糖尿病與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

夏洪淼，唐世琪，白玉杰，吳凌云，蔣雨玲

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院老年病科，武漢 430060)

·綜述·

糖尿病與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

夏洪淼，唐世琪，白玉杰，吳凌云，蔣雨玲

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院老年病科，武漢 430060)

近年來(lái)，糖尿病與腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，成為嚴(yán)重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量研究表明，糖尿病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，一方面多種腫瘤可同時(shí)伴有糖尿病，另一方面糖尿病可增加多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其中的機(jī)制尚未完全明確。因此，探討糖尿病與相關(guān)腫瘤的關(guān)系及其潛在的機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床診斷、治療及預(yù)防相關(guān)疾病具有重大意義。本文就近年來(lái)糖尿病與腫瘤的關(guān)系及其機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效治療相關(guān)疾病提供科學(xué)依據(jù)。

糖尿??；腫瘤；胰島素；危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活水平的提高及生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病和腫瘤的發(fā)病率逐年上升，成為嚴(yán)重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與多種惡性腫瘤之間存在著密切關(guān)系[1]，但糖尿病患者罹患惡性腫瘤的內(nèi)在機(jī)制尚未能完全明確。本文就近年來(lái)糖尿病與腫瘤的關(guān)系及其機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效治療相關(guān)疾病提供科學(xué)依據(jù)。

1 糖尿病與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

1.1 糖尿病與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在我國(guó)，其發(fā)病率及相關(guān)死亡率均居惡性腫瘤第4位[2]。肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、外周型肥胖、高糖血癥及高胰島素血癥均是結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)因素[3]。邵琦等[4]的隊(duì)列研究結(jié)果顯示糖尿病組罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為健康對(duì)照組的1.43倍；徐靜權(quán)等[5]采用病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病增加了罹患結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性，是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Deng等[3]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系。與非糖尿病個(gè)體相比，糖尿病患者的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。

1.2 糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌兩者關(guān)系密切，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者主要存在兩種觀點(diǎn)：大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖尿病患者的胰腺癌發(fā)病率明顯高于無(wú)糖尿病患者，因此，糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；另一種則認(rèn)為糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)。Ben等[6]的薈萃分析表明糖尿病可增加胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，另一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌與糖尿病關(guān)系的臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組胰腺癌并發(fā)率0.467%，胰腺癌組糖尿病并發(fā)率2.85%，證實(shí)糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一[7]。在王飛等[8]研究中探討了胰腺癌與新發(fā)2型糖尿病之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)89例胰腺癌患者合并糖尿病者36例(40.44%)，明顯高于對(duì)照組糖尿病的發(fā)病率(24.39%，P<0.05)。89例胰腺癌患者中，32.58%(29/89)糖尿病病程在2年以內(nèi)，明顯高于對(duì)照組(12.19%，P<0.05)，兩組糖尿病病史兩年以上患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示糖尿病可能是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)。Li等[9]的研究也支持這一觀點(diǎn)。

1.3 糖尿病與肝癌 近年來(lái)，對(duì)肝癌的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，除肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、肝硬化外，不良飲食習(xí)慣、肥胖和糖尿病也可增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。

王東濟(jì)等[11]對(duì)5112例2型糖尿病患者臨床統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)惡性腫瘤282例，較普通人群明顯增加，其中以肝癌居多。2型糖尿病可以增加肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度為2.01[12]。Davila等[13]通過(guò)對(duì)肝癌患者和非肝癌患者進(jìn)行流行病學(xué)研究，結(jié)果提示糖尿病可使肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍。Wang等[14]通過(guò)對(duì)25個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病者相比，糖尿病患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，且與酒精攝取及病毒性肝炎無(wú)關(guān)。

1.4 糖尿病與胃癌 大量研究顯示，糖尿病與胃癌之間有一定的關(guān)聯(lián)，糖尿病可能會(huì)增加罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。簡(jiǎn)詠梅等[15]通過(guò)對(duì)糖尿病與胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與胃癌的發(fā)生顯著相關(guān)，且糖尿病患者能顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約20%，其中高胰島素血癥是促進(jìn)糖尿病患者發(fā)生胃癌的主要因素。陸麗華等[16]的研究同樣顯示了糖尿病與胃癌之間的密切相關(guān)性，與對(duì)照組相比,糖尿病患者罹患胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.15,提示糖尿病患者胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。Inoue等[17]通過(guò)對(duì)97 771例年齡在40～69歲的日本居民進(jìn)行糖尿病與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性的前瞻性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組(HR=1.61)。

