HS-GC法測(cè)定酒石酸美托洛爾中有機(jī)溶劑殘留量

李 欣，陳 紅，張 億

(成都市食品藥品檢驗(yàn)研究院，四川 成都 610045)

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HS-GC法測(cè)定酒石酸美托洛爾中有機(jī)溶劑殘留量

李 欣，陳 紅，張 億

(成都市食品藥品檢驗(yàn)研究院，四川 成都 610045)

建立了頂空氣相法測(cè)定酒石酸美托洛爾中有機(jī)溶劑殘留量的方法。采用DM 624色譜柱(30.0 m×0.53 mm×3.0 μm)；程序升溫；進(jìn)樣口溫度為200 ℃，檢測(cè)器溫度為250 ℃；頂空瓶平衡溫度為90 ℃，頂空瓶平衡時(shí)間為30 min。結(jié)果表明：各成分分離良好，濃度與峰面積均呈線(xiàn)性(r>0.999)，平均回收率為97.6%～101.8%，RSD為0.63%～1.81%。本法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，可用于酒石酸美托洛爾中有機(jī)溶劑殘留量的測(cè)定。

酒石酸美托洛爾；頂空毛細(xì)管氣相色譜法；有機(jī)溶劑殘留量

酒石酸美托洛爾是選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑, 對(duì)β1受體有高度選擇性阻滯作用， 直接抑制交感神經(jīng)，從而顯著降低射血阻力，減輕心臟后負(fù)荷，使心肌耗氧量降低，對(duì)心臟功能發(fā)揮明顯改善作用，是治療高血壓、心絞痛心肌梗死的常用藥物，近年來(lái)還被用于治療心力衰竭[1]。其分子式為(C15H25NO3)2·C4H6O6，化學(xué)名是1-異丙氨基-3-[對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇酒石酸鹽。

目前殘留溶劑測(cè)定法[2]中引入國(guó)際間已協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有關(guān)殘留溶劑的限度要求，在《中國(guó)藥典》2015年版二部中已有24種原料藥增訂了殘留溶劑檢查。酒石酸美托洛爾在生產(chǎn)過(guò)程中，引入了諸如甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑[3-4]，為了保證用藥安全，根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部殘留溶劑檢查法(通則0861)， 參考相關(guān)文獻(xiàn)[5-8]，建立了頂空GC法測(cè)定酒石酸美托洛爾中甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯6種殘留溶劑的方法，并進(jìn)行了相關(guān)的方法學(xué)研究，以用于進(jìn)行質(zhì)量控制。

1 儀器與試藥

Agilent 6890N氣相色譜儀，美國(guó)Agilent公司；PE-TurboMatrix40頂空進(jìn)樣器，美國(guó)PE公司；CAP225D型電子天平，賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司。

酒石酸美托洛爾原料藥(批號(hào)：MD141058、MD141059、MD141060)，均由CTX Life Sciences Pvt. Ltd提供。甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲亞砜為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱(DM 624色譜柱， 30.0 m×0.53 mm×3.0 μm)；柱溫：40 ℃(維持5 min)，以每分鐘5 ℃升至140 ℃(維持0 min)，以每分鐘30 ℃升至230 ℃(維持3 min)，進(jìn)樣口溫度為200 ℃，檢測(cè)器溫度為250 ℃，載氣：氮?dú)狻ｍ斂掌科胶鉁囟葹?0 ℃，取樣針溫度為100 ℃，傳輸管溫度為110 ℃，頂空瓶平衡時(shí)間為30 min，進(jìn)樣時(shí)間為0.1 min。

2.2 對(duì)照品儲(chǔ)備溶液的制備

取甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯各適量，分別精密稱(chēng)定，用二甲亞砜溶解并定量稀釋制成每1 mL中分別含甲醇2.917 mg、丙酮5.297 mg、異丙醇5.569 mg、四氫呋喃898.4 μg、苯24.39 μg和甲苯905.2 μg的溶液，作為對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。

2.3 供試品溶液的制備

取本品約0.5 g，精密稱(chēng)定，置20 mL頂空瓶中，精密加入二甲亞砜5 mL使溶解，密封，作為供試品溶液。

2.4 專(zhuān)屬性試驗(yàn)

取空白溶液、對(duì)照品溶液與供試品溶液分別進(jìn)樣。空白溶液無(wú)干擾，各成分峰之間分離度在1.68～36.04之間， 理論塔板數(shù)最低22000以上(見(jiàn)圖1～圖3)。

圖1 空白溶液GC色譜圖

圖2 對(duì)照品溶液GC色譜圖

圖3 供試品溶液GC色譜圖

2.5 線(xiàn)性關(guān)系的考察

精密量取混合對(duì)照品儲(chǔ)備液0.25 mL、0.5 mL、2.5 mL、5.0 mL、7.5 mL和10.0 mL，用二甲亞砜定容至50 mL，作為線(xiàn)性關(guān)系考察標(biāo)準(zhǔn)溶液。以濃度(μg/mL)為橫坐標(biāo)X，峰面積為縱坐標(biāo)Y繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。結(jié)果表明各溶劑在線(xiàn)性范圍內(nèi)與峰面積呈良好線(xiàn)性(見(jiàn)表1)。

