訶子抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用研究

劉芳，張璞，趙鴻燕，謝永紅，劉松青，3#

（1.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400038；2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，重慶 401121；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

訶子抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用研究

劉芳1＊，張璞2，趙鴻燕1，謝永紅1，劉松青1，3#

（1.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400038；2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，重慶 401121；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

目的：為進(jìn)一步研究訶子抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制提供參考。方法：以“訶子”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“藥理”“Rheumatoid arthritis”“Terminalia chebula”等為

，組合查詢自建庫起至2017年5月1日在PubMed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，從RA的發(fā)病機(jī)制及病理過程、西藥和中藥治療RA的現(xiàn)狀、訶子抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理作用等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)261篇，其中有效文獻(xiàn)39篇。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無特效治愈藥?；瘜W(xué)藥與生物制劑的治療目標(biāo)為使疾病緩解或處于低疾病活動(dòng)狀態(tài)；中藥則以祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛為治療原則。酚酸類化合物和萜類化合物是訶子發(fā)揮抗RA的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。訶子具有鎮(zhèn)痛抗炎、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和保護(hù)軟骨等多方面的抗RA藥理作用，既可改善RA癥狀也可控制RA病程發(fā)展。目前關(guān)于訶子抗RA的藥效物質(zhì)還缺乏系統(tǒng)性基礎(chǔ)研究，主要集中于酚酸類成分，且大多屬于藥效學(xué)的觀察研究，缺乏較為深入的機(jī)制探討。

訶子；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；治療現(xiàn)狀；藥效物質(zhì)基礎(chǔ)；藥理作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是以多關(guān)節(jié)滑膜炎癥、骨及軟骨破壞為主要特征的一類慢性自身免疫性疾病，其致殘率極高，是造成勞動(dòng)力喪失的主要原因之一[1]。RA是一種世界范圍內(nèi)的疾病，其患病率占世界總?cè)丝跀?shù)的0.5%～1%[2]。RA的患病率不受地域和種族的影響，在全球基本相似，但也有部分例外，如在我國的患病率就偏低，我國RA患病率為0.19%～0.41%[3]。RA好發(fā)于女性，在女性和男性中的發(fā)病比例為2∶1～3∶1[4]。研究顯示，80%的RA患者在發(fā)病12年后出現(xiàn)部分殘疾，16%的患者完全殘疾[1]。作為高發(fā)病率、高藥物需求的疾病，RA的治療給各國的國民經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，包括醫(yī)療支出和生產(chǎn)力損失等。2015年全球用于治療RA的藥物支出達(dá)214億美元，預(yù)測(cè)2017～2023年全球RA治療市場(chǎng)將以2.1%的年復(fù)合增長率穩(wěn)步增長[5]。因此，RA藥物開發(fā)成為全球研究熱點(diǎn)。

RA在中醫(yī)中屬于“痹證”的范疇，中藥在RA的治療方面目前已取得了較好的療效[6]。筆者以“訶子”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“藥理”“Rheumatoid arthritis”“Terminalia chebula”等為關(guān)鍵詞，組合查詢自建庫起至2017年5月1日在PubMed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)261篇，其中有效文獻(xiàn)39篇?，F(xiàn)從RA的發(fā)病機(jī)制及病理過程、西藥和中藥治療RA現(xiàn)狀、訶子抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理作用等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究訶子抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制提供參考。

1 RA的發(fā)病機(jī)制及病理過程

RA的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，迄今尚無定論，但普遍認(rèn)為RA發(fā)病是多種因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素與環(huán)境因素已被證實(shí)與RA的發(fā)病相關(guān)[4]。

遺傳因素參與發(fā)病最有說服力的證據(jù)是同卵雙生子的共患病率為12%～15%，遠(yuǎn)高于一般人群中1%的患病率[4]。而全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，人類白細(xì)胞抗原DR4（HLA-DR4）與RA易感性呈顯著正相關(guān)；RA的易感性與HLA-DR4分子b鏈的第三高變區(qū)相關(guān)，位置在70～74位氨基酸。在一些人群中，高達(dá)96%的RA患者具有相似的HLA-DR4位點(diǎn)[7]。其他已證實(shí)與RA易感性呈正相關(guān)的基因還包括核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路相關(guān)基因，如腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1-C5和c-REL等；以及與T細(xì)胞刺激、活化和分化有關(guān)的基因，如非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶22和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4等[8]。

