烏司他丁的藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

陶廣華，張隨隨，朱玲鈺，李衛(wèi)，劉文值（.攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川攀枝花67000；.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院，南寧 5300）

·綜述講座·

烏司他丁的藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

陶廣華1＊，張隨隨2，朱玲鈺2，李衛(wèi)1，劉文值1（1.攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川攀枝花617000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院，南寧 530021）

目的：了解烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為臨床合理用藥提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，就烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：烏司他丁在胰腺炎的治療中可有效減少胰腺的壞死、水腫，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)胰腺炎的治療具有重要價(jià)值；在膿毒癥的治療中可減輕患者組織、臟器損傷，抑制脾細(xì)胞凋亡，提高膿毒血癥患者整體生存率；在休克的治療中可改善組織、器官的微循環(huán)，有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進(jìn)展；在缺血-再灌注損傷的治療中可減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導(dǎo)致的興奮性氨基酸釋放及蓄積，通過(guò)增加一氧化氮濃度及水解酶活性等機(jī)制發(fā)揮器官保護(hù)作用；在心肺腦復(fù)蘇的治療中可降低血清促炎因子水平，達(dá)到腦保護(hù)作用；在肺損傷的治療中可通過(guò)抑制炎癥啟動(dòng)的相關(guān)因子起到肺保護(hù)作用；在肝臟疾病的治療中可改善輕/中度患者的相關(guān)肝功能指標(biāo)和凝血功能，縮短住院周期，但對(duì)重度患者則無(wú)明顯治療作用；在心肺轉(zhuǎn)流等手術(shù)患者的治療中可顯著降低肌酸激酶同工酶及心肌肌鈣蛋白的水平，對(duì)其他組織器官具有一定的保護(hù)作用。

烏司他??；炎癥反應(yīng)；器官保護(hù)；臨床應(yīng)用；作用機(jī)制

烏司他丁是從人尿液中分離純化后得到的一種胰蛋白酶抑制劑，其在尿液中的含量差異較大。國(guó)內(nèi)外針對(duì)烏司他丁的生物學(xué)作用進(jìn)行了各種研究，發(fā)現(xiàn)其在急性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭等臨床應(yīng)用中具有極為重要的作用，并顯示出較好的器官功能保護(hù)作用[1-3]。研究還顯示，烏司他丁在各種原因所致的機(jī)體感染、腫瘤性疾病、手術(shù)或麻醉期間的器官組織損傷，以及心/腎/血管等器官或組織疾病、凝血功能障礙和糖尿病等疾病的治療中均發(fā)揮了較好的作用。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，就烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

烏司他丁是一種分子質(zhì)量為67 kD的蛋白酶抑制劑，能夠抑制彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶等多種水解酶活性。研究表明，烏司他丁能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、抑制溶酶體酶釋放、清除氧自由基[如活性氧簇（ROS）]、抑制炎性介質(zhì)過(guò)度釋放、改善人體微循環(huán)及組織灌注，發(fā)揮組織器官的保護(hù)作用[4]。正常情況下，人體內(nèi)含有一定量的烏司他丁，其通過(guò)抗炎機(jī)制減輕細(xì)胞損傷、改善微循環(huán)及組織灌注，對(duì)心、肝、肺、腎等重要臟器起到保護(hù)作用[5-6]；當(dāng)機(jī)體處于感染、手術(shù)、饑餓或休克等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)的烏司他丁濃度會(huì)顯著升高。

