國內(nèi)外廣泛知情同意應用于“將來研究”的探討*

張成林,陳曉云,樊民勝

(1 上海中醫(yī)藥大學社科部，上海 201203 ，shaozidashu@126.com; 2 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院倫理委員會，上海 200032)

“Future Research”是指研究目的不明的將來研究。生物樣本在將來研究中的應用實現(xiàn)了生物樣本社會價值的最大化。隨著生物醫(yī)學研究的發(fā)展，生物樣本在將來研究中的應用成為臨床研究的熱點。知情同意是生物醫(yī)學研究中最重要的倫理原則，在法律上是受試者及研究者雙方共同的保護傘，體現(xiàn)了對受試者自主性和權利的尊重，是保障受試者權益的基礎[1]。廣泛知情同意是知情同意的特殊形式[2]，其在國外生物樣本的將來研究中得到了廣泛的應用，但是在我國目前仍然缺乏相關的研究及全面的討論。本文討論了生物樣本應用于將來研究時的廣泛知情同意的相關概念、廣泛知情同意的評價和現(xiàn)狀，結合廣泛知情同意應用實施的條件，為廣泛知情同意在我國的實施提出了自己的建議和思考。

1 廣泛知情同意

人體生物樣本指任何包含人體生物樣本信息的生物物質(zhì)，包括人體組織、血液、分泌物、排泄物及其衍生物(臨床數(shù)據(jù)或病理結果)[3]。人體生物樣本是人的離體物質(zhì)，是與人體有關的基因、健康等數(shù)據(jù)信息的重要載體，其在臨床研究中的應用涉及知情同意、隱私保護以及知識產(chǎn)權等倫理問題[4]。Future Research，稱為“將來的研究”，表示在樣本獲取知情同意時，仍未計劃或籌劃的臨床研究，具有非特定、非計劃、不可預知等特點[5-7]。生物樣本在將來研究中的應用已經(jīng)成為了國外人體生物樣本應用發(fā)展的大趨勢。廣泛知情同意(Broad consent)，又被稱為“泛知情同意”“一次性廣泛知情同意”[5,8]，《上海重大疾病臨床生物樣本庫管理》中“倫理委員會建議對新采集的樣本采用‘一次總體同意’的模式”。一次總體同意與廣泛知情同意具有一定的相似之處[9]。廣泛知情同意是指生物樣本在將來研究的范圍內(nèi)受制于告知內(nèi)容和/或過程的非特定知情同意[10]，在告知內(nèi)容方面介于特定知情同意(specified consent)和免知情同意(blanket consent)之間。廣泛知情同意在生物樣本將來研究中的應用提升了生物樣本的利用率，但是由于在一定程度上弱化了知情同意的“信息告知”的內(nèi)容，使其在學界關于倫理合理性、實施條件及優(yōu)化等方面被廣泛地討論。

2 廣泛知情同意的利弊分析

2.1 優(yōu)點——“告知”與“效益”的協(xié)同

生物樣本作為人的離體生物組織，其具有一定的基因標識性，因此生物樣本在應用于將來研究時必須獲得受試者的知情同意，以減少受試者因參與試驗研究而帶來的風險。特定的知情同意要求研究者必須詳細告知與受試者相關的研究信息，這導致了特定知情同意在應用于生物樣本的將來研究中產(chǎn)生了阻礙[10]。廣泛知情同意以生物樣本對受試者的低風險性為基礎，簡化了生物樣本應用于將來研究中的“告知”的繁瑣程序和內(nèi)容，提升了生物樣本應用于將來研究中的“效益”。世界衛(wèi)生組織(WHO)在1998年人類基因工程的《醫(yī)學遺傳和遺傳服務中倫理問題的國際準則》(Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetics Services)中認為廣泛知情同意是“最高效、經(jīng)濟的途徑”[11]。除此之外，生物樣本的將來研究中，反復的知情告知可能會對受試者產(chǎn)生傷害，廣泛知情同意在一定程度上具有保護受試者權益的作用[12]。廣泛知情同意既通過部分告知尊重了受試者的自主性，同時也提升了將來研究中生物樣本的社會價值。