表1 線(xiàn)性范圍及回歸方程

續(xù)表1

異丙醇y=1 3155x-2 04261 000027 85～1113 84四氫呋喃y=6 2866x-2 60811 00004 49～179 68苯y(tǒng)=10 547x+0 65440 99970 12～4 88甲苯y(tǒng)=5 8932x+0 61171 00004 53～181 04

2.6 檢測(cè)限和定量限試驗(yàn)

甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯的檢測(cè)限分別為0.11 μg/mL、0.05 μg/mL、0.24 μg/mL、0.05 μg/mL、0.04 μg/mL和0.06 μg/mL (S/N=3)；定量限分別為0.31 μg/mL、0.14 μg/mL、0.70 μg/mL、0.14 μg/mL、0.10 μg/mL和0.17 μg/mL (S/N=10)。

2.7 精密度試驗(yàn)

精密量取混合對(duì)照品儲(chǔ)備液5 mL，用二甲亞砜定容至50 mL，同法制備6份，按“2.1”色譜條件進(jìn)樣。甲醇、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯峰面積的RSD(n=6)分別為0.59%、1.13%、0.70%、1.61%、1.26%和0.94%，表明儀器精密度良好。

2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

取批號(hào)為MD141058的供試品6份，照“2.3”項(xiàng)下制備成重復(fù)性試驗(yàn)溶液，按“2.1”色譜條件進(jìn)樣。異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯均未檢出，甲醇和丙酮的RSD(n=6)分別為2.83%和2.35%，表明方法適用性良好。

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密稱(chēng)取批號(hào)為MD141058的供試品5.2324 g，用二甲亞砜溶定容至50 mL，搖勻，分別在0 h、4 h、8 h、12 h和24 h時(shí)，精密量取5 mL置頂空瓶中，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣。24 h內(nèi)供試品溶液均未檢出異丙醇、四氫呋喃、苯和甲苯，甲醇和丙酮峰面積的RSD(n=5)分別為2.68%、2.46%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.10 回收率試驗(yàn)

精密量取“2.2”項(xiàng)下的對(duì)照品儲(chǔ)備液4.0 mL、5.0 mL和6.0 mL，用二甲亞砜定容至50 mL，分別作為80%，100%，120%三種濃度的對(duì)照品溶液。精密稱(chēng)取批號(hào)為MD141058的供試品9份，各約0.5 g，置頂空瓶中，分別加入上述三個(gè)濃度的對(duì)照品溶液，每個(gè)濃度3份，各5.0 mL使溶解，密封，作為回收率試驗(yàn)溶液。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣(見(jiàn)表2)。

表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.11 樣品的測(cè)定

三批樣品的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 樣品中殘留溶劑測(cè)定結(jié)果

3 討 論

3.1 溶劑的選擇

在頂空進(jìn)樣的溶劑選擇時(shí)，通常以水為溶劑，其次是N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。由于苯、甲苯等成分水溶性差，故選擇二甲亞砜作為頂空進(jìn)樣的溶劑，專(zhuān)屬性試驗(yàn)表明二甲亞砜對(duì)試驗(yàn)無(wú)干擾，專(zhuān)屬性強(qiáng)。

3.2 色譜柱的選擇

本試驗(yàn)選擇不同極性、規(guī)格的毛細(xì)管柱進(jìn)行測(cè)定。在選擇HP-5的色譜柱時(shí)，在40 ℃維持5 min的條件下異丙醇和丙酮分離差；在DM 624的色譜柱時(shí)，各溶劑峰的分離度均大于1.5，峰形良好，檢測(cè)靈敏度高，故選擇此色譜柱試驗(yàn)。

3.3 限度的規(guī)定

根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部殘留溶劑測(cè)定法(通則0861)的要求，苯為第一類(lèi)溶劑，限度為不大于0.0002%；甲醇和甲苯為第二類(lèi)溶劑，限度分別為不大于0.3%和0.089%；丙酮和異丙醇為第三類(lèi)溶劑，限度為不大于0.5%。三批樣品的結(jié)果均符合規(guī)定。

[1] 孫建威.酒石酸美托洛爾治療慢性充血性心力衰竭療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(4):394-395.

[2] 中國(guó)藥典.四部[S]. 2015:通則0861.

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[4] 狄潘潘,李家明,徐自?shī)W,等.美托洛爾及其手性對(duì)映體的合成工藝研究最新進(jìn)展[J].安徽化工,2015,41(1):12-15.

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Determination of Residual Organic Solvents in Metoprololtartrate by Headspace GC

LIXin,CHENHong,ZHANGYi

(Chengdu Institute of Food and Drug Control, Sichuan Chengdu 610045, China)

A headspace capillary GC method for the determination of residual organic solvents in metoprololtartrate was established. The analytical column was a DM 624 capillary column (30.0 m×0.53 mm×3.0 μm), temperature programmed. The injector temperature was 200 ℃ and the detector temperature was 250 ℃. The headspace vials equilibrium temperature was 90 ℃ and the balance time was 30 min. All the solvents could be completely separated with good linear relationship. The average recoveries of the six solvents were 97.6%～101.8% with RSD of 0.63%～1.81%. The established method is simple and accurate, can be used in the determination of residual solvents in metoprololtartrate.

metoprololtartrate; headspace GC; residual organic solvents

李欣(1982-)，女，主管藥師，主要從事藥物分析及質(zhì)量控制。

R927 11

A

1001-9677(2016)024-0088-03