2 臨床應(yīng)用

2.1 烏司他丁用于胰腺炎

烏司他丁的臨床應(yīng)用最早始于急性胰腺炎的治療。1985年，烏司他丁首次作為急性胰腺炎的治療藥物在日本廣泛使用[5]。臨床上約有20%～30%的輕癥急性胰腺炎可進(jìn)展為重癥急性胰腺炎（SAP）[6]。SAP早期存在內(nèi)毒素血癥，烏司他丁通過(guò)抑制多種胰酶活性、控制炎性介質(zhì)過(guò)度釋放、改善微循環(huán)和組織灌注等機(jī)制使內(nèi)毒素水平降低，緩解胰腺炎的臨床癥狀，減輕炎性介質(zhì)對(duì)胰腺功能的損害。熊偉等[4]的研究納入73例進(jìn)行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）的患者，旨在比較術(shù)后高血淀粉酶或急性胰腺炎發(fā)生率、血淀粉酶的濃度變化和恢復(fù)正常的時(shí)間，結(jié)果顯示烏司他丁組和對(duì)照組發(fā)生高淀粉酶血癥的患者分別為9例（24.32%）和16例（44.44%），發(fā)生急性胰腺炎的患者分別為2例（5.41%）和7例（19.44%）?？梢?jiàn)烏司他丁具有降低血淀粉酶、預(yù)防和治療胰腺炎的作用，這與Wang J等[5]的研究結(jié)果一致。Wallner G等[6]選擇160只雄性大鼠經(jīng)鈉鹽處理后建立急性胰腺炎模型，分別喂食烏司他丁和生理鹽水后觀察其胰腺組織的病理形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著烏司他丁喂食劑量的增加及持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠胰腺組織的病理形態(tài)學(xué)變化呈明顯好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。除上述研究外，還有大量研究結(jié)果亦表明，烏司他丁對(duì)胰腺炎有較好的治療作用[7-8]。Feng C等[9]的研究納入110只SAP模型大鼠，結(jié)果顯示區(qū)域性動(dòng)脈灌注烏司他丁治療SAP的效果較靜脈注射更好；早期加入烏司他丁的腹膜灌洗有利于SAP的治療，顯示出烏司他丁可有效減少胰腺壞死、水腫及炎癥，對(duì)胰腺炎的治療具有重要價(jià)值。

2.2 烏司他丁用于膿毒血癥

膿毒血癥是由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。研究證實(shí)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1 β）、IL-6等細(xì)胞因子在膿毒血癥的病理和生理過(guò)程中起著決定性作用，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、P-選擇素則被認(rèn)為是凝血功能早期改變的重要指標(biāo)[10-11]。吳鐵軍等[12]的研究納入60例嚴(yán)重膿毒血癥患者，旨在觀察烏司他丁對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者免疫調(diào)節(jié)、CD14+單核細(xì)胞、炎性介質(zhì)以及人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏司他丁能降低嚴(yán)重膿毒癥患者免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）及Th17的表達(dá)，有效逆轉(zhuǎn)Treg/Th17失衡，并下調(diào)炎性介質(zhì)IL-6、IL-17、IL-10的水平，改善細(xì)胞免疫，提高HLA-DR的表達(dá)，阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，對(duì)患者的預(yù)后具有積極作用。徐巍[13]的研究納入96例膿毒血癥患者，旨在觀察烏司他丁聯(lián)合給藥方案治療較常規(guī)治療對(duì)患者凝血及腎功能的改善效果，結(jié)果顯示早期應(yīng)用烏司他丁治療較常規(guī)治療組患者血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）等凝血功能指標(biāo)均得到更顯著的改善，且對(duì)血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等腎功能相關(guān)指標(biāo)的影響更小，患者預(yù)后更好。Karnad DR等[14]納入印度7家大型醫(yī)療單位的多中心研究表明，膿毒血癥患者連續(xù)5 d靜脈給予200 000 IU的烏司他丁可降低患者器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)及28 d病死率，縮短住院總時(shí)間。而烏司他丁聯(lián)用α1-胸腺肽可顯著減輕膿毒血癥產(chǎn)生的臟器損害，抑制脾細(xì)胞凋亡，提高輕膿毒血癥患者的整體生存率[15]。因此，烏司他丁對(duì)膿毒血癥患者有一定治療作用，但其參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用機(jī)制尚不完全清楚，有待深入研究。