2.2 缺點——信息獲取不及時，研究風險非預知

廣泛知情同意一次性告知受試者，弱化了受試者的知情權，導致可能出現(xiàn)信息獲取不及時、研究風險不可知、退出試驗不及時等問題。有學者認為[6]，廣泛知情同意簽署后，受試者不知曉其生物樣本應用于何種臨床研究之中，同時對于在該研究中發(fā)揮何種作用并不知情，這導致了受試者在簽署廣泛知情同意時對研究風險的權衡缺少信息支撐。知情同意中的“同意”應該建立在“告知”基礎之上，知情同意中的“告知”內(nèi)容一般包括了研究相關信息以及在本研究的風險受益比等[7]。除此之外，有學者認為在廣泛知情同意簽署的情況下，受試者并不知曉其生物樣本是否后續(xù)參與了某項目，并不能及時收到或獲取其生物樣本使用的相關信息，因此“隨時退出”則存在著不確定性和不可能性[13]。

3 國外廣泛知情同意的應用與研究現(xiàn)狀

3.1 國外廣泛知情同意應用條件及告知內(nèi)容的應用與研究

目前，部分歐美國家已經(jīng)開展和實踐了生物樣本的廣泛知情同意，且對廣泛知情同意使用的條件和范圍進行了界定。美國Petrini[12]總結和比較了西班牙、美國、丹麥、歐盟等相關法案，結合國外學者的研究成果總結了生物醫(yī)學研究中廣泛知情同意應用條件。筆者結合Petrini的研究成果，分別進行闡述：①充分的樣本編碼程序。樣本編碼是剝離生物樣本與個體信息溯源的重要途徑。加拿大衛(wèi)生部把生物樣本編碼分“單編碼匙的編碼(single coded samples)”“雙編碼匙的編碼(double coded samples)”[14]。生物樣本充分的編碼構建了知曉生物樣本信息的單向“密碼墻”，能夠更為充分地隱藏生物樣本的個體隱私信息。②充分的個人信息保護程序。廣泛知情同意的實施必須建立在嚴格的個人信息保護程序的基礎之上，必須構建合理而有效的個人信息保護機制和程序。③試驗研究目的的重要性能夠充分證明研究開展的意義，同時倫理委員會必須以個案對研究進行逐個審查。廣泛知情同意的臨床研究中，倫理委員會是生物樣本捐贈者權益的代言人，必須通過嚴格的倫理審查確保受試者的權益得到有效保護，確保生物樣本所參與的臨床研究對人類健康的發(fā)展具有重要的意義。④根據(jù)具體的個案評估樣本信息的敏感性，基因信息的敏感度則根據(jù)其表型不同，實施不同程度的保護措施。個體化的保護措施，不僅使受試者的權益得到更有效的保護，同時也提升了生物樣本的利用效率。⑤研究結果的公布不能包含捐贈者個體信息。⑥“推定同意”的知情同意模式在將來研究中允許使用，每一名受試者有權隨時退出?！半S時退出”是受試者參與臨床研究的一項基本權益。廣泛知情同意認可“推定同意”的模式，但是其實施過程中應該充分尊重受試者的“隨時退出”的權益。⑦受試者必須有足夠的干預措施。特別重要的是直接參與的表格是可獲得的，比如公民代表直接參與倫理委員會中，并且在研究初始審查時具有表決權，決定該研究是否可以開展。受試者的主動參與是保護受試者權益的最有效手段，受試者的參與能夠使受試者及時了解研究的進展和應用情況，以隨時決定是否繼續(xù)或退出。⑧必須具備透明的監(jiān)管措施。必須具備充分的監(jiān)管性的、步驟性的、技術性的系統(tǒng)以監(jiān)管，擁有獨立于研究機構外部程序正義的監(jiān)管體系。獨立的監(jiān)管體系能夠保證監(jiān)管措施的公平性和正義性，同時監(jiān)管體系的構建是持續(xù)性保護受試者權益的根本。在廣泛知情同意告知內(nèi)容方面，美國衛(wèi)生與人類服務部(Department of Health and Human Service,DHHS)的2015年的《關于人體受試者研究倫理保護管理法規(guī)的修訂意見》(Notice of Proposed Rulemaking,NPRM)“通用法則”中闡述了廣泛知情同意需要告知的內(nèi)容：① 籠統(tǒng)地描述哪類研究機構將使用這些生物標本，可能將開展怎樣的研究，以及研究中可能獲知的信息；② 告知受試者可能無法獲知使用生物標本研究的具體信息，包括其研究目的；③生物標本及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能被多家研究機構共享[5]。實踐條件和告知內(nèi)容的具體化為廣泛知情同意的合理應用提供了保證。

