及乳腺癌分子亞型為認(rèn)識(shí)乳腺癌提供了嶄新的視角，能夠?yàn)槿橄侔﹤€(gè)體化診治提供更多的信息[8- 9]。本研究結(jié)果顯示3個(gè)乳腺癌分子亞型的TVDT明顯不同，最具有侵襲性的三陰性乳腺癌的TVDT為(127±48) d，預(yù)后較好的ER陽性組TVDT為(234±156) d，HER- 2過表達(dá)組為(184±71) d。這充分證明了在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行后期的診治要充分考慮到分子亞型及乳腺癌預(yù)后分子病理學(xué)標(biāo)志物這些重要因素[10]，也為乳腺癌生長(zhǎng)模型的建立提供了數(shù)據(jù)[11]。先前的研究[12- 13]發(fā)現(xiàn)，ER陽性患者腫瘤復(fù)發(fā)的高峰時(shí)間是36個(gè)月，而HER- 2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌患者則是12～24個(gè)月。既往研究認(rèn)為ER(+)比ER(-)、PR(+)比PR(-)、Ki- 67(-)比Ki- 67(+)的乳腺癌患者預(yù)后好，本研究結(jié)果顯示這3個(gè)指標(biāo)表達(dá)情況不同的患者TVDT也是有差異的，與文獻(xiàn)符合。

既往有用X線及MRI估算TVDT的研究[14- 15]，這些研究利用橢圓球體經(jīng)驗(yàn)公式估計(jì)腫瘤體積。事實(shí)上腫瘤并不是規(guī)則的橢圓球體，且惡性腫瘤的形態(tài)往往不規(guī)則，所以估算的體積不精確，且其重復(fù)性較差。并且有研究[2]顯示，當(dāng)直徑測(cè)量值相差大于26%，體積將相差1倍，這種局限性極大地限制了乳腺癌TVDT的研究。采用三維超聲計(jì)算乳腺癌腫塊體積，可以在每個(gè)層面勾畫出腫塊邊界，相對(duì)于橢圓球體經(jīng)驗(yàn)公式要準(zhǔn)確可靠，由此得到的體積倍增時(shí)間也比較準(zhǔn)確。

本組研究還存在很多局限性：(1) 這是一個(gè)小樣本量分析的研究結(jié)果；(2) 臨床和實(shí)驗(yàn)觀察[16]表明，惡性腫瘤生長(zhǎng)遵循S型或稱為線性Gompertzian曲線。Gompertzian模型認(rèn)為腫瘤的TVDT是隨著腫瘤大小而改變的。在最初假陰性乳腺癌的隨訪過程中，很多腫塊快速生長(zhǎng)而未進(jìn)行第2次3D- US的病人被排除了本研究，這必然對(duì)整體及部分TVDT數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。(3) 本研究中各分子亞型病例所占的比例與文獻(xiàn)報(bào)道的臨床統(tǒng)計(jì)不一致，存在一定的選擇偏倚。(4) 本組研究和以往研究存在矛盾。例如，本組研究結(jié)果顯示年輕人和老年人之間TVDT無顯著差異。因此，需開展進(jìn)一步的多中心的前瞻性研究。

本研究結(jié)果顯示乳腺癌TVDT與乳腺癌預(yù)后分子病理學(xué)標(biāo)志物及分子亞型有關(guān)，其中三陰性的乳腺癌生長(zhǎng)最快，為乳腺癌患者的篩查和隨訪提供重要信息。

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Correlation of ER，PR，HER- 2，Ki- 67 and tumor volume doubling time in breast cancer

CHEN Jun，DING Yan，ZHU Qiao- ying，DONG Ji，WU Peng- xi，WU Chun- yan

(DepartmentofMedicalUltrasound，WuxiPeople’sHospitalofNanjingMedicalUniversity，Wuxi214023，China)

Objective： To evaluate tumor volume doubling time(TVDT)of breast cancer with three- dimensional ultrasound(3D- US)， and analyze the correlation between TVDT and pathological indexes. Methods: A total of 69 patients with breast cancer were enrolled in the study. Patients with breast cancer scanned by 3D- US at least twice(with an interval of 3 months or more)were recruited. The results of TVDT were calculated according to the formula and statistically compared with pathological indexes. Results: Mean TVDT was(185±126) d(range 66 to 521, median 164). The mean TVDT of patients with ER positive was(234±156) d， with overexpression of HER- 2 was(184±71) d， and with triple- negative breast cancer was(127±48) d. There were no statistic significance in TVDT between different patient age， menstrual cyclicity， pathological classification， lymph node metastasis， histological grade， Nottingham prognostic index(NPI)and HER- 2 expression(allP>0.05). There were significant relationships between TVDT and a family history， ER， PR， Ki- 67 or molecular subtypes of breast cancer(allP<0.05). Conclusion: TVDT of breast cancer is associated with prognostic biomarkers of ER， PR， Ki- 67 and molecular subtypes. Triple- negative breast cancer has the fastest growth rate．

breast cancer; three- dimensional ultrasound; volume doubling time of breast cancer; pathology

江蘇省衛(wèi)計(jì)委婦幼健康科研項(xiàng)目(F201567)；無錫市醫(yī)管中心重點(diǎn)科研項(xiàng)目(YGZXZ1509)；無錫衛(wèi)計(jì)委婦幼健康科研項(xiàng)目(FYKY201502)

陳俊(1981-)，男，江蘇無錫人，主治醫(yī)師。E- mail:41713952@qq.com

丁炎 E- mail:157817553@qq.com

陳俊，丁炎，朱巧英，等.乳腺癌體積倍增時(shí)間與ER、PR、HER- 2及Ki- 67的相關(guān)性研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2016，35(6)：878- 881.

R737.9； R445.1

A

1671- 6264(2016)06- 0878- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．010