2.3 烏司他丁用于休克

休克是機(jī)體遭受一種或多種強(qiáng)烈的致病因素侵襲后，由于有效循環(huán)血量銳減、機(jī)體失去代償能力、組織缺血缺氧、機(jī)體微循環(huán)障礙、神經(jīng)-體液因子失調(diào)等產(chǎn)生的一系列臨床癥候群，其中以失血性休克最為常見(jiàn)。有效循環(huán)血容量不足引起的靶器官局部炎癥反應(yīng)是貫穿失血性休克靶器官功能損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在臨床急救過(guò)程中應(yīng)在抗休克治療的同時(shí)積極控制炎癥反應(yīng)。烏司他丁是臨床常用的輔助抗炎藥物，具有確切的抑炎作用[16]。黃海東等[17]的研究納入80例外傷失血性休克患者，觀察烏司他丁對(duì)患者的臨床療效及對(duì)TNF-α的影響，結(jié)果表明聯(lián)合烏司他丁治療15 min后患者的收縮壓及舒張壓均高于常規(guī)治療組，術(shù)后2 d內(nèi)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）等肝功能指標(biāo)，血Cr、BUN等腎功能指標(biāo)均未見(jiàn)明顯升高，且促炎指標(biāo)TNF-α在烏司他丁治療1 d后較對(duì)照組顯著降低?？梢?jiàn)，烏司他丁在改善休克患者組織器官的微循環(huán)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，并有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進(jìn)展，但具體作用機(jī)制有待完善。

2.4 烏司他丁用于缺血-再灌注損傷（IRI）

IRI指經(jīng)過(guò)短暫缺血的組織器官再恢復(fù)血液灌注后，其代謝、功能及結(jié)構(gòu)的損傷反而加重，甚至出現(xiàn)不可逆性損傷的現(xiàn)象。IRI常見(jiàn)于心肌梗死、腦梗死以及肺、肝、腎等臟器移植術(shù)后，其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，目前公認(rèn)的機(jī)制為鈣超載、ROS大量蓄積和酸性代謝產(chǎn)物增多等因素導(dǎo)致[18]。烏司他丁能夠減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導(dǎo)致的興奮性氨基酸釋放及蓄積、通過(guò)增加一氧化氮濃度及水解酶活性等發(fā)揮器官保護(hù)作用[19]。Guan L等[20]的研究將烏司他丁應(yīng)用于肝移植術(shù)后出現(xiàn)IRI的小鼠，觀察使用烏司他丁1、6、18 h時(shí)對(duì)移植受體小鼠AST、ALT、LDH等肝功能指標(biāo)，肝組織病理學(xué)改變，炎癥因子[IL-6、TNF-α、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-10]及凋亡相關(guān)蛋白[B淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）、半胱天冬蛋白酶（Caspase-3）、Bcl-2同源水溶性蛋白（Bax）]等的影響。結(jié)果顯示，各時(shí)點(diǎn)經(jīng)烏司他丁處理的小鼠肝組織病理學(xué)改變更輕微，肝功能指標(biāo)顯著降低，促炎指標(biāo)IL-6、TNF-α、IFN-γ的表達(dá)水平顯著降低，而抗炎因子IL-10水平則顯著升高，凋亡蛋白的表達(dá)水平更低。由此推測(cè)，烏司他丁以劑量依賴的方式保護(hù)肝臟免受IRI，并延長(zhǎng)其存活時(shí)間。另外，肝移植術(shù)后移植受體容易發(fā)生急性腎損傷（AKI）。Li X等[21]向肝移植術(shù)后的受體患者及模型大鼠給予烏司他丁，觀察該藥是否能降低移植受體的腎功能損傷或改善其腎功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏司他丁組患者較給予生理鹽水的對(duì)照組患者AKI發(fā)生率、術(shù)后24 h的血清胱抑素C及尿β2微球蛋白含量均顯著降低（P＜0.05），且烏司他丁組患者在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的住院時(shí)間及術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間顯著縮短，因AKI致血液透析的發(fā)生率更低（P＜0.05）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，烏司他丁組大鼠血清TNF-α、過(guò)氧化氫、ROS的濃度等較對(duì)照組更低，超氧化物歧化酶濃度更高（P＜0.05），可見(jiàn)烏司他丁除對(duì)肝移植后供肝具有保護(hù)作用，還可降低術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率并保護(hù)腎功能。目前，烏司他丁在IRI中的實(shí)驗(yàn)和臨床研究主要集中于對(duì)各組織器官的保護(hù)機(jī)制，未來(lái)的研究方向可考慮烏司他丁的藥理作用及多種藥物聯(lián)合給藥的療效或機(jī)制探討。

