淺析藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性

方旻 曲亞南 許慧 謝新藝 徐蘇華 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

淺析藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性

方旻 曲亞南 許慧 謝新藝 徐蘇華 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性會影響到藥品的質(zhì)量，文章總結(jié)藥物與玻璃之間常見的幾種相互作用及相關(guān)機制，以期為藥廠在挑選注射液玻璃包裝材料時提供參考。

相容性 藥用玻璃包裝

玻璃是包裝注射液的傳統(tǒng)材料，其在輸液瓶上的應(yīng)用已有百年的歷史。玻璃作為包裝材料具有光潔、易消毒、耐腐蝕、耐磨、容積穩(wěn)定等優(yōu)點。在過去相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，制藥企業(yè)在新藥研發(fā)中關(guān)注藥品的安全性時，往往只考慮藥物自身的安全問題對于能夠影響藥品質(zhì)量的潛在因素——藥物制劑的包裝材料，并未引起足夠的重視。但其實注射液無論是從藥品與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性，還是從給藥途徑的風(fēng)險程度來分析都是屬于高風(fēng)險級別的。近年來，玻璃與注射液的相容性研究逐漸引起了公眾的關(guān)注。

1.注射液包裝玻璃的品種

目前用于包裝注射液的玻璃包裝形式主要有輸液瓶、安瓿、模制瓶、管制瓶、卡式瓶等。玻璃的材質(zhì)又可分為中性硼硅玻璃、高硼硅玻璃、鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃。中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃稱為硼硅玻璃，具有良好的耐水性、耐化學(xué)腐蝕性和熱穩(wěn)定性。發(fā)達國家現(xiàn)在普遍使用這類玻璃來做注射制劑的包裝。鈉鈣玻璃由于其內(nèi)表面有一層很薄的富硅酸，因此具有不同程度的耐水性，用于輸液瓶上的鈉鈣玻璃都要進行內(nèi)表面處理。低硼硅玻璃是我國特有的玻璃。

2.不同品種相容性分析

不同材質(zhì)的玻璃與注射液之前的相容性問題不容忽視。硼硅玻璃具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，與藥品的相容性較好。鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃雖然可以滿足大部分藥品的包裝需求，但一些研究表明對于一些特殊藥品，這兩種材質(zhì)并不適用。主要表現(xiàn)在注射劑出現(xiàn)了玻璃脫片、pH值改變、重金屬離子溶出、生物制劑的效價降低等現(xiàn)象。

玻璃的脫片，就是通常說的懸浮在藥液中的閃光薄片，其原因是玻璃受到了侵蝕作用，藥物與玻璃接觸，在兩者界面發(fā)生了一定的反應(yīng)，形成了難溶性的硅酸鹽類物質(zhì)，最后在內(nèi)部應(yīng)力或熱膨脹的作用下，從玻璃表面剝離下來，形成所謂的脫片。酸性、堿性、中性、鹽等介質(zhì)都可能對玻璃發(fā)生侵蝕作用。一般認(rèn)為，在酸性及中性介質(zhì)中，侵蝕是以介質(zhì)與玻璃之間的離子交換為代表性的反應(yīng)；而另一形式的侵蝕反應(yīng)（主要發(fā)生在堿性溶液中）的特點是玻璃網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的解聚[1]。玻璃的脫片對注射液質(zhì)量的影響是顯而易見的，它會影響藥液的澄明度、可見異物等相關(guān)性能。如若含有脫片的注射劑注入人體后，注射液中較大微粒可造成局部循環(huán)障礙，微粒過多可造成局部血管堵塞、供血不足和組織缺氧而產(chǎn)生水腫及靜脈炎，還可引起過敏反應(yīng)等。碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進行相容性研究時會出現(xiàn)脫片[2]。

玻璃受到藥物的侵蝕作用時，除了可能會形成脫片，還有可能會伴隨著堿性離子的釋放和溶出，進而影響藥液的pH值。藥品對于玻璃的侵蝕程度，一般是液體大于固體，堿性大于酸性，特別是強堿的水針劑對藥用玻璃瓶的化學(xué)性能要求更高。堿介質(zhì)對硅酸鹽玻璃具有很強的侵蝕能力，這是由于它的侵蝕特點所決定的。由于堿中的OH–是一種親核劑（侵蝕對象是結(jié)構(gòu)中電子缺少的部分），而玻璃中組成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)主體的硅原子比較容易受到親核劑侵蝕，最終導(dǎo)致硅氧鍵的斷裂。環(huán)境、藥品性質(zhì)、接觸條件等均可影響到玻璃的堿溶出量[3]。