除遺傳因素外，一些環(huán)境因素與RA的易感性也明確相關(guān)，其中吸煙是最明確的環(huán)境危險(xiǎn)因素。研究顯示，吸煙或其他支氣管刺激可能激活呼吸道的天然免疫系統(tǒng)，而天然免疫系統(tǒng)的反復(fù)激活可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和滑膜炎的發(fā)生[9]。吸煙和易感表位可以分別在一定程度上增加RA的易感性且兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。

RA的病理過程主要涉及滑膜的炎癥反應(yīng)，其中免疫相關(guān)的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等均與RA病理相關(guān)[10-12]。此外，各類細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ-干擾素、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-12、IL-15、IL-17、IL-23、IL-33和趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）等在RA發(fā)病過程中也起著重要作用[13-14]。

2 化學(xué)藥、生物制劑和中藥治療RA的現(xiàn)狀

2.1 化學(xué)藥、生物制劑治療RA的現(xiàn)狀

目前任何一種治療方案均不能徹底治愈RA，故RA患者的治療目標(biāo)是使疾病緩解或處于低疾病活動(dòng)狀態(tài)，治療目的仍以鎮(zhèn)痛、控制炎癥、預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞和防止關(guān)節(jié)功能喪失及殘疾為主[3，15]。筆者將臨床上常被用于治療RA的化學(xué)藥、生物制劑歸納起來，有如下幾類：（1）改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。這類藥物主要通過不同機(jī)制控制病情的發(fā)展，可以單獨(dú)或者聯(lián)合用藥。目前臨床上應(yīng)用最多的是甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹和來氟米特這4種傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥，而金制劑、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和青霉胺等因較大的毒副作用，目前臨床應(yīng)用較少。（2）糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，治療RA起效快、效果顯著，但因廣泛的藥理學(xué)活性，其不良反應(yīng)亦顯著，可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，不適合長期使用。（3）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。這類藥物主要作用機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，進(jìn)一步抑制前列腺素（PG）生成從而起到治療效果。此類藥物易引起胃腸道方面的副作用，對(duì)RA的治療效果有限，目前主要作為幫助緩解癥狀的輔助藥物。常用的NSAIDs藥物主要有阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸和美洛昔康等。（4）生物劑制。生物劑制是針對(duì)特定致病性靶分子的拮抗物，其靶向性高、治療目標(biāo)明確，具有選擇性高、副作用小的特點(diǎn)，是近年來治療RA等自身免疫性疾病的主要治療手段。但生物制劑價(jià)格普遍昂貴，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16]。目前常見的生物制劑有TNF-α拮抗劑，如阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗等；IL-6受體單克隆抗體，如妥珠單抗；抑制B細(xì)胞的利妥昔單抗以及T細(xì)胞刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普等[17-18]。

美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)頒布的2015年版RA治療指南提出，無論患者的RA活動(dòng)度如何，均應(yīng)采取達(dá)標(biāo)治療的策略而不是非達(dá)標(biāo)治療[19]。不同類型患者治療方案不同，但總體來說，如果患者從未使用過DMARDs，可先使用DMARDs單藥治療（首選甲氨蝶呤）；如果DMARDs單藥治療效果不佳，可采用DMARDs聯(lián)用或TNF拮抗劑或其他非TNF的生物制劑，而不是繼續(xù)DMARDs單藥治療；如果患者在使用DMARDs聯(lián)用或TNF拮抗劑或其他非TNF的生物制劑治療后仍處于中、高疾病活動(dòng)度狀態(tài)時(shí)，可考慮短期加用低劑量的糖皮質(zhì)激素；如果疾病處于低活動(dòng)度狀態(tài)，則繼續(xù)DMARDs治療；當(dāng)疾病處于緩解期，可將DMARDs和TNF拮抗劑或非TNF的生物制劑逐漸減量。治療期間，在評(píng)估療效的同時(shí)應(yīng)關(guān)注RA的并發(fā)癥和藥物的毒副作用，并注意治療方案的調(diào)整。