2.5 烏司他丁用于心肺腦復(fù)蘇（CPCR）

機(jī)體在CPCR前存在廣泛的循環(huán)障礙，復(fù)蘇后又伴隨著器官組織IRI，此過(guò)程經(jīng)歷缺血、缺氧、再灌注損傷的多重打擊，直接觸發(fā)全身性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致多器官功能障礙，這可能延長(zhǎng)患者術(shù)后恢復(fù)和住院治療時(shí)間，甚至導(dǎo)致死亡。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和趨化性細(xì)胞因子是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵性細(xì)胞因子；IL-10為人細(xì)胞因子合成抑制因子，是一種抗炎細(xì)胞因子，能夠抑制促炎細(xì)胞因子的合成。Zhang Y等[22]關(guān)于烏司他丁對(duì)心肺旁路患者療效的Meta分析表明，烏司他丁可降低患者血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎細(xì)胞因子水平，同時(shí)升高抗炎細(xì)胞因子IL-10水平，對(duì)損傷心肌起保護(hù)作用，能有效提高自我復(fù)蘇率，縮短插管和機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間。Jiang XM等[23]關(guān)于應(yīng)用烏司他丁對(duì)心臟驟停（CA）誘導(dǎo)的短暫性全腦缺血損傷治療的研究顯示，烏司他丁可以降低血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子及其受體的水平，達(dá)到保護(hù)腦組織、改善預(yù)后的作用。然而，新的臨床研究顯示，烏司他丁與CPCR患者的預(yù)后無(wú)直接相關(guān)性[24]。這可能與烏司他丁的給藥方式、劑量、藥物半衰期和持續(xù)時(shí)間等有關(guān)，需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步探討。

2.6 烏司他丁用于肺損傷

呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI）是由于長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣誘發(fā)或引起的以急性肺損傷（ALI）為主的綜合性疾病，是機(jī)械通氣嚴(yán)重的并發(fā)癥。若發(fā)現(xiàn)和處理不及時(shí)均可導(dǎo)致ARDS，甚至發(fā)展為多器官功能衰竭。VILI的發(fā)病機(jī)制與氣壓傷、容量傷、肺萎陷傷（又稱剪切傷）、炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)介導(dǎo)的生物性肺損傷有密切聯(lián)系。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均可分泌TNF-α，對(duì)啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)和維持炎性反應(yīng)起重要作用；IL-1β、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等在繼發(fā)急性炎性反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展環(huán)節(jié)中起到關(guān)鍵作用[25]。烏司他丁可通過(guò)抑制NF-κB的活化，下調(diào)IL-6、TNF-α的生成，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕肺部的損傷[26]。研究顯示，烏司他丁聯(lián)用人參皂苷或依達(dá)拉奉可減輕對(duì)肺的損傷，但其作用機(jī)制尚不清楚；而烏司他丁聯(lián)合α2受體激動(dòng)藥右美托咪定可減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷[27-28]。有理由推測(cè)，烏司他丁可通過(guò)抑制上述多種促炎因子的表達(dá)，有效降低機(jī)械通氣引起的肺損傷，起到肺保護(hù)效應(yīng)，而更多的作用機(jī)制仍有待深入研究。