1.5 糖尿病與乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤發(fā)病率的15%以上，也是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一[2]。基因、激素、年齡和環(huán)境都是乳腺癌發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)和臨床研究提出糖尿病，尤其是2型糖尿病也是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的高危因素[18]。研究表明2型糖尿病患者的乳腺癌發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病患者的乳腺癌發(fā)病率[19]。劉朝俊等[20]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病增加乳腺癌的發(fā)病和總死亡風(fēng)險(xiǎn)，在絕經(jīng)后期女性中尤為顯著。2型糖尿病與乳腺癌通過(guò)高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長(zhǎng)因子、脂肪細(xì)胞因子及內(nèi)源性性激素等機(jī)制發(fā)生聯(lián)系。

1.6 糖尿病與其他腫瘤 糖尿病與其他腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌等也存在著一定的關(guān)聯(lián)。研究表明子宮內(nèi)膜癌與2型糖尿病有關(guān)，高胰島素血癥被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hernandez等[21]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)胰島素水平明顯增高；另一方面，胰島素增敏劑二甲雙胍可抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖，誘導(dǎo)凋亡[22]。劉耘等[23]采用病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者罹患卵巢惡性腫瘤的危險(xiǎn)性是非2型糖尿病患者的6.02倍，根據(jù)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的卵巢癌患者初診時(shí)分期較晚，預(yù)后差。此外，多次薈萃分析均證實(shí)糖尿病與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，糖尿病增加腎癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 糖尿病誘發(fā)腫瘤的可能機(jī)制

2.1 高血糖 高糖血癥是糖尿病的主要特征之一。腫瘤細(xì)胞只能以葡萄糖為原料，以無(wú)氧代謝的方式生存。糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)為腫瘤細(xì)胞提供了豐富的代謝原料[12]；研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)使毛細(xì)血管基底膜增厚、通透性下降，細(xì)胞線粒體上的呼吸酶受損，有氧代謝發(fā)生障礙，無(wú)氧酵解增強(qiáng)，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供豐富的營(yíng)養(yǎng)[24]；同時(shí)，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)產(chǎn)生大量氧自由基，可誘導(dǎo)活性氧自由基異常蓄積，進(jìn)一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物和己糖胺途徑[25]，導(dǎo)致DNA突變，增加細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化能力，最終誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗所致的高胰島素血癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胰島素抵抗導(dǎo)致的持續(xù)性高胰島素血癥可使胰島素控制的糖代謝作用發(fā)生紊亂，進(jìn)而增強(qiáng)胰島素的抗凋亡和促有絲分裂作用，促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[26]。

胰島素與細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合后，使胰島素受體酪氨酸殘基磷酸化，一方面通過(guò)激活MAPK-Ras-Raf途徑，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[27]；另一方面激活磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)途徑，促進(jìn)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變，并可抑制細(xì)胞凋亡[28]。此外，高胰島素血癥還有一些間接作用，如可抑制肝臟合成性激素球蛋白，導(dǎo)致女性體內(nèi)游離雌激素水平和可利用睪酮水平升高，增加絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。

2.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學(xué)活性，是細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變所必需的因子，參與多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。IGF-1是IGFs家族的主要成員之一，其在體內(nèi)的表達(dá)水平受胰島素調(diào)控，是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的關(guān)鍵分子。

IGF-1較胰島素有更強(qiáng)的致有絲分裂和抗凋亡作用，其受體IGF-1R遍布全身，可直接作用于細(xì)胞，使組織中的細(xì)胞過(guò)度分裂增殖，大大增加了腫瘤發(fā)生的概率[30]，而在糖尿病患者體內(nèi)，往往存在較高的IGF-1水平：胰島素受體和IGF-1R有80%的同源性，胰島素可與IGF-1結(jié)合，激活I(lǐng)GF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)DNA的合成，上調(diào)細(xì)胞周期素D1的表達(dá)，加速細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)變，而高胰島素水平使得IGF-1過(guò)度激活，加快細(xì)胞過(guò)度分裂增殖，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。此外，異常增高的胰島素使得IGF-1結(jié)合蛋白表達(dá)大大減少，游離IGF-1增多，進(jìn)一步激活I(lǐng)GF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[12]；IGF-1后信號(hào)途徑與ras、c-fos、c-myc等癌基因的表達(dá)途徑有許多交匯點(diǎn)，而且IGF-1與sac等原癌基因產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上具有一定的相似性，可誘發(fā)癌基因過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[31]。