2.2 中藥治療RA的現(xiàn)狀

中醫(yī)稱 RA 為“痹癥”“歷節(jié)病”“痛風(fēng)”“尪痹”等[20]。根據(jù)其病因又分為風(fēng)痹、寒痹、濕痹、熱痹，主要是由正氣不足、復(fù)感外邪，致使經(jīng)絡(luò)痹阻、氣血運(yùn)行不暢、痰瘀互結(jié)，從而引起的肢體關(guān)節(jié)腫脹、肌肉酸痛、屈伸不利或關(guān)節(jié)灼熱、腫大等為主癥的一類病癥。“痹癥”的治療以祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛為基本原則[21]。中藥大多數(shù)起效較慢，且因?yàn)槎嘟M分的特點(diǎn)，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制不易闡明，缺乏公認(rèn)的科學(xué)評(píng)價(jià)體系。目前臨床上有較多的中藥及其成品制劑用于RA的聯(lián)合用藥治療，如雷公藤多苷片、白芍總苷膠囊、尪痹片等。而以訶子為主要組分的藏藥扎沖十三味丸、風(fēng)濕塞隆膠囊和風(fēng)濕止痛丸等，在臨床中也廣泛用于RA的治療。

3 訶子抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理作用

訶子為使君子科植物訶子（Terminalia chebula Retz.）或絨毛訶子（Terminalia chebula Retz.var.tomentella kurt.）的干燥成熟果實(shí)[22]，在《金匱要略》中又名訶黎勒，在《千金要方》中又名訶黎，在《外臺(tái)》中又名訶梨，在《傳信方》中又名隨風(fēng)子；原產(chǎn)于印度、馬來西亞和緬甸等國，我國云南、廣東、廣西、西藏等地也均有分布[23]。訶子在我國民間用藥較廣泛，藏藥學(xué)經(jīng)典著作《晶珠本草》記載，訶子具有藏藥具備的六味、八性、三化味和十七效，能治諸病，被稱為“藏藥之王”。而在原產(chǎn)國印度，訶子因其藥用價(jià)值較高被用來治療各種疾病，是印度傳統(tǒng)醫(yī)藥阿育吠陀草藥中排名較前的幾種天然藥物之一[23]。2015年版《中國藥典》（一部）記載，訶子味苦、酸、澀，性平，歸肺、大腸經(jīng)，具有澀腸止瀉、斂肺止咳、降火利咽的功效[22]。

3.1 訶子抗RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

據(jù)報(bào)道，訶子所含的化學(xué)成分豐富，主要包括鞣質(zhì)類、酚酸類、三萜類、黃酮類、揮發(fā)油等成分；其提取物具有抗氧化、抗糖尿病、抗菌、鎮(zhèn)痛抗炎、免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和保護(hù)軟骨等多種藥理活性[24]。研究顯示，訶子中的酚酸類化合物和萜類化合物是發(fā)揮抗RA的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[25-26]。

3.2 訶子抗RA的藥理作用

3.2.1 鎮(zhèn)痛抗炎作用 在RA的發(fā)生發(fā)展過程中，往往伴有明顯的疼痛。而病理生理研究顯示RA發(fā)展過程中還伴隨巨噬細(xì)胞異常活化，活化的巨噬細(xì)胞通過分泌多種炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和炎癥介質(zhì)在這一過程中起到至關(guān)重要的作用，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎性腫脹，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞[27]。訶子提取物及其有效成分訶黎勒酸和訶子寧體內(nèi)外均顯示出較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎活性。體外研究提示，訶子中酚酸類成分訶黎勒酸可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活化從而劑量依賴性地降低脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)[28]。體內(nèi)研究也同樣表明，訶子水提物分別灌胃給予150、300、600 mg/kg即可顯著降低福爾馬林疼痛模型小鼠的急性期和慢性期的舔足次數(shù)，有效緩解疼痛，急性期療效與100 mg/kg阿司匹林相當(dāng)，略劣于10 mg/kg的嗎啡[29]。訶子醇提物NDI10218不同劑量（62.5、125、250 mg/kg）連續(xù)5周ig給藥能抑制膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠血清中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)；同時(shí)，訶子醇提物還可進(jìn)一步降低脾細(xì)胞中IL-17的表達(dá)[30]。此外，NDI10218分別灌胃給予100、300 mg/kg劑量也能明顯降低醋酸誘導(dǎo)扭體疼痛模型中小鼠的扭體次數(shù)，表明其具有良好的鎮(zhèn)痛作用[30]。訶子中酚酸類成分訶子寧不同劑量（80、160 mg/kg）連續(xù)ig給藥4周也能顯著抑制CIA小鼠體內(nèi)促炎癥因子TNF-α、IL-6和環(huán)氧化酶2（COX-2）以及基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）的表達(dá)，顯示出良好的抗膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎活性[31]。