2.7 烏司他丁用于肝臟疾病

研究證實(shí)，肝臟的損害、IRI和全身炎癥反應(yīng)有著密切關(guān)系，一定程度的炎癥因子的釋放可刺激剩余肝細(xì)胞的再生，但過(guò)度炎癥反應(yīng)則可引起肝細(xì)胞的凋亡[29]。Li X等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁通過(guò)抑制Kupffer細(xì)胞活化并降低NF-κB的活性，下調(diào)炎性因子IL-6、TNF-α的生成，保護(hù)肝切除術(shù)后的肝組織。Guan L等[20]在肝IRI的模型小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)烏司他丁除抑制炎癥因子的產(chǎn)生外，還可有效抑制促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡的相關(guān)蛋白，如Bcl-2、Caspase-3基因的表達(dá)；且在烏司他丁血藥濃度為1 000 U/mL時(shí)能顯著降低血清AST和ALT水平，達(dá)到保護(hù)肝臟免受IRI、改善肝移植術(shù)后受體移植后損傷、延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。趙品等[31]的研究納入128例創(chuàng)傷性休克患者，結(jié)果顯示烏司他丁可改善輕/中度創(chuàng)傷性休克患者的肝功能和凝血功能，縮短總住院時(shí)間或ICU治療時(shí)間，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義，而對(duì)重度患者則無(wú)明顯的治療作用。

2.8 其他

體外循環(huán)過(guò)程中，因受機(jī)體血液與異物接觸、心肌復(fù)跳后心肌的IRI等因素的影響，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，產(chǎn)生大量的炎癥因子，導(dǎo)致重要器官不同程度的損傷。研究顯示，長(zhǎng)期低溫低流量的心肺旁路手術(shù)（CPB）可加重系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成急性腎損傷等[32]。Zhang Y等[22]納入52項(xiàng)研究共2 025例患者的Meta分析顯示，術(shù)前給予烏司他丁可顯著降低患者TNF-α、IL-6、IL-8等促炎性介質(zhì)的水平，增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平，并有效降低CPB后心肌損傷指標(biāo)肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）的水平。Wan X等[33]的臨床回顧性分析顯示，烏司他丁可降低心臟手術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率，有利于提高CPB后的生存率。鑒于上述研究多為回顧性的單中心研究，還需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以獲得更可靠的結(jié)論。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，烏司他丁在胰腺炎的治療中可有效減少胰腺的壞死、水腫，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)胰腺炎的治療具有重要價(jià)值；在膿毒癥的治療中可減輕患者組織、臟器損傷，抑制脾細(xì)胞凋亡，提高膿毒血癥患者整體生存率；在休克的治療中可改善組織、器官的微循環(huán)，有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進(jìn)展；在IRI的治療中可減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導(dǎo)致的興奮性氨基酸釋放及蓄積，通過(guò)增加一氧化氮濃度及水解酶活性等機(jī)制發(fā)揮器官保護(hù)作用；在心肺腦復(fù)蘇的治療中可降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，達(dá)到腦保護(hù)作用；在肺損傷的治療中可通過(guò)抑制炎癥啟動(dòng)的相關(guān)因子起到肺保護(hù)的作用；在肝臟疾病的治療中可改善輕/中度患者的相關(guān)肝功能指標(biāo)和凝血功能，縮短住院周期，但對(duì)重度患者則無(wú)明顯治療作用；在心肺轉(zhuǎn)流等手術(shù)患者的治療中可顯著降低CK-MB及cTnⅠ的水平，對(duì)其他組織器官具有一定的保護(hù)作用。

隨著臨床對(duì)烏司他丁的廣泛應(yīng)用及深入研究，其作用機(jī)制逐漸清晰，未來(lái)可考慮在急性腎損傷、重型顱腦損傷、圍術(shù)期血液保護(hù)以及藥物中毒治療等方面開(kāi)展更全面的研究，為其臨床合理應(yīng)用及推廣提供參考。

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R614

A

1001-0408（2017）35-5020-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.34

四川省醫(yī)學(xué)科研青年創(chuàng)新課題計(jì)劃（No.Q15052）

＊主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：圍術(shù)期器官功能保護(hù)。電話：0812-3912453。E-mail：tgh513425@163.com

2017-04-07

2017-08-21）

（編輯：陶婷婷）