另外，同一材質(zhì)的玻璃輸液瓶的化學(xué)穩(wěn)定性并不相同，部分研究人員發(fā)現(xiàn)對于某些廠家生產(chǎn)的玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經(jīng)過滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對于其他廠家生產(chǎn)的玻璃瓶卻沒有出現(xiàn)pH值明顯升高的情況[4]。這可能與玻璃輸液瓶廠家的原料產(chǎn)地和生產(chǎn)工藝有關(guān)。

此外，某些藥物在玻璃輸液瓶中會發(fā)生吸附現(xiàn)象。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對胰島素產(chǎn)生一定的吸附作用，試驗結(jié)果表明當(dāng)胰島素溶液pH為5時，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發(fā)現(xiàn)隨著pH值增大（pH＞5），對胰島素的吸附逐漸減小[5]。其原因是胰島素在其等電點（pH5.5）時，胰島素疏水性最大。但胰島素溶液離子強度對胰島素的吸附作用影響不大。

為了解決這類侵蝕問題，一方面要改變玻璃及其內(nèi)表面的化學(xué)組成，使之能較好地抵抗藥液的侵蝕；另一方面藥液可適當(dāng)調(diào)整pH值，改變藥液侵蝕玻璃的存在條件。

3.影響藥品與包裝玻璃相容性的一般性因素

藥品包裝形式不當(dāng)、包裝材料選擇不當(dāng)、貯存環(huán)境的影響、都會給藥品的質(zhì)量帶來一定的負(fù)面影響。用于盛裝各類注射液的玻璃容器同注射液之間應(yīng)具備良好的相容性，即保證在藥品的生產(chǎn)、貯存及使用中不能因玻璃容器化學(xué)性能的不穩(wěn)定，相互之間的某些物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥品的變異或失效。

藥用玻璃與注射劑藥物之間的相容性已引起監(jiān)管部門的重視，2012年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的食藥監(jiān)辦注[2012]132號文件《國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》中明確指出注射劑產(chǎn)品與所用玻璃的相容性研究應(yīng)符合YBB00142002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》；對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121?C顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HCl級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。

而藥廠在研發(fā)之初為藥品挑選玻璃包裝時，應(yīng)重點關(guān)注玻璃與擬包裝藥物的相容性，包括了玻璃中是否有物質(zhì)會遷移進入注射液中，同時注射液中的活性物質(zhì)及相關(guān)輔料是否會被玻璃材料吸附。例如，血液制劑、疫苗等高檔藥品必須選擇硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器，各類強酸、強堿的水針制劑，特別是強堿的水針劑也應(yīng)選用硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器。

[1] 何世英, 袁怡松, 許淑惠. 安瓿脫片問題的探討[J]. 玻璃與搪瓷, 1984,12(5):9-14.

[2] 何瑞玲, 趙霞, 楊會英, 等. 對《國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》的淺析[J]. 醫(yī)藥與包裝, 2013,5(1):4-7.

[3] 蔡根生, 黃守中, 洪越人. 藥用玻璃的堿溶出量試驗[J]. 玻璃與搪瓷, 1984,12(5):22-31.

[4] 朱柳萌. 玻璃輸液瓶對氯化鈉注射液pH值的影響[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版, 1999,39(s1):348.

[5] 淺川直樹, 等. 高效液相色譜法測定輸液玻璃容器表面對胰島素的吸附作用[J]. 藥學(xué)雜志, 1983,103(5):518.

Analysis on the Compatibility Between Pharmaceutical Glass Container and Injection

FANG Min QU Ya-nan XU Hui XIE Xin-yi XU Su-hua Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute (Guangzhou 510663)

The quality of injection could be infuenced by the compatibility between its glass container and drugs. The interaction was be discussed in this paper, which could be a reference for pharmaceutical glass container .

compatibility, pharmaceutical glass container

1006-6586(2017)09-0028-02

R197.39

A

2017-02-13