前列腺素E2（PGE2）是前列腺素中活性較高的一個(gè)成分，在增加血管通透性、致痛以及增加其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)等方面起重要作用。一氧化氮（NO）是另一種重要的炎癥介質(zhì)，能加快軟骨細(xì)胞凋亡、減少軟骨基質(zhì)合成，誘導(dǎo)其他炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。研究顯示，訶子中的訶黎勒酸不僅能通過抑制NF-κB和MAPK的活化來抑制炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)，同時(shí)還能通過分別抑制COX-2和誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶（iNOS）來下調(diào)炎性介質(zhì)PGE2與NO的表達(dá)[32]。

MCP-1可通過趨化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位遷移，從而在RA進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[33]。訶子提取物連續(xù)1周給藥可顯著降低佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清和關(guān)節(jié)組織中MCP-1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[34]。3.2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 RA屬于自身免疫性疾病，其中機(jī)體對(duì)自身抗原外周免疫耐受失衡，導(dǎo)致自身反應(yīng)性效應(yīng)細(xì)胞異常擴(kuò)增而引發(fā)組織特異性炎癥反應(yīng)[12]。

訶子中訶黎勒酸以20 mg/kg的劑量，預(yù)防性或治療性給藥，除顯示出良好的抗關(guān)節(jié)炎活性外，還可降低小鼠血清中免疫球蛋白G和IL-6的表達(dá)，升高血清中轉(zhuǎn)化生長因子β的濃度，進(jìn)而提高關(guān)節(jié)組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的含量，從而發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控作用[35]。此外，訶子中的沒食子酸和訶黎勒酸還可抑制CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，阻止CD3抗體刺激的粒細(xì)胞分泌，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[36]。蛋白質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果也顯示，訶子提取物通過抑制NF-κB通路活化從而呈劑量依賴性地改變?nèi)薚淋巴細(xì)胞的蛋白表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功效[37]。

3.2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用 RA的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡過程亦存在密切關(guān)系。Caspases家族蛋白酶是細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵酶。從RA患者體內(nèi)分離滑膜成纖維細(xì)胞，經(jīng)訶子有效成分沒食子酸不同劑量處理，結(jié)果顯示沒食子酸0.1、1.0 μmol/L均能顯著增加Caspase-3活性，調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、p53、pAkt的生成，還可抑制炎性因子IL-1 β、IL-6和趨化因子（CCL-2/MCP-1、CCL-7/MCP-3）的表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用[38]。3.2.4 保護(hù)軟骨作用 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類鋅離子依賴性內(nèi)源性蛋白水解酶家族，主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，在RA關(guān)節(jié)軟骨及骨組織膠原與蛋白多糖的降解中起著重要作用。RA活動(dòng)期關(guān)節(jié)內(nèi)MMP，尤其是MMP-3、MMP-9的合成及活性異常增高，導(dǎo)致骨侵蝕，造成關(guān)節(jié)破壞[39]。MMP-3是MMPs家族中一個(gè)重要的酶，其作用底物主要是基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白，如纖維粘連蛋白和明膠，其不僅可裂解Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅸ型膠原，還可降解軟骨中蛋白多糖的核心蛋白，造成軟骨破壞[33]。訶子中的化合物訶子寧可顯著降低關(guān)節(jié)中MMP-3的表達(dá)，提高骨密度值，抑制軟骨損傷和骨破壞[31]。

4 結(jié)語

綜上所述，RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無特效治愈藥。西藥治療目標(biāo)為使疾病緩解或處于低疾病活動(dòng)狀態(tài)；中藥則以祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛為治療原則。酚酸類化合物和萜類化合物是訶子發(fā)揮抗RA的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。訶子具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、保護(hù)軟骨和鎮(zhèn)痛等多方面抗RA藥理作用，既可改善RA癥狀也可控制RA病程發(fā)展。目前關(guān)于訶子抗RA的藥效物質(zhì)還缺乏系統(tǒng)性基礎(chǔ)研究，主要集中在酚酸類成分，且大多屬于藥效學(xué)的觀察研究，缺乏較為深入的機(jī)制探討。

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R285

A

1001-0408（2017）25-3575-04

2017-03-02

2017-07-03）

（編輯：余慶華）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81603391）

＊主管藥師，博士研究生。研究方向：中藥抗炎與免疫藥物藥理。電話：023-68765991。E-mail：liufang0209@163.com

#通信作者：主任藥師，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥有效成分的提取分離及其藥理活性研究。電話：023-60353045。E-mail：songqingliu@hotmail.com