3.2 國外廣泛知情同意操作層面上的應用與研究

廣泛知情同意的實施本質(zhì)上是廣泛知情同意框架的實施[3]。歐洲學者認為，對于實施廣泛知情同意的臨床試驗研究項目，倫理委員會在開展倫理審查時，除了審查該研究的科學性之外，應該對該研究的廣泛知情同意模式或框架進行嚴格的審核，以確保捐贈者的權益得到保護[6]。生物樣本臨床研究中廣泛知情同意的開展必須以合理的廣泛知情同意模式載體。而在具體廣泛知情同意框架的探索中，D Strech[15]等通過匯總、調(diào)研和組織專家討論構建了德國廣泛知情同意框架。該框架主要包含了4大類：一般信息(General information)、參加條件(Condition of participation)、參加的結果(Consequence of participation)、數(shù)據(jù)和生物樣本的處理(Dealing with data and biomaterial)，其中一般信息主要指研究項目類型和目的，納入條件指自愿參與的背景、同意條件和范圍，納入結果主要圍繞風險與獲益，數(shù)據(jù)和生物樣本的處理則主要是指數(shù)據(jù)的監(jiān)管以及第三方合作；4大類下分41個小條目。該模式根據(jù)德國相關法律和生物樣本屬性特點排除了“補償和保險”“受試者死亡或無能力參與時的樣本處理”“受試者死亡后的生物樣本處理”等內(nèi)容。除了德國關于廣泛知情同意的模式之外，英國[16]也構建了廣泛知情同意模式。德國廣泛知情同意模式的構建以本國各生物樣本庫已經(jīng)構建的模式為基礎，對其條目結合本國的法律法規(guī)進行匯總和優(yōu)化，涵蓋了數(shù)據(jù)監(jiān)管、退出機制等為反對者所攻擊的弱點。美國Daniel等學者[17]通過系統(tǒng)性地分析發(fā)現(xiàn)，目前關于廣泛知情同意模式的構建仍然需要更多的循證研究。在美國DHHS 的2015年NPRM中，其在設定廣泛知情同意實施地條件地同時，對于廣泛知情同意框架也進行了詳細地規(guī)定[18]。

4 我國推行廣泛知情同意的研究現(xiàn)狀和前景

4.1 我國廣泛知情同意認可度的調(diào)查

廣泛知情同意的開展必須以本國廣泛的群眾認可度為基礎。Garrison[19]等通過系統(tǒng)性評價，發(fā)現(xiàn)美國民眾對于廣泛知情同意采取了相對比較保守的態(tài)度，同時總結了廣泛知情同意認可度的影響因素：生物樣本是否可識別身份信息、性別、種族、經(jīng)濟收入、教育程度等。國內(nèi)有學者調(diào)查沿海和內(nèi)地醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，我國民眾對于廣泛知情同意的認可程度呈現(xiàn)較高的態(tài)勢，其分析認為影響結果的主要因素為我國傳統(tǒng)文化中的“利他”思想以及紅色文化中的“無私奉獻”。我國是一個多民族國家，各民族都具有自己的宗教信仰和行為習慣。因此，對廣泛知情同意接受程度的調(diào)查應該納入少數(shù)民族群體。開展全面的認證程度調(diào)查是我國開展廣泛知情同意的基礎。

4.2 我國相關法律政策的推進

立法是知情同意健康發(fā)展和實踐的重要保證，并可推動廣泛知情同意的合理實施。美國受試者保護“通用法則”不僅承認了廣泛知情同意的法律地位，同時也規(guī)定了廣泛知情同意開展的條件和告知內(nèi)容。目前，我國相關法律法規(guī)已經(jīng)承認了生物樣本將來研究時“廣泛知情同意”的合理地位。我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱《辦法》)[20]第三十五條規(guī)定了生物樣本再次利用時知情同意的具體規(guī)范和要求。《辦法》規(guī)定：“利用過去用于研究的樣本再次進行另一項研究，如樣本有身份標識，且產(chǎn)生的信息在臨床上有用，那么再次同意是必要的，除非已死亡或無法尋找；如果臨床意義不大，可去標識，不必再次獲得同意。初次獲得人體樣本或其他生物學材料以及相關臨床和病史資料進入生物樣本數(shù)據(jù)庫時必須從捐獻者那里獲得知情同意，如采取總體同意(或廣同意)的形式時，再次使用不必獲得再次同意”。本《辦法》納入了“總體知情同意(或廣同意)”，但是對于廣泛知情同意實施的條件、廣泛告知的內(nèi)容等缺乏具體闡釋和描述。比較美國及歐洲國家廣泛知情同意的立法現(xiàn)狀，繼續(xù)深入推進廣泛知情同意的立法是推進廣泛知情同意在我國生根發(fā)展的前提和保證。