2.4 免疫系統(tǒng)損害 糖尿病患者體內(nèi)免疫功能遭到不同程度的破壞，CD4以及CD4/CD8比值明顯降低，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，免疫監(jiān)視作用減弱、免疫功能受損，從而導(dǎo)致突變的細(xì)胞逃脫宿主的免疫監(jiān)視而增生，進(jìn)一步誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[12]；2型糖尿病患者大多會(huì)出現(xiàn)胃腸動(dòng)力障礙，神經(jīng)病變也是糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)的一種并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)的傳導(dǎo)速度出現(xiàn)明顯的下降，進(jìn)而使得腸道內(nèi)容物的排空時(shí)間延長(zhǎng)，從而引起腸道內(nèi)容物的致癌物質(zhì)與腸道細(xì)胞的接觸時(shí)間明顯延長(zhǎng)，使得結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[32]。

糖尿病也是一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性疾病和自身免疫疾病，參與糖尿病發(fā)生的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白等在腫瘤的發(fā)病過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，可能是炎性因子對(duì)細(xì)胞增殖的刺激增加，促進(jìn)新生血管的生成[33]。

2.5 機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài) Turturro等[34]對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株進(jìn)行高糖刺激，致氧化應(yīng)激反應(yīng)物質(zhì)硫氧還原蛋白活化蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而使硫氧蛋白表達(dá)增加，氧自由基生成增加，提示高血糖狀態(tài)可激活腫瘤細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展。當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)時(shí)，可觸發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，使氧自由基產(chǎn)物增多。氧自由基可干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素抵抗并破壞DNA分子的完整性和構(gòu)型，當(dāng)氧化損傷超過(guò)機(jī)體的自我修復(fù)能力時(shí)就會(huì)發(fā)生基因突變，出現(xiàn)細(xì)胞的變異和變異細(xì)胞的累積，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[35]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，糖尿病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，一方面多種腫瘤可同時(shí)伴有糖尿病,另一方面糖尿病又可促進(jìn)某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能由多種因素綜合作用引起，其機(jī)制復(fù)雜。糖尿病本身的病理生理改變，如高胰島素血癥，高血糖等都可增加糖尿病患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子與炎性因子可能在其中起到一定作用。因此，降低糖尿病患者體內(nèi)胰島素水平，減輕胰島素抵抗，降低血漿IGF-1水平，并及時(shí)及早控制血糖，有可能減少糖尿病患者罹患惡性腫瘤的危險(xiǎn)性。臨床診療過(guò)程中，積極治療糖尿病可降低患者并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，在糖尿病患者中篩查惡性腫瘤對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤有著積極的意義。研究糖尿病并發(fā)腫瘤的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)并阻斷某些糖尿病并發(fā)腫瘤的信號(hào)通路對(duì)于防治糖尿病以及相關(guān)腫瘤都有著重大的意義。

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The progress of the relationship between diabetes mellitus and cancers

XiaHongmiao,TangShiqi,BaiYujie,WuLinyu,JiangYuling

(MedicalExaminationCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

In recent years,the incidence of diabetes mellitus and tumor is increasing gradually,which has become the two most important diseases that threaten the survival and health of human being.A number of studies have shown that the development of diabetes mellitus and cancer is closely related,and on one hand,a variety of tumors can be accompanied by diabetes mellitus,on the other hand,diabetes mellitushe can increase the incidence of many cancers.However,the underlying mechanism is not completely clear.Therefore,it is of great significance to explore the relationship between diabetes mellitus and related tumors for the clinical diagnosis,treatment and prevention of related diseases.In this paper,we reviewed the recent progress in the study of the relationship between diabetes mellitus and cancer and its mechanisms in order to provide a scientific basis for early diagnosis and effective treatment of the diseases.

Diabetes mellitus；Neoplasms；Insulin；Risk factors

湖北省公益性科技項(xiàng)目(2013BKB012)

夏洪淼，碩士在讀，Email：13297062729@163.com

R587.1;R73

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.030

2016-09-12)