4.3 我國臨床試驗倫理審查機制建設和質(zhì)量提高

穩(wěn)步提升倫理委員會是保護受試者權益的重要屏障，特別是在生物樣本將來研究廣泛知情同意的實踐中。有學者認為雖然受試者在廣泛知情同意過程中無法知曉臨床試驗研究的類型、項目內(nèi)容以及可能的風險，但是機構倫理委員會可通過倫理審查對臨床試驗研究可能的風險進行監(jiān)管[3]，進而彌補受試者因“告知”的缺乏而導致的風險增高。因此提升倫理委員會的職能是廣泛知情同意能夠健康、合理發(fā)展的后防線。目前，隨著我國臨床試驗研究的大量開展，國內(nèi)諸多研究者的倫理審查意識也日漸增強，這也推動了我國機構倫理委員會的建設和發(fā)展。隨著國內(nèi)外倫理委員會認證機構，特別是AAHRPP、SIDCER(或FERCAP)以及我國的CAP認證在各個倫理機構的認證認可，極大程度地提升了我國機構倫理委員會倫理審查的質(zhì)量，我國倫理委員會逐漸向更加專業(yè)化的方向發(fā)展。但是，在廣泛知情同意的應用方面，由于我國目前相關立法仍然不夠成熟，導致各機構倫理委員會在廣泛知情同意方面的職能和機制建設仍然空白，為廣泛知情同意的落地和推進帶來了極大的阻礙。廣泛知情同意的實施以高水平的倫理審查質(zhì)量為前提。因此，完善和提升倫理委員會機制建設是推進廣泛知情同意在我國開展和實施的關鍵。

5 討論

與國外相比，我國廣泛知情同意的研究和應用仍然處于起步階段，在公眾認可、制度建立和立法保障等方面亟須完善。①向公眾普及受試者權益及廣泛知情同意相關知識是前提：國外廣泛知情同意的實施與開展離不開其公眾良好的醫(yī)學倫理認知和廣泛知情同意認同。與國外相比，我國廣泛知情同意公眾認可程度的研究目前仍然比較低，廣泛知情同意理念向公眾的推廣和宣傳仍然較少。因此，向公眾普及醫(yī)學倫理知識，宣傳知情同意的理念是我國開展和實施廣泛知情同意的基礎。②醫(yī)學倫理制度建設是保障倫理審查是廣泛知情同意實施過程中受試者權益的代言人，完善的醫(yī)學倫理制度建設是廣泛知情同意實施的重要保障。目前，我國部分地區(qū)已經(jīng)形成了具有中國特色的醫(yī)學倫理制度，為我國臨床研究的健康發(fā)展提供了重要保障。但是，我國醫(yī)學倫理審查制度建設仍然存在很多的問題，特別是醫(yī)學倫理審查的質(zhì)量控制各個地區(qū)間仍然不均衡。這也為廣泛知情同意的推廣和實施產(chǎn)生了一定的風險。③法制完善是保護廣泛知情同意在國外健康發(fā)展的根本。歐美國家已經(jīng)形成了涉及廣泛知情同意的法律規(guī)范，從立法的視角維護和保障廣泛知情同意的實施。我國在《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》中體現(xiàn)了“廣同意”，但是對于其實施的條件和要求缺乏詳細的說明，另外該《辦法》目前為政府部門文件，其實施范圍還比較局限，仍未上升至國家立法層面，其執(zhí)行效力較低。

獲得公眾普遍認可、醫(yī)學倫理制度完善、相關法制保護是影響廣泛知情同意健康實施和推行的重要因素。我國廣泛知情同意生長的土壤比較薄弱，但是其成長空間是很大的。我們倫理工作者應該積極宣傳醫(yī)學倫理知識，推動相關的法制和機制建設，為廣泛知情同意在我國落地生根貢獻一